迷走神経刺激装置
迷走神経刺激装置（VNS）は.薬物治療抵抗性のてんかんやうつ病の治療を補助するために使用される小型の埋め込み型装置である。 通常.パルス発生器.スパイラル電極.フレキシブルリード.体外制御装置で構成される。 パルス発生器は左鎖骨正中線下の皮下組織に設置され.スパイラル電極は迷走神経に巻き付けられ.フレキシブルリードはスパイラル電極とパルス発生器をつなぐ皮下トンネルに埋設され.体外制御装置は刺激パラメーターを設定するために使用される。 迷走神経の興奮は孤束核に伝達され.脳の各領域に伝搬され.神経疾患の治療に応用される。
1.迷走神経の作用機序
迷走神経は第10脳神経であり.延髄から発生し.求心性線維と求心性線維の両方を伝達する。 迷走神経の求心性線維は孤束核につながり.中枢神経系の他の脳領域にもつながっている。 迷走神経がどのように気分を調節し.発作を制御するのかはわかっていないが.研究者は.孤束から青斑へのノルエピネフリンの放出を変化させること.迷走神経刺激に伴う抑制性GABAレベルを増加させること.網様体賦活系を介して皮質の異常活動を抑制することなどの作用機序を示唆している。
2.開発の経緯
迷走神経刺激装置（VNS）の使用は.薬剤抵抗性てんかんの補助治療として1997年に米国食品医薬品局（FDA）により承認され.2005年には難治性うつ病の治療にVNSの使用が承認された。
米国精神医学会は難治性うつ病の治療に迷走神経刺激装置の使用を承認しているが.この承認に関してはまだ論争がある。 テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター（ダラス）の精神科副部長であるジョン・ラッシュ博士によると.迷走神経刺激装置の臨床試験の結果.ハミルトン抑うつ目録（Hamilton Depression Inventory）によると.40％の患者が50％以上改善したという。 他の多くの研究でも.うつ病治療における迷走神経刺激装置の有効性が示されている。 しかし.これらの臨床研究の結果は.装置を装着していない患者における追跡比較によって検証されていない。 唯一のランダム化比較試験では.VNSは刺激をオンにしない状態で装置を植え込んだ患者と比較して.有効性の有意な増加は示されなかった。
Charles E. Donovanの著書『Out of the Black Hole – A Patient’s Guide to Vagus Nerve Stimulation and Depression』には.難治性うつ病に対する迷走神経刺激の研究試験という研究テーマがある
3.刺激方法
1）迷走神経直接刺激
これは現在広く用いられている唯一の迷走神経刺激法である。
この迷走神経刺激は.迷走神経刺激装置を外科的に体内に植え込む必要がある。
サイバニクス社製の迷走神経刺激装置は.パルス信号発生器.電極付きリードシステム.リードを迷走神経に取り付けるための固定クリップで構成されている。 パルス信号発生器は懐中時計サイズのチタン製ケースに収められており.リチウム電池で駆動する。 パルス信号発生器の電池寿命は.送信される信号の強さ.パルス幅.神経刺激の時間間隔.刺激の頻度によって1年から16年まで変化する。
サイバーオニクスの迷走神経刺激装置は.通常.外来患者処置によって植え込まれる。 胸の左上を切開し.鎖骨の下の左胸の小さな「袋」にパルス信号発生器を埋め込みます。 外科医が迷走神経にアクセスできるように.頸部に2番目の切開を行う。 その後.迷走神経の左枝にワイヤーを巻きつけ.電極をジェネレーターに接続する。 植え込みが成功すると.パルスジェネレーターは迷走神経に一定の間隔で電気パルスを送る。 右迷走神経は心臓の機能に影響するため.迷走神経を刺激すると心臓にダメージを与えるため.左迷走神経のみを刺激することができる。
2）経皮的迷走神経刺激法（t-VNS）
この方法は.手術なしで迷走神経を刺激することができ.耳のような迷走神経の枝が皮状に見える部分を電気パルスで刺激します。 経皮的迷走神経刺激（t-VNS）のターゲットとして鼻甲介も使用されていることに注意することが重要である。
4.他の疾患の治療のための迷走神経刺激
Kevin J. Traceyは.炎症性サイトカインの産生を阻害することによって.迷走神経刺激装置が炎症を抑制できることを発見した。 したがって迷走神経刺激は.関節炎.大腸炎.局所虚血.心筋梗塞.うっ血性心不全などの炎症性疾患の治療に用いることができる。 迷走神経に伝達される活動電位は.炎症反射性求心性アームを活性化する。この神経回路は脾臓に集中し.マクロファージによるTNFやその他の炎症性サイトカインの産生を抑制する。 この求心性アークはコリン作動性抗炎症経路としても知られている。 この戦略は.TNFやその他の炎症性サイトカインの放出を抑制することを目的としているため.迷走神経刺激を抗炎症抗体の代わりに用いて炎症を治療することができる。
2011年にScience誌に掲載された研究（2011年9月15日DOI：10.1126/science.1209985）では.迷走神経刺激によって脾臓にアセチルコリン合成T細胞が存在すると.炎症反応/TNF-αを抑制できることが実証された。
迷走神経は多くの異なる機能と脳部位に関連しているため.研究者は他の疾患の治療における迷走神経刺激装置の使用について科学的研究を行っている。 たとえば.さまざまな不安障害.アルツハイマー病.偏頭痛.線維筋痛症.肥満.耳鳴り.アルコール中毒.心房細動.自閉症.過食症.燃焼誘発性臓器機能障害.慢性心不全.慢性難治性噴火.病的人格障害.冠動脈疾患.乳幼児の重症ミオクロニーてんかん（難治性てんかん症候群の一種であるDravet症候群としても知られています。 型）.突然のめまいや脱力感.熱中症.腸管上皮障壁の破裂.小児期のびまん性遅発棘-遅発波てんかん性脳症（てんかん症候群の特異型であるレノックス・ガストー症候群としても知られている）.高齢者における気分障害.心筋炎.多発性硬化症.強迫性障害.末梢動脈閉塞性疾患.術後の認知機能障害
その他の脳刺激法としては.心筋炎.多発性硬化症.強迫性障害.末梢動脈閉塞性疾患.術後認知機能障害.ラスムッセン脳炎.重症精神疾患.敗血症.一過性局所脳虚血.外傷性出血性ショック.外傷性脳損傷.情動記憶に対する内臓痛反応などがある。
うつ病の治療に使われる他の脳刺激法には.電気けいれん療法（ECT）や経頭蓋微小電流刺激（CES）があります。
6.副作用
1)心臓疾患
装着中にリードテストを行うことで.不整脈や遅発性心血管系の副作用が報告されている。
2）睡眠時無呼吸
迷走神経刺激装置（VNS）を植え込んだ患者は.睡眠中に呼吸流量が断続的に減少することが研究で示されている。 これは.迷走神経制御手段が心拍に優先する際に迷走神経緊張が亢進するためと思われる。 迷走神経刺激装置（VNS）に関連する臨床的に重要な睡眠呼吸障害は.小児および成人の患者集団で確認されている。 VNS治療を受けた患者の大部分は.術後に無呼吸低呼吸指数（AHI）が上昇し.患者の約1/3が軽度の閉塞性睡眠時無呼吸を発症し.少数派がVNSに関連して重度の閉塞性睡眠時無呼吸を発症する。 このような閉塞性副反応は.通常.VNS刺激の頻度と強度を減らすこと.睡眠中に患者を仰臥位でない体位にすること.および気道陽圧換気を使用することで軽減できる。
VNSを植え込んだてんかん患者において.閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の症状をスクリーニングすることも重要である。
迷走神経刺激装置（VNS）植え込みの結果.閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）を発症した患者では.VNS植え込みに伴うリスクがある。 したがって.術後にOSA症状の発現について臨床的スクリーニングを行う必要がある。 持続気道陽圧(CPAP)は.VNS植え込み後にOSAを発症した患者に対する有効な治療法である。 その他の選択肢としては.迷走神経刺激装置による刺激の持続時間や頻度を増やす方法がある。 OSAの現象が増加し.手術を受ける患者の数も増えているため.迷走神経刺激装置の植え込みによって生じる閉塞性睡眠時無呼吸の症状を適切に診断し.治療することが重要である。
手術後に大きないびき.断続的な呼吸停止.行動の変化.疲労感.眠気などの症状が現れた場合.閉塞性睡眠時無呼吸症候群が発症している可能性があることを患者や家族に知らせることになります。 しかし.これらの現象は簡単には発見できないため.閉塞性睡眠時無呼吸症候群の有無を診断するには.通常.睡眠検査（診断用睡眠ポリグラフ検査）が必要となる。
また.OSAを発症している患者の多くは小児であり.それに伴う認知障害もあることから.睡眠検査を行わずにOSAの症状を診断することはより困難である。
迷走神経刺激装置は上・反回喉頭神経刺激を引き起こし.声の変化（66％）.咳（45％）.咽頭炎（35％）.咽頭痛（28％）.嗄声（非常にまれ）.症候性喉頭筋痙攣.上気道閉塞（まれ）を生じることがある。 さらに.刺激期間中に筋緊張の亢進（おそらく上半身）が起こることもある。 左迷走神経の心臓遠心線維は比例して減少するため.迷走神経刺激装置をこの側に置くと.迷走神経刺激によって生じる不整脈は減少するが.可逆性の遅い不整脈はあまり抑制されない。 その他の非特異的な症状としては.頭痛.吐き気.嘔吐.消化不良.呼吸困難.感覚異常などがある。
米国で行われたてんかんに対する迷走神経刺激装置のランダム化比較試験では.特定の迷走神経刺激装置を使用した患者の1/3で発作回数が増加し.17%の患者では25ポイント以上の増加がみられた。 いずれの研究でも.患者において100ポイント以上の増加がみられた。 E05では234％ポイント.E04では最大で680％ポイントまで上昇した。