概要 目的 重症心不全患者におけるB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の有効性を検討する。 方法 New York Heart Association心機能クラスIVの重症うっ血性心不全患者44例に対し，抗心不全基本療法に基づき遺伝子組換えヒトB型ナトリウム利尿ペプチド（rh-BNP）を投与した。 心拍数，血圧，出入容量，中心静脈圧，腎機能，血漿中BNP濃度，左室拡張末期径（LVEDD），左室駆出率（LVEF）の変化を観察した。 BNPの有効性が観察された。 結果 44例中40例に心不全症状の有意な改善がみられ.有効率は90.9％であった。 治療後，尿量は有意に増加し，心拍数，中心静脈圧，血漿BNP値は治療前と比較して有意に低下し，左室拡張末期径は治療前と比較して減少し，左室駆出率は治療前と比較して増加し，血圧，腎機能は治療前後で有意な変化はみられなかった。 結論 血漿中BNP濃度の測定は患者の心不全の程度を反映することができ.外因性組換えBNPの適用は患者の心不全症状を有意に改善することができる。 BNPは重症心不全の治療において安全で確実な治療法である。 Hongxia Zhai, Department of Geriatrics, The First Affiliated Hospital of the General Hospital of the Chinese People’s Liberation Army
Keywords: Heart failure, Recombinant B-type natriuretic peptide
慢性心不全は臨床的に危機的な状態であり.ほとんどの心臓病の退縮である。 EF＜25％の患者の1年死亡率は50％.5年死亡率は76.8％であり.EF25-39％の患者の1年死亡率は32.3％.5年死亡率は73.1％である[1]。 BNPは主に心室筋細胞から分泌される生理活性物質で.心不全の重症度と有意な相関があることが示されている [2]。 現在.臨床的な心不全の診断に用いられている。 本研究では.BNPを重症心不全および慢性心不全の急性増悪の治療に用い.その有効性を観察し.心不全患者の治療に役立てようとするものである。
1 , Data and Methods
1.1 General Data
2006年7月から2008年10月までに当院に入院した重症心不全患者のうち.心エコー検査によるEF値が25～35(28±3.5)%.血漿中pro-BNP値が319～35000(6453±2346)ng/mlの44例を抽出した。 25例.女性19例.26〜91歳（72±11.6歳）。 心機能はNew York Heart AssociationでクラスIVに分類された。 冠動脈疾患.古い心筋梗塞.虚血性心筋症が37例.拡張型心筋症が7例であった。
1.2.1 心不全患者の治療
心不全患者44例はすべて.ACEIやARB類似薬.β遮断薬.利尿薬.アルドステロン拮抗薬などの経口薬を含む標準的な抗心不全療法で院外治療を受けた。 入院時にはニトログリセリン.ウラジル.ニトロプルシドナトリウムを持続静脈内投与し.重症例で心不全が改善しない場合はドブタミンを少量追加する。 それでも心不全は完全には改善せず.患者は夜間横になることができない。 血圧が90/60mmHg以上を維持できるようになった時点で.ニューロチン（成都ノルディコム生物製薬有限公司製の凍結乾燥組換えヒトB型ナトリウム利尿ペプチド）による治療を開始し.1.5ug/kgの負荷量を静脈内ショック.続いて0.0075ug/kg/分で7日間持続静脈内投与を行った。
1.2.2 観察指標と方法
BNP投与前.3日目.8日目にそれぞれ心機能分類.心拍数.血圧.出入容量.中心静脈圧.血漿BNP値.血漿クレアチニン値.内因性クレアチニンクリアランス値.左室拡張末期径.左室EF値の変化を観察した。
血漿中BNP濃度の測定：空腹時にヘパリン抗凝固チューブを用いて静脈採血を行い.ロシュ社製エレシス2010を用いて化学発光法により全血検体中のBNP濃度を測定した。
1.3 統計分析
統計分析にはSPSS 11.5ソフトウェアを使用し.表記情報は平均値±標準偏差で表した。 治療前後で一対のt検定を用い.P<0.05が統計的に有意であった。
2 , 結果
44例中37例で投薬初日に尿量が有意に増加し.臨床症状も有意に改善した。3例では投薬2日目から症状が改善し.夜間もフラットに眠れるようになった。 4人の患者は効果がなく.全体の効率は90.9％であった。
BNP塗布後.患者の心拍数は有意に減少し.血圧に有意な変化はなかった。 投与3日目には.マイナスバランスで流入量より流出量が有意に多くなり.中心静脈圧も有意に低下した。 血漿中BNP濃度は3日目に上昇し.投与中止1日後には有意に低下した。 血漿クレアチニン値とクレアチニンクリアランスに有意な変化はみられなかった。 左室拡張末期径は減少したが統計学的有意差には至らず.左室EFは有意に増加した。 詳しい結果を下表に示す。
心不全治療前後の指標の比較
投薬前 投薬3日後 投薬8日後
心拍数（拍/分） 102±12 86±9* 65±6#
血圧（mmHg） 120±23/75±18 118±22/73±19 121±25/72±20
流出量（ml/24h） 350±54 -620±80# -420±46#
中心静脈圧（cmH20） 18±3 16±3 12±2#
血漿BNP（ng/ml） 6453±2346 8251±3249 2356±2197#
血漿クレアチニン (umol/L) 98±24 96±27 91±28
クレアチニンクリアランス(ml/min) 60±13 61±14 60±12
左室拡張末期径(mm) 67±11 66±12 62±10
左室EF(%) 28±4 30±5 33±3*
投与前と比較して.* P<0.05. #BNPは主に心室から分泌される32アミノ酸のペプチド化合物で，その放出は心室圧負荷あるいは容積拡張に直接関係する。 BNPは強力なナトリウム利尿薬，利尿薬，血管拡張薬，レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の阻害薬である。 心不全の治療に用いることができる。
以上の結果を踏まえ.本研究では.従来の基本的な抗心不全薬物療法では効果的な緩和が得られなかった臨床的に重症の難治性収縮不全患者を選択し.BNPを持続静脈内投与して治療効果を観察した。 その結果.大半の患者で1日目に有意な利尿効果が認められ.尿量が大幅に増加した結果.尿の出入りのバランスがマイナスになった。 患者の心拍数は徐々に減少し.8日目には基礎値に戻った。 患者の血圧は投与後もあまり変化せず.低血圧の患者の一部は投与後もそれ以上下がらず.心機能の改善とともに血圧値は上昇した。 中心静脈圧レベルは長期投与により徐々に低下したが.これは心負荷の軽減に関係していると考えられた。
血漿BNP値は心不全治療後に低下するが.正常値には戻らないことが研究で示されている[5-6]。 本研究では.現在の測定法では内因性BNPと外因性BNPを十分に区別できないことを考慮し.血漿BNP濃度を測定したところ.治療前よりも3日目の方が高かった。 投与中止1日後には外因性BNPは完全に消失していたため.血漿BNP濃度は有意な低下を示した。 BNPは腎臓で代謝されるため.腎不全患者では血漿BNP濃度が高くなる。 BNP投与後.血漿クレアチニン値は低下傾向を示したが.症例数が少ないため統計学的有意差には至らなかった。 しかし.治療後に内因性クレアチニンクリアランスの増加はみられず.BNPが患者の腎機能に有意な影響を及ぼさなかったことが示された。
BNPは血管を拡張させ.血管平滑筋の増殖を抑制し.水とナトリウムの排泄を促進し.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に拮抗し.交感神経系の興奮性を低下させ.エンドセリンと下垂体プレシンの放出を抑制し.心室のリモデリングを抑制する作用を持つ。 この研究では.投与後の患者でLV拡張末期径の減少とLVEFの増加が観察された。 投与期間が短かったため.患者の左室縮小と心機能改善は主にナトリウム排泄促進作用によるものと考えられた。 外因性BNPは半減期が短く.持続的な静脈内投与が必要であり.経口薬物療法が不可能であるため.長期使用による心機能改善効果や心不全の予後に関する研究は不可能であった。