C型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法は.10年以上前から行われており.この間に臨床試験や臨床現場において.C型慢性肝炎に対するインターフェロンとリバビリン併用療法の臨床的地位や治療効果の評価基準などが確立されています。 治療後の持続的ウイルス応答（薬物治療中止後24週間経過しても血中HCV RNAが陰性であると定義）の獲得は.長期追跡中の陰性の維持を予測させ.患者の死亡率や肝臓疾患に伴う合併症の発生率の低下.肝臓移植や肝臓がんの発生率の低下.さらにはC型慢性肝炎患者の全死因によるリスク率の低下と関連しているので.持続的ウイルス応答は C型肝炎の抗ウイルス療法は.その目標と有効性が指標となっています。 現在.SVRを向上させるための治療法の検討や新薬の研究が行われています。 有効性に影響を及ぼす多くの要因のうち.ウイルス要因では遺伝子型とウイルス量.宿主要因では肝線維化の程度とIL-28B遺伝子型.薬剤要因ではインターフェロンの種類とリバビリン（RBV）の投与量.そしてさらに治療中のウイルス反応とその有効性の予測.治療期間と直接作用型抗ウイルス剤（DAA）が最も重要であるとされています。直接作用型抗ウイルス剤（DAA）の臨床使用は大きく進展しています。 これは.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法の個別化にもつながる強固な基盤となっています。
PEG化インターフェロンとリバビリンの併用は.現在もC型慢性肝炎の治療の基礎となっています。
C型慢性肝炎の抗ウイルス治療は10年以上の開発期間を経ていますが.プレーンインターフェロンからペグインターフェロン（PEG-IFN）への進展.インターフェロン単剤からリバビリン併用療法への進展という二つのマイルストーンによって.抗ウイルス効果は継続的に改善されています。 現在までに.ペグインターフェロンアルファとリバビリンの併用による標準治療法が確立されています。 このうち.boceprevirとtelaprevirは2011年に米国食品医薬品局および欧州医薬品庁から販売が承認された薬剤です。 両剤ともSVR獲得率を向上させることができますが.単剤では14日以内にウイルス変異や耐性が生じるため.その後のすべての臨床試験において.DAAとPEG-IFN/RBVベースの治療との併用（3剤併用療法）が必要とされています。 また.中国では近年.直接的な抗ウイルス剤の臨床使用が難しくなっており.ペグインターフェロンとリバビリンの併用は.今後しばらくはC型慢性肝炎の治療の基本になると思われます。
ウイルスの遺伝子型と宿主のIL-28B遺伝子型が有効性に及ぼす影響。
HCVの抗ウイルス療法の効果には多くの要因が影響し.中でも宿主のIL-28B（rs12979860 ）遺伝子型.ウイルスの遺伝子型.インターフェロンの種類は最も重要であると言われています。 ウイルスの遺伝子型によって.治療期間と低分子化合物との併用療法の必要性が決定されます。 2011年の米国肝疾患診療ガイドラインでは.ジェノタイプ1の患者さんにはPEG-IFNα/RBVとboceprevirまたはtelaprevirによる3剤併用療法が標準治療であるとされています。 ウイルスの遺伝子型が効果に及ぼす影響に関する研究では.ウイルスの遺伝子型は治療期間の決定要因であり.遺伝子型1/4では48週間.遺伝子型2/3では24週間であった。 それでも.遺伝子型によってインターフェロンに対する反応性に差があり.遺伝子型2が遺伝子型3よりもインターフェロンに対する感受性が高く.メタ解析の結果でも遺伝子型2.3の間でSVRに有意差がありました（それぞれ74％.68％）。 ジェノタイプ3は肝疾患の進行が早く.ジェノタイプ3では脂肪肝やインスリン抵抗性が高いことが関係していると考えられること.RVRのないジェノタイプ3の患者では.治療24週目のSVR率が52％にとどまり.治療コースを36週に延長してもSVR率が向上しないことなどが報告されています。 このことから.RVRを伴わないジェノタイプ3の患者さんでは.治療コースを48週間あるいはそれ以上に延長する必要があることが示唆されました。
HCVの抗ウイルス療法に影響を与える要因の研究において.最近重要な発見は.IL-28B遺伝子型が有効性に及ぼす影響である。 刺激性遺伝子（ISG）の発現が.タイプIインターフェロンによる発現が迅速かつ一過性であるのに対し.IFN-λはゆっくりとした持続的な抗ウイルス応答を誘導する可能性がある。 IL-28B遺伝子型がHCV感染後の退行に及ぼす影響に関する研究では.IL-28B遺伝子型CCが急性HCV感染の自然治癒と関連しており.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法の研究では.いずれもIL-28B遺伝子型CCのSVRがCT.TT型よりも高いことを示している,IDEAL試験においてSVR獲得に影響する因子を分析すると.IL-28B IDEAL試験において.SVR獲得に影響を与える因子を解析したところ.PEG-IFN/RBV治療ではIL-28BのSVR獲得に対する予測力が最も高く.OR5.2（95％CI.4.1-6.7）となり.中国人患者ではIL-28BのSVR獲得に対するOR24.3（95％CI.2.27-259.9）となっていることが示された。 “第11次5カ年計画の調査結果では.中国人のIL-28B CC型の有病率分布は80％以上であり.アジアのC型慢性肝炎患者において欧米諸国よりも抗ウイルス効果が高いことが説明できる可能性があります。 DAAを使用することでSVR率は有意に上昇しますが.ある研究では.RVRを達成したIL-28B CC型患者において.標準的なPEG-IFN/RBV治療とPEG-IFN/RBV＋DAA治療でSVR率に差がないことが示されています。 したがって.抗ウイルス療法に先立つIL-28B遺伝子型の検査は.患者.特に遺伝子型1.重度の肝線維化.高体重の難治性患者において重要な意味を持つ。
SVRの獲得を確実にするためには.治療中のウイルス反応に基づいた治療が不可欠です。
C型慢性肝炎の治療ではSVR獲得が目標であり.そのためにはまず治療中にHCV RNAが陰性化（検出ライン以下まで）し.治療中にHCV RNAが検出ライン以下を達成・維持することを基本とし.治療終了時にはウイルス陰性の持続を追及する必要があります。 有効性に影響を与える要因は数多くありますが.治療中および治療中止後のウイルス応答は.様々な要因の影響が複合的に作用しています。 治療前のベースラインHCV RNA検査に基づき.治療中のHCV RNAをモニタリングし.治療中のウイルスの反応に基づき.さらなる治療を導くこと（レスポンスガイド治療（RGT））が重要である。 治療中のウイルス応答によるSVRの予測は.SVRを達成できない患者を早期に特定し.不必要な治療を避けることを可能にし.応答不良の患者にはSVR達成のために治療レジメンを適時に調整し.応答良好な患者にはSVR達成率の最大化に基づいた不必要な治療の延長を避けることを可能にします。
SVR達成をより正確に予測するために.治療中の異なる時点でのウイルス応答とその予測能力を明確にする必要があり.SVR達成を最大限に高める治療コースが求められることから.2011年EASLガイドラインでは.治療中のウイルス応答をこれまで以上に明確に.正確に定義しています。
1）SVRの獲得が困難な非奏功者や部分奏功者は治療を中止すること.2）高感度の検査試薬を使用すること.3）有効な奏功はHCV RNAを検出ライン以下にし.治療終了まで維持すること.4）HCV RNA陰転の持続時間がSVR獲得の確率を決定する.という明確な要件を与えられています。
中国の現状では.ほとんどの医療機関で検査ラインより50IU/ml以下の感度を得ることが難しいため.陰性反応が出たからといってRVR.EVR.DVRの達成と決めつけると.治療が不十分になり.治療中止後に再発することが多いので注意が必要である。 第11次5カ年計画の調査結果では.Roche COBAS TaqMan HCV Testで非RVRおよび非EVRと判定された患者の37.33％および20.83％がそれぞれRVRおよびEVRと判定され.これらの患者のうちジェノタイプ1患者は.以下にしたがって治療した場合 ガイドラインに従って48週間で治療を中止すると.多くの患者が再発することになります。SVRを得る確率を最大化するためには.ウイルス量50 IU/ml未満を達成し.44週間治療を継続する必要があるとする研究報告もあります。ウイルス応答によるSVRの予測では.EVRの達成が中止の目安になりますが.RVRの達成も同様に重要なポイントになります。 ある研究では.治療開始4週間時点でのHCV RNAの減少が1 log未満の患者において.SVRの陰性化予測は93％であることが示されました。 このような患者さんでは.レジメンを速やかに調整する必要があることが示唆されました。 IL-28 B遺伝子型は.ベースラインのすべての予測因子の中で最も強いSVRの予測因子であったが.RVRを予測因子の分析に含めるとIL-28Bの予測値は減少または消失した。
インターフェロンタイプ.リバビリン投与量の有効性への影響と調整の原則。
通常のインターフェロンとペグインターフェロンの分子量の違いは.注射後の異なる薬剤の吸収.分布容積.薬剤分解および排泄からなる薬物代謝および動態の違いをもたらし.一方ではインターフェロンの血中濃度および持続時間に影響を与え.また.ウイルスの複製を持続的に阻害するために必要な血液および肝臓中の薬剤量および持続時間と相関しています . そのため.ペグインターフェロンの開発により.HCVに対するインターフェロンの有効性が大幅に改善されました。 また.2つのペグインターフェロンの有効性には差があり.ペグインターフェロンα-2b（1.5μg/kg/週）/RBVとペグインターフェロンα-2a（180μg/週）/RBVのIDEAL試験ではSVR率が同等でしたが.12試験を含む研究でペグインターフェロンα-2b/RBVとRBVを比較した結果.ペグインターフェロンα-2aの方がSVR率が高いことがわかりました。 無作為化比較試験の臨床メタアナリシスでは.SVRはpegated interferon alpha-2bで41％.pegated interferon alpha-2aで47％と有意差があり（p=0.04）.ジェノタイプ1患者のみを比較した解析でも同様の傾向で.pegated interferonが有利でした。 α-2aの相対リスクは1.21（95％CI：1.03-1.42）であった。 したがって.通常のインターフェロン療法に失敗した人はPEG-IF療法に.ペグインターフェロンα-2b（1.5μg/kg/週）療法に失敗した人はペグインターフェロンα-2a療法に変更すればSVRが得られる可能性はあるが.ペグインターフェロンα-2a療法の失敗者はペグインターフェロンα-2b（1.5μg/kg/週）を投与しないようにしなければならない リトリート
リバビリンの使用は.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法における第2のマイルストーンであり.抗ウイルス療法の効果をさらに高め.その結果.ペグインターフェロンとRBV療法の併用という標準治療法が形成されました。 リバビリンの開始用量と維持用量はSVR獲得率に影響を与えるが.リバビリンの有効量は10.6mg/kg/日であるものの.多くの学者は再発を抑えるために13-15mg/kg/日の用量を希望している。
異なる時点のウイルス応答を観察するために.変化しないレジメンで待つのではなく.治療中に従来の用量で対応するウイルス応答が得られない患者には.レジメンを速やかに変更する必要があります。 抗HCVの効果はインターフェロンとリバビリンの用量に関係するため.忍容性があれば両者を増量し.ペグインターフェロンα-2aを180μgから360μgに増量することも可能である。 一方.従来用量に耐えられない患者さんで.ウイルス反応がある場合は.まず副作用に対する対症療法を行い.それでも副作用の是正に効果がない場合にのみ.治療期間に応じて減薬する必要があります。shiffman MLらは.インターフェロンまたはリバビリンの減量期間の違いがSVR獲得に及ぼす影響を検討し.治療開始から20週間で.減量の インターフェロン投与量の減少は.治療開始後20週間のSVR獲得に有意な影響を及ぼしたが.リバビリン投与量の減少は.必要量の60％以上であればSVRに有意な影響を及ぼさなかったが.リバビリン中止によりSVRへのアクセスが失われた。一方.20週間以降.インターフェロン投与量の減少はSVRに有意な影響を及ぼさず.リバビリン減少により.保証インターフェロン量でのSVRに有意な影響を及ぼさなかった。 この結果から.治療開始後24週間はインターフェロンの有効量を確保するためにあらゆる努力を払うべきであり.リバビリンを必要量の60%まで減らしてはいけないことが示唆されました。
標準的なPEG-IFN/RBV療法下での治療期間の短縮には注意が必要です。
標準的な治療条件における治療期間は.ジェノタイプ2/3で24週間.ジェノタイプ1/4で48週間ですが.薬剤の副作用のため.患者さんによっては耐えられない場合もあります。 治療期間を短縮するための選択肢や条件については多くの研究が行われており.実際に.ベースラインのウイルス量が低い（4.0C8.0×105IU/ml未満）ジェノタイプ2/3の患者さんが治療中にRVRを達成した場合.治療期間を短くできることが報告されています。 から 16 週間.ジェノタイプ 1 の患者では最大 24 週間であった[38,39]。 中国のHCV RNA負荷試験試薬の感度は.特に初級レベルでは国際的な要件を満たすことが難しいため.臨床現場では治療期間を短縮しないように心がける必要があります。 台湾の研究では.中国のジェノタイプ1型患者さんでは.RVRが得られるかどうかにかかわらず.48週間の治療が必要であることが示されています。 さらに.より長い治療コースが再発率を有意に低下させ.SVR率を向上させることが示唆され.DVRを有するジェノタイプ1患者に対して治療コースを72週間まで延長することができました。 RVRを伴わないgenotype 2/3の患者は48週間まで.陰性因子を持つDVRの患者は72週間まで治療する必要があります。 進行性の線維症や肝硬変.メタボリックシンドローム.インスリン抵抗性.脂肪肝の患者さんには.より短いコースは推奨されません。
DAAsの臨床使用は.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法の新時代を切り開くものです。
C型慢性肝炎の抗ウイルス療法は.現在PEG-IFN/RBVが標準治療となっていますが.特にジェノタイプ1の患者さんの30～40％はいまだにSVRが得られていないため.抗ウイルス作用を直接持つ薬剤とその臨床応用が研究のホットトピックになっています。 その中でも.テラプレビルとボセプレビル（ともにNS3/NS4プロテアーゼ阻害剤）は.C型慢性肝炎の臨床治療薬として米国食品医薬品局および欧州医薬品庁の承認を取得しています。 また.一次治療中の患者さん.前治療が無効となった患者さんを対象に.それぞれ大規模な臨床試験が実施されています。 DAA薬は現在.主にジェノタイプ1の患者さんの治療に使用されています。 ジェノタイプ1型の原発患者における標準治療のSVRは38-44％から63-75％に上昇し.前治療が無効であった患者において.標準治療で再治療した再発患者のSVRは24-29％から69-83％に上昇し.標準治療レジメンの治療未経験患者のSVRは5％から29-38％に上昇しました。 また.反応の良い患者さんには.より短い治療期間での治療が可能になります。 DAAsの使用によりSVRは有意に改善しますが.いずれもPEG-IFN/RBVとの3剤併用療法が必要であり.PEG-IFN/RBVの副作用に耐えられない患者さんには.インターフェロンを含まないDAAsの研究・臨床使用がまだ待たれるかもしれません。 これまでの標準治療が無効であった患者さんにおいて.HCV RNAが1 log以上減少した場合には.さらに4週間のPEG-IFN/RBV投与を行い.その後.PEG-IFN/RBVにボセプレビルを12週間併用し.32週間（合計48週間）のPEG-IFN/RBV治療を行う3剤併用療法では82％のSVRが得られ.標準治療の患者さんが33％に過ぎないのに対し.PEG-IFN/RBV治療を受けている患者さんの方が.その効果は顕著であったといいます。 SVRが33%にとどまったため.その差は大きかった。 このことから.PEG-IFN/RBVとDAAsの併用による3剤併用療法時代においても.RGT治療戦略が必要であり.治療12週時点でHCV RNA量がまだ100IU/ml以上の場合は治療を中止すべきであると考えられます。
C型慢性肝炎の抗ウイルス療法の歴史は10年以上続き.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法におけるPEG-IFN/RBVの位置づけや.ウイルスの遺伝子型によって抗ウイルス療法の基本方針を決定し.その後.治療における患者のウイルス応答に基づいて患者ごとの治療方針を決定するRGTという原則が確立されました。 しかし.RGTの原則のもと.患者さんがSVRを獲得する可能性を最大限に高めるためには.臨床応用における我々の検査試薬の限界に十分な注意を払う必要があります。 中国のC型慢性肝炎患者さんの抗ウイルス治療は.欧米の患者さんに比べて良好ですが.肝硬変や血液透析など特殊な患者さんを含め.抗ウイルス治療レジメンにさらなる研究が必要な患者さんも多く.DAAsの臨床応用が抗ウイルス治療の新時代を開くことは間違いないでしょう。