シメプレビルカプセル添付文書 – キラースペシャリスト

承認日：xxxx/xx/xx　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

シメプレビルカプセル添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。

警告：B型肝炎ウイルス（HBV）およびC型肝炎ウイルス（HCV）の重複感染患者におけるHBV再活性化のリスクについて
HBV/HCV複合感染者で.HCVに対する直接作用型抗ウイルス療法を受けている又は終了しているが.HBVに対する抗ウイルス療法を併用していない患者においてHBV再活性化が報告されており.劇症肝炎.肝不全及び死亡に至るケースもある。 HBV/HCVの同時感染者については.HCV治療中および治療後のフォローアップにおいて.肝炎エピソードやHBVの再活性化をモニターした。 HBV感染症の患者に対しては.臨床症状に基づいて適切な管理を行う（詳細は【使用上の注意】を参照）。
薬剤名］。
一般名：シメプレビルカプセル
販売名：Oleson®（オリシオン）
英語名：Simeprevir Capsules
羽生ピンイン: Ximeiruiwei Jiaonang
原材料名
有効成分：シメプレビル化学名：（2R，3aR，10Z，11aS，12aR，14aR）-N-（シクロプロピルスルホニル）-2-［2-（4-イソプロピル-1，3-チアゾール-2-イル）-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル］オキシ］-5-メチル-4，14-ジオキソ-2，3，3a，4，5，6，7，8.5-メトキシ-3，3，3，3，4，5，7，8． 9,11a,12,13,14,14a-テトラデカヒドロシクロペンタ［c］シクロプロパノ［g］［1,6］ジアザシクロテトラデセン-12a（1H）-カルボキサミド化学構造式：分子式：C38H47N5O7S2分子量：749.94
物性値］
本品は.白色からオフホワイトの粉末を含有するカプセルである。
効能・効果
本剤は.成人におけるC型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療を適応症としています（詳細は【用法・用量】および【臨床試験】をご参照ください）。
肝硬変を伴わないジェノタイプ1型HCV感染症患者及び肝硬変を代償とする患者に対するソホスブビルとの併用療法。
肝硬変を伴わないジェノタイプ1または4のHCV感染症患者または肝硬変を代償した患者の治療において.PegIFNα（Pegylated Interferon Alpha）とリバビリン（RBV）との併用療法。
使用上の制限
HCVジェノタイプ1a感染患者に対する本剤とPegIFNαおよびRBVとの併用療法の効果は.ベースライン時にNS3 Q80K多型を有する患者では.Q80K多型のない患者と比較して有意に減少しました。 (詳細は［用法・用量］および［薬理作用・毒性］を参照）。
本剤又は他のHCVプロテアーゼ阻害剤を含む前治療レジメンが無効であった患者には.本剤は推奨されない（詳細は［薬理・毒性］を参照）。
仕様
150mg
用法・用量
併用療法
本剤は.慢性HCV感染症の治療のために.他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与する必要があります。単剤療法は推奨されない。
推奨用量は.1日1回150mgカプセルを食事とともに摂取する（詳細は【薬物動態】を参照）。カプセルは丸呑みにしてください。本製品と併用する抗ウイルス剤の具体的な服用方法については.各薬剤の処方情報をご覧ください。
本剤は.ソホスブビルまたはPegIFNαおよびRBVと併用することができる。
本剤とソホスブビルの併用。
表1に.HCVジェノタイプ1型慢性感染症患者における本剤とソホスブビルの併用療法の推奨レジメンと投与期間を示します。
表1：HCVジェノタイプ1型慢性感染症患者に対するソホスブビル併用療法の推奨レジメンと治療期間対象患者（HCVジェノタイプ1型）レジメン・治療期間原治療例・被治療例*：肝硬変のない患者本剤＋ソホスブビル 12 週間投与
代償性肝硬変（Child-Pugh A）の場合ベナドリル＋ソホスブビル 24週間投与
* 治療対象は.過去のIFN療法が無効であった再発例.過去の部分奏効例.過去の非奏効例です（詳細は【臨床試験】をご参照ください）。
本剤は.PegIFNαおよびRBVと併用して使用する。
表2は.HCVジェノタイプ1または4の単独感染またはHIV感染との併用感染患者におけるPegIFNαとRBVの併用療法の推奨レジメンと治療期間です。本剤とPegIFNα.RBVとの併用時の治療中止の原則については.表3をご参照ください。
表2：PegIFNαとRBVを併用したHCVジェノタイプ1または4型慢性感染症患者に対する推奨治療レジメンとコース患者集団（HCVジェノタイプ1または4）治療レジメン/コース初回治療および再発前患者*.
肝硬変を伴わないHCV単独感染患者又は代償性肝硬変（Child-Pugh A）患者に対し.本剤をPegIFNα及びRBVと併用で12週間投与し.その後PegIFNα及びRBVを12週間投与（総治療期間24週間）† 肝硬変を伴わないHCV/HIV共変性患者で代償性肝硬変（Child-Pugh A）のあるもの。代償性肝硬変（Child-Pugh A）を有する HCV/HIV 共感染患者に対し.PegIFNα及び RBV を 12 週間投与し.その後.PegIFNα及び RBV を 36 週間（合計 48 週間）投与 †前治療の非奏功例（部分奏功例‡及び非奏功例#）：HCV/HIV 共感染であり代償性肝硬変（Child-Pugh A）または HCV を有していない場合。本剤とPegIFNα及びRBVを12週間併用し.その後PegIFNα及びRBVを36週間併用する単剤感染患者（総治療期間48週間） †HIV=human immunodeficiency virus（ヒト免疫不全ウイルス
* 再発例：前回のIFN治療終了時にHCV RNAが検出されなかったが.追跡調査時に検出された場合（詳細は【臨床試験】を参照）。
‡ 治療中止の原則が守られていない場合.患者は推奨された治療コースを満たさない（表3参照）。
§ 前半部分奏者：前治療の12週目にHCV RNAがベースラインから2 log10 IU/mL以上減少し.前治療のIFN療法終了時にHCV RNAが検出された（詳細は［臨床試験］を参照）。
§ 前治療無効例：IFN療法開始12週目にHCV RNAがベースラインから <2 log10 IU/mL減少（詳細は【臨床試験】を参照）。
治療開始前に実施した検査
HBV感染症検査
すべての患者は.本剤によるHCV治療を開始する前に.B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）及びB型肝炎コア抗体（抗HBc）値を測定し.現在又は過去のHBV感染の有無を検査する（詳細は【注意事項】を参照のこと）。
肝機能検査
この併用療法を行う前および投与中は.肝生化学をモニターすること（詳細は［使用上の注意］を参照）。
投与中止
本剤とソホスブビルとの併用について
本剤とソホスブビルの併用に適用される治療中止の原則はない（詳細は【臨床試験】を参照）。
本剤はPegIFNαおよびRBVと併用して使用する。
治療においては.臨床的適応として.定量下限が少なくとも25IU/mLである感度の高い検査を用いてHCV RNA量をモニターする必要がある。
治療中のウイルス学的効果が不十分な患者（HCV RNA≧25 IU/mL）では.持続的ウイルス学的効果（SVR）が得られにくいため.これらの患者には治療を中止することが推奨されます。表3は.4週目.12週目.24週目にウイルス学的効果が不十分な患者に対する治療中止の原則を示したものです。
表3：PegIFNαとRBVの併用療法でウイルス学的効果が不十分な患者に対する治療中止の原則治療週 HCV RNA測定値 4週目≧25 IU/mL 本剤.PegIFNα及びRBVを中止 12週目 PegIFNα及びRBVを中止（本剤は12週目に治療終了） 24週目 PegIFNα及びRBVを中止 RBV（本剤による治療は12週目に終了します。）
投与量の調整または中断
治療失敗を避けるため.本剤の投与量を減らしたり.治療を中断したりしないこと。副作用又は治療中のウイルス学的反応不良により投与を中止した場合.本剤による治療を再開してはならない（詳細は［使用上の注意］を参照）。
本剤と併用する抗ウイルス剤に関連する可能性のある副作用が発現した場合.それぞれの薬剤の処方情報を参照し.用量の調節や中止を助言してください。
慢性HCV感染症の治療において.本剤と併用する他の抗ウイルス剤を何らかの理由で永久に中止する場合は.本剤も中止しなければならない。
中等度または重度の肝障害のある患者には推奨されません。
軽度の肝障害（Child-Pugh クラスA）のある患者においては.用量調節の必要はない（詳細は【薬物動態】を参照）。
中等度又は重度の肝障害（Child-PughクラスB又はC）のある患者には投与しないこと（詳細は【使用上の注意】【副作用】【薬物動態】を参照）。中等度または重度の肝障害（Child-PughクラスBまたはC）のある患者において.シメプレビルの曝露量が増加する。本剤とPegIFNαおよびRBVを併用した臨床試験において.シメプレビルの曝露量が多いほど.ビリルビン上昇.発疹および光線過敏症を含む副作用の発現率が高くなることが確認されました。本剤併用により治療した進行又は悪化した肝硬変患者において.市販後に肝不全.死亡例が報告されている（詳細は【使用上の注意】.【副作用】及び【薬物動態】を参照）。
肝移植患者における本剤の安全性及び有効性は確立していない。
肝硬変患者におけるPegIFNαの使用に関する禁忌事項については.PegIFNαの処方情報をご参照ください。
腎障害のある患者さん
軽度.中等度又は重度の腎障害のある患者において.本剤の用量調節は必要ない（詳細は［薬物動態］を参照）。重度の腎障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）又は末期腎不全（透析を必要とする患者を含む）のHCV感染症患者における本剤の安全性及び有効性は検討されていない。シメプレビルはタンパク質結合能が高いため.血液透析ではクリアされない（詳細は【薬物動態】を参照）。
腎障害のある患者さんにおける他の抗ウイルス剤と本剤の併用については.各薬剤の処方情報を参照してください。
エスニシティ
東アジアの祖先の患者はシメプレビルの曝露量が多いが.人種による用量調節は必要ない（詳細については.［有害反応］.［薬理作用］及び［臨床試験］を参照のこと）。
副次的な反応]。
本剤は他の抗ウイルス剤と併用する必要がありますので.併用するこれらの抗ウイルス剤の使用上の副作用については.その処方箋をご参照ください。
以下のような重篤な.または重大な副作用が発生した場合は.下記および取扱説明書等で詳細を説明します。
ソホスブビル及びアミオダロンとの併用による重篤な症候性徐脈（詳細は【使用上の注意】及び【薬物相互作用】をご参照ください。
肝硬変.肝不全（詳しくは【使用上の注意】を参照
光線過敏症（詳細は[使用上の注意]を参照）
皮膚の発疹（詳しくは【使用上の注意】をご覧ください。
臨床試験経験
臨床試験の条件が異なるため.異なる薬剤のそれぞれの臨床試験で観察された副作用の発生率を直接比較することはできず.臨床で観察される発生率を反映するものではありません。
本剤とソホスブビルとの併用について
本剤とソホスブビルの併用によるHCVジェノタイプ1感染症で代償性肝硬変（Child-Pugh A）の有無にかかわらず.安全性プロファイルは.第II相試験COSMOS.第III相試験OPTIMIST-1およびOPTIMIST-2のプールデータに基づいており.合計317名の被験者に対して本剤とソホスブビル（RBVなし）を12または14日間投与し.その結果を基に考察しました。 317 名の被験者で 24 週間（詳細は【臨床試験】を参照）。
表4は.ソホスブビル400mg1日1回（RBVなし）.150mg1日1回を12週間又は24週間投与した被験者の発生率が10％以上（すべてのレベル）の有害事象の一覧です。肝硬変患者と非肝硬変患者で全体的な安全性プロファイルは同様であった（詳細は［用法・用量］を参照）。
報告された有害事象の大半は.重症度グレード1または2であった。グレード3または4の有害事象は.ソホスブビルを12週間または24週間併用投与した被験者のそれぞれ4％および13％に報告されました。重篤な有害事象は.sofosbuvirを12週間または24週間投与した被験者のそれぞれ2％および3％に報告されました。ソホスブビルを12週間または24週間併用投与した被験者の1％および6％で有害事象により治療が中断された。
表4：本剤とソホスブビルを12週間又は24週間併用投与した被験者の10％以上の発現率を示した有害事象#（全グレード）。
有害事象本剤＋ソホスブビル 12 週間投与
N=286
% (n) 24 週間の本剤＋ソホスブビル併用投与
N=31
% (n) 頭痛 17 (49) 23 (7) 疲労 16 (47) 32 (10) 吐き気 14 (40) 13 (4) 発疹（光線過敏症を含む） 12 (34) 16 (5) 下痢 6 (18) 16 (5) めまい 3 (10) 16 (5) # 12週群はCOSMOS.OPTIMIST-1.OPTIMIST-2の試験結果をまとめています被験者。24 週間群は COSMOS 試験の被験者が対象。
発疹・光線過敏症
本剤とソホスブビルを併用した試験において.本剤を12週間投与した被験者の12％に発疹（光線過敏症を含む）が発現したのに対し.本剤を24週間投与した被験者の16％には発疹が発現しました。
投与された被験者の発疹事象の重症度は.ほとんどが軽度または中等度（グレード1または2）であった。グレード3の発疹が317名中1名（<1%）に報告され.投与が中止されましたが.グレード4の発疹を経験した被験者はいませんでした。
光線過敏症の大部分は軽度（グレード1）であったが，2/317名（<1%）の被験者からグレード2の光線過敏症が報告された。グレード3または4の反応は報告されず.光線過敏症反応による投与中止はなかった。
臨床検査値異常
本剤とソホスブビルの併用投与を受けた被験者において.グレード3及び4の臨床検査値異常のうち最も多かったのは.アミラーゼ及びリパーゼの上昇であった（表5）。アミラーゼとリパーゼの上昇のほとんどは一過性で.重症度は軽度または中等度であった。アミラーゼとリパーゼの上昇は膵炎と関連はなかった。
表5：本剤とソホスブビルを12週間又は24週間併用投与した被験者#におけるアミラーゼ.高ビリルビン酸血症及びリパーゼの臨床検査値異常（WHO重症度分類1～4）。
臨床検査値 WHO毒性範囲 12週間 Benral + sofosbuvir
N=286
24 週間本剤＋ソホスブビル
N=31
生化学的アミラーゼ* Grade 1≥1.1 and ≤1.5 x ULN‡12 26 Grade 2>1.5 and ≤2.0 x ULN563 Grade >2.0 and ≤5.0 x ULN5 10 高ビリルビン血症 Grade 1≥1.1 and ≤1.5 x ULN12 16 Grade 2>1.5 and ≤3.0 x ULN333 Grade >3.0 and ≤ 5.0 x ULN<Class 104>5.0×ULN0 3 Lipase Class 1≥1.1 and≤1.5×ULN5 3 Class 2>1.5 and≤3.0×ULN8 10 Class 3>3.0 and≤5.0×ULN<1 3 Class 4>5.0×ULN <1 3 # COSMOS.OPTIMIST-は12週群です。 1試験およびOPTIMIST-2試験。24週群はCOSMOS試験の被験者を対象とする。
* アミラーゼにグレード4の変化はない。
‡ ULN：正常上限値。

本剤はPegIFNαおよびRBVと併用して使用する。
HCVジェノタイプ1感染症患者におけるPegIFNαおよびRBVとの併用療法の安全性プロファイルは.3つの第III相臨床試験（QUEST-1.QUEST-2およびPROMISE）のプールデータに基づいています（詳細は【臨床試験】をご参照ください）。これらの試験には.本剤またはプラセボとPegIFNαおよびRBVの併用投与を24週間または48週間行った1178名の被験者が含まれ.そのうち781名は本剤150mgを1日1回12週間.397名はプラセボを1日1回12週間投与する群に無作為に割り付けられたものです。
プールされた第III相安全性データでは.12週間にわたりPegIFNαとRBVの併用投与を受けた患者の副作用の大半は.重症度グレード1および2であった。グレード3および4の副作用は.PegIFNαとRBVの併用群で23％.PegIFNαとRBVのプラセボ併用群で25％の被験者に報告されました。重篤な副作用は.PegIFNαとRBV治療群で2％.プラセボとPegINFαとRBV治療群の併用で3％に報告されました。副作用により本剤またはプラセボを中止した患者の割合は.本剤とPegIFNαおよびRBVの併用投与群およびプラセボとPegINFαおよびRBVの併用投与群でそれぞれ2％および1％であった。
表6は.PegIFNα及びRBVによる初回治療又は前治療後に再発した被験者で.本剤150mgを1日1回PegIFNα及びRBVと併用投与した場合に.治療開始後12週間の副作用（全てのグレード）の発現率がプラセボ併用PegIFNα及びRBV投与群の3％以上となったプール第III相試験での副作用の発現率を示したものである。
表6：本剤とPegIFNα及びRBVの併用投与を受けた慢性HCV感染症*の被験者における投与開始後12週間の副作用（全グレード）の発現率は.プラセボとPegIFNα及びRBVの併用投与群の3％以上で高かった（第III相試験概要†）副作用3．
本品150mg＋PegIFNα＋RBV
最初の12週間
N=781
(n) プラセボ＋PegIFNα＋RBV
最初の12週間
N=397
発疹（光線過敏症を含む）28 (218)20 (79)Pritus22 (168)15 (58)Nausea22 (173)18 (70)Myalgia16 (126)13 (53)Dyspnoea12 (92)8 (30)* PegIFNαとRBVの前治療後の初期治療又は再発の対象者
プールされた第Ⅲ相試験：QUEST 1.QUEST 2.PROMISE。
本製品投与群の副作用発現率がプラセボ投与群に比べ3％以上高いもの ‡ 本製品投与群の副作用発現率がプラセボ投与群に比べ3％以上高いもの皮膚の発疹および光線過敏症
PegIFNαとRBVを本剤又はプラセボと併用した第III相臨床試験において.投与開始後12週間の発疹（光線過敏症を含む）の発現率は.本剤群28％.プラセボ群20％でありました。同群の発疹事象の56％は最初の4週間に発生し.42％は最初の2週間に発生しました。本製品を投与された患者さんにおける発疹事象の大部分は.軽度または中等度（グレード1または2）でした。本製品を投与された被験者では.重度（グレード3）の発疹の発生率は1％であり.プラセボ群ではそのような事象は発生しなかった。生命を脅かすような（グレード4の）発疹の事象は報告されていません。発疹による製品またはプラセボの投与中止の発生率は.製品群では1％.プラセボ群では1％未満であった。また.発疹および光線過敏症の頻度は.シメプレビル曝露量の多い被験者で高かった。
第III相臨床試験に登録されたすべての被験者には.日焼け止めの使用が義務づけられました。これらの試験において.PegIFNαとRBVを併用した最初の12週間の治療において.光線過敏症と分類される副作用が発生した割合は.本製品群で5％.プラセボ群で1％でありました。光線過敏症は.ほとんどが軽度または中等度（グレード1または2）であり.入院に至った被験者は2名であった。生命を脅かすような光線過敏症は報告されていない。
呼吸困難
PegIFNαとRBVを併用した12週間の本剤又はプラセボ投与期間中に.本剤群12％.プラセボ群8％で呼吸困難が報告されました（全成績.第III相臨床試験プール）。製品群におけるすべての呼吸困難事象は軽度または中等度（グレード1または2）であった。グレード3または4の呼吸困難事象は報告されず.呼吸困難のために治療を中断した被験者もいなかった。呼吸困難事象の61％は.治療開始後4週間に発生した。
臨床検査値異常
PegIFNαおよびRBVと本剤またはプラセボの併用投与を受けた被験者において.以下の臨床検査値に投与群間の差は認められなかった：ヘモグロビン.好中球.血小板.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.アラニンアミノトランスフェラーゼ.アミラーゼおよび血清クレアチニン。表7は.プラセボ群に比べベナドリル群で頻発した臨床検査値異常の一覧である。
表7：本製品を投与された被験者で発生率が高い臨床検査値異常（WHO毒性クラス1～4。
第Ⅲ相試験概要*；投与開始12週目）臨床検査値 WHO毒性グレードベナドリル150mg＋PegIFNα＋RBV
N=781
プラセボ＋PegIFNα＋RBV
N=397
化学検査アルカリホスファターゼ† Grade 1>1.25 and ≤2.50×ULN‡312 Grade>2.50 and ≤5.00×ULN<10 高ビルビン血症 Grade 1>1.1 and ≤1.5×ULN27152 Grade>1.5 and ≤2.5×ULN1893 Grade>2.5 and ≤5.0×ULN424 Grade>5.0×ULN<10† Pooled Phase III studies: QUEST 1.QUEST 2.PROMISE.
グレード 3 またはグレード 4 のアルカリホスファターゼの変化は認められなかった。
‡ ULN：正常上限値
ビリルビン上昇の重症度は主に軽度から中等度（グレード1または2）で.直接ビリルビン上昇と間接ビリルビン上昇の両方が含まれます。ビリルビンの上昇は.投与開始直後に起こり.試験開始2週目に最も多く.投与中止後は速やかに回復します。ビリルビンの上昇は.通常.肝トランスアミナーゼの上昇を伴わなかった。また.ビリルビンの上昇は.シメプレビルの曝露量が多い被験者でより頻繁に発生しました。
HCV/HIV-1同時感染者における副作用について
HCVジェノタイプ1/HIV共感染者106名（C212）を対象にPegIFNαとRBVの併用療法を検討しました。HCV/HIV共感染者における安全性はHCV単独療法と同程度でした。
HCVジェノタイプ4感染者における有害事象について
本剤は.HCVジェノタイプ4感染者107名を対象に.PegIFNαおよびRBVとの併用療法が検討されました（RESTORE試験）。 HCVジェノタイプ4感染者における安全性プロファイルは.HCVジェノタイプ1感染者における安全性プロファイルと同等であった。
東アジアの被験者における副作用
HCVジェノタイプ1の慢性感染者を対象に.PegIFNαとRBVを併用した第III相試験（TIGER）が実施されました。東アジアの被験者の安全性プロファイルは.グローバル試験のプールされた第III相集団と同様であったが.本剤150mgとPegIFNαおよびRBVの併用投与を受けた患者では.プラセボとPegIFNαおよびRBVの併用投与を受けた患者よりも臨床検査における異常高ビリルビン血症の発現率が高く.本剤150mgとPegIFNαおよびRBVの併用投与はプラセボ投与群と比べて臨床検査における異常高ビリルビン血症の発生率が高くなることがわかった。プラセボ＋PegIFNα＋RBV併用群における総ビリルビン上昇（全グレード）の発現率は.それぞれ66％（99/151）.26％（40/152）でした。ビリルビン上昇のほとんどはグレード1または2であり.グレード3のビリルビン上昇の発現率は.本剤150mgとPegIFNαおよびRBVの併用投与群およびプラセボとPegIFNαおよびRBVの併用投与群でそれぞれ9％（13／151）および1％（2／152）であった。グレード4のビリルビン上昇事象はなかった。ビリルビンの上昇は肝トランスアミナーゼの上昇と関連せず.投与終了時には可逆的であった（詳細は［用法］及び［臨床試験］を参照）。
市販後の経験
本剤の市販後の使用において.以下の副作用が報告されています。市販後の副作用は.その規模が不明確な集団からの自発的な報告に由来するため.その頻度を正確に推定することや.薬剤曝露とこれらの副作用との因果関係を明らかにすることは不可能である。
心臓疾患：本剤を含む他のHCV用直接作用型抗ウイルス剤と併用するソホスブビル投与中にアミオダロンを服用した患者において.重篤な症状の徐脈事象が報告されている（詳細は［注意］及び［薬物相互作用］を参照する）。
肝胆道系疾患：肝硬変.肝不全（詳細は［使用上の注意］を参照）。
禁忌事項]。
本剤は.慢性HCV感染症の治療において.他の抗ウイルス剤（PegIFNα.RBVを含む）との併用でのみ使用できるため.併用療法には他の薬剤の禁忌も適用されます。禁忌については.各薬剤の処方箋をご参照ください。
注意事項]をご覧ください。
HBV/HCVの同時感染者におけるHBV再活性化のリスクについて
HBV/HCV複合感染者で.HCVに対する直接作用型抗ウイルス療法を受けている又は終了しているが.HBVに対する抗ウイルス療法を併用していない患者においてHBV再活性化が報告されており.劇症肝炎.肝不全及び死亡に至る症例もある。 HBsAg陽性の患者と.HBV感染の回復を示す血清学的指標を持つ患者（すなわちHBsAg陰性かつ抗HBc陽性）の両方において症例が報告されています。 HBVの再活性化は.特定の免疫抑制剤や化学療法剤で治療を受けている患者でも報告されており.これらの患者はHCVに対する直接作用型抗ウイルス療法に関連してHBV再活性化のリスクが高くなる可能性があります。
HBVの再活性化は.血清HBV DNAレベルの急速な上昇によって証明されるように.HBV複製の劇的な増加によって特徴付けられます。 HBVの複製が再活性化すると.肝炎（トランスアミナーゼ値の上昇）.重症例ではビリルビン値の上昇.肝不全.死亡を伴うことがあります。
すべての患者は.本剤によるHCV治療を開始する前に.HBsAgおよび抗HBc値を測定することにより.現在または過去のHBV感染の有無を検査し.本剤によるHCV治療中およびHBV感染の血清学的指標がある患者の治療後のフォローアップにおいて.肝炎再燃またはHBV再活性の臨床および臨床検査の兆候を監視する。 HBVに感染した患者の臨床症状に基づく適切な管理。
HCVジェノタイプ1a感染患者におけるQ80K試験
本製品はソホスブビルとの併用で使用されます
ジェノタイプ1aのHCV感染者で代償性肝硬変を有する患者では.本剤とソホスブビルの併用開始前にNS3 Q80K多型の有無の検査を検討してもよい（詳細は【臨床試験】を参照のこと）。
PegIFNαおよびRBVとの併用療法
PegIFNα及びRBVによる治療を開始する前に.HCVジェノタイプ1a感染患者におけるNS3 Q80K多型を有するウイルスの存在を検査することが強く推奨され.Q80K多型が検出された患者には代替療法を検討する必要がある（詳細は［効能］及び［薬理と毒性］を参照のこと）。
ソホスブビルとアミオダロンの併用による重篤な症候性徐脈
市販後.ソホスブビルと他のHCV直接作用型抗ウイルス剤（本剤を含む）を併用した場合.アミオダロンとの併用により.症候性徐脈事象及びペースメーカー介入を要する事象が報告されている。ソホスブビルを含むレジメン（ラルテグラビル／ソホスブビル）で治療した患者1名に致死的心停止が報告されている。徐脈は通常.HCV治療開始後数時間から数日以内に発生するが.HCV治療後2週間という遅い時期にも観察された。 β遮断薬を併用している患者.心臓の基礎疾患および/または進行した肝疾患を持つ患者は.アミオダロンとの併用により.症候性徐脈のリスクが高まります。徐脈は一般的にHCV治療の停止後に治まります。徐脈作用の作用機序は不明である。
アミオダロンとソホスブビルの併用は推奨されない。アミオダロン投与中の患者さんで.他に代替療法がないため.本剤とソホスブビルを併用する場合。
重篤な症候性徐脈のリスクの可能性があることを患者に説明する。
併用開始後48時間は入院による心拍数モニタリングが推奨され.その後.少なくとも投与開始後2週間はクリニックまたはご自身で毎日心拍数モニタリングを行うことが推奨されます。
ソホスブビルと本剤の併用療法中で.他に代替療法がないためアミオダロン療法を開始する必要がある患者についても.上記と同様の心電図モニタリングを実施すること。
アミオダロンの消失半減期が長いため.アミオダロン中止後すぐに本剤との併用でソホスブビルを開始する場合にも.上記のように心電図モニターを実施すること。
徐脈の徴候または症状を呈する患者は.直ちに医学的な評価を受けるべきである。徐脈の症状には.失神または失神に近い状態.めまいまたはふらつき.倦怠感.脱力感.過度の疲労.息切れ.胸痛.混乱または記憶障害などがあります（詳細は.［副作用］および［薬物相互作用］を参照してください）。
肝機能の減退と肝不全
発売以来.本剤とPegIFNαおよびRBVの併用投与.または本剤とソホスブビルの併用投与を受けた患者において.肝不全および肝動脈の障害（死亡例を含む）の事象が報告されています。これらの事象の多くは.肝硬変や肝不全のリスクが高い進行・悪化した肝硬変の患者さんで発生しています。これらの事象は臨床現場で自発的に報告されたものであるため.頻度を推定することはできず.本剤投与とこれらの事象との因果関係は不明です（詳細は【副作用】をご参照ください）。
本剤は中等度又は重度の肝障害（Child-PughクラスB又はC）のある患者には使用しないことが望ましい（詳細は［用法・用量］を参照）。
本剤の臨床試験において.肝機能への影響を伴わない中程度のビリルビン値の上昇が認められた（詳細は【有害事象】を参照）。市販後.ビリルビン値の著しい上昇を伴う肝機能障害の発生が報告されています。本併用療法の実施前および実施中は.肝化学のモニタリングを行う必要があります（臨床的に指示されている場合）。総ビリルビンが正常上限の2.5倍以上に上昇した患者については.注意深く観察する必要があります。
患者には.倦怠感.脱力感.食欲不振.吐き気・嘔吐.黄疸.便の変色等の症状が出た場合には.医療スタッフに連絡するよう指導してください。
ビリルビンの上昇が.肝トランスアミナーゼの上昇や肝機能障害の臨床症状も伴う場合は.本剤の投与を中止すること。
併用療法に伴う重篤な有害事象のリスク
本剤は.慢性HCV感染症の治療において.他の抗ウイルス剤と併用されるため.本剤による治療を開始する前に.これらの薬剤の処方情報を参照することが重要である。これらの薬剤に関連する警告および注意は.本製品との併用療法にも適用されます。
光線過敏症
本剤との併用療法において.光線過敏症が認められています。本剤とPegIFNα及びRBVとの併用療法において.入院に至る重篤な光線過敏症が認められている（詳細は【副作用】を参照）。光線過敏症は.治療開始後4週間に最も多く発生しますが.治療中のいつでも発生する可能性があります。光線過敏症は.通常.光にさらされる部分（特に顔.首のV字部分.前腕伸筋の表面.手の甲）に.日焼け反応の増加として現れることがあります。症状としては.灼熱感.紅斑.滲出液.水疱.水腫などがあります。
本製品での治療中は.日焼け止めを使用し.日光に当たらないようにしてください。本製品による治療中は.皮膚の日焼け用具の使用を避けてください。光線過敏症反応が出た場合は.投与中止を検討し.反応が治まるまで経過観察すること。光線過敏症が認められる状態で治療を継続すると判断した場合は.専門医の診察を受けることをお勧めします。
皮膚の発疹
本剤との併用療法において.発疹が認められている（詳細は【副作用】を参照）。発疹は.治療開始後4週間に最も多く発生しますが.治療中のいつでも発生する可能性があります。本剤とPegIFNα及びRBVとの併用療法を受けた患者において.重篤な発疹及び本剤の投与中止を必要とする発疹が報告されています。本剤の投与を受けた患者における発疹事象の大部分は.軽度又は中等度の重症度であった（詳細は【副作用】を参照）。軽度または中等度の発疹を有する患者は.粘膜徴候（口腔障害.結膜炎等）または全身症状の発現を含む発疹の進行の可能性について追跡調査する必要があります。発疹が重症化した場合は.製品の使用を中止する必要があります。発疹が治まるまで患者を観察する必要があります。
スルホンアミドアレルギー
本製品はスルホンアミド部分を含んでいます。スルホンアミドアレルギーの既往のある被験者（n=16）では，発疹および光線過敏症の発現率の増加は観察されなかった。しかし.入手可能なデータは.スルフォンアミド・アレルギーと本製品使用中に観察された副作用の頻度及び重症度との関係を除外するには不十分である。
薬物相互作用による副作用や効果減退のリスク
本剤とチトクロームP450 3A（CYP3A）の中級又は強力な誘導剤又は阻害剤の併用は.シメプレビルの曝露量が著しく低下又は増大し.有効性の低下又は副作用が生じる可能性があるため.推奨しない（詳細は［薬物相互作用］及び［薬物動態］を参照のこと）。
子供の手の届かないところに置いてください。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
リスクの概要
本剤とRBVを併用する場合.妊婦およびその配偶者が妊娠している男性には併用療法は禁忌とされている。妊娠中の使用については.RBVおよび本製品と併用する他の薬剤の処方情報を参照してください。
本製品が妊娠の転帰にリスクをもたらすかどうかを判断するには.ヒトでのデータが不十分である。シメプレビルの動物生殖試験において.ヒトの臨床推奨用量の1.9倍以上の曝露量でマウスに胚・胎児発生毒性（胎児死亡を含む）が認められたが.ヒトの臨床推奨用量と同等の曝露量ではマウス及びラットに胚・胎児発生毒性は認められなかった（詳細はデータをご参照ください）。これらの知見に鑑み.妊婦には本製品が胎児に与える潜在的なリスクについて説明する必要があります。表示集団における重大な先天性異常および流産の背景リスクは不明である。米国の一般集団において.臨床的に証明された重大な先天性欠損症と妊娠中の流産の推定バックグラウンドリスクは.それぞれ2〜4％と15〜20％です。
動物データ
ラット及びマウスを用いた胚・胎児発生試験において.シメプレビルを妊娠6～17日（ラット）及び6～15日（マウス）にヒトの推奨臨床用量における曝露量の1.9倍以上の曝露量で最大500mg/kg/日（ラット）及び150.500及び1000mg/kg/日（マウス）まで投与したところ.マウスに異常が認められた。妊娠後期における子宮内避妊手術。また.ヒトの臨床推奨用量の1.2倍以上で曝露したマウスでは.仔魚の体重減少および仔魚の骨格変動の増加が観察された。ヒトの臨床推奨用量と同程度の曝露量において.マウス（試験した最低用量）およびラット（試験した最高用量）において.胚・胎児発生への悪影響は観察されなかった。
ラットの出生前および出生後の発育試験において.母動物に妊娠6日目から授乳期／出生後20日目までシメプレビルの最大1000mg/kg/日の用量で曝露させた。シメプレビル曝露後の胎内（母体投与）及び授乳期（母乳を介して仔ラットに投与）において.母体毒性量（臨床推奨用量におけるヒト曝露量に相当）では.発育期のラットに著しい体重減少.身体成長（成長遅延及び小柄）及び発達（運動量減少）への悪影響が認められました。その後の子孫の生存.行動.生殖能力には影響がなかった。
授乳期
リスクの概要
本製品およびその代謝物がヒトの母乳中に分泌されるかどうか.ヒトの授乳に影響を与えるかどうか.授乳中の乳児に影響を与えるかどうかは不明である。授乳期ラットに投与後.血漿中にシメプレビルが検出されることがあり.これは乳汁中にシメプレビルが存在するためと考えられる（詳細はデータ参照）。
授乳期の発達や健康上の利点と.本製品に対する母親の臨床的必要性.本製品や母親の基礎疾患が授乳期の子供に及ぼす潜在的な悪影響の両方を考慮する必要があります。
本製品と RBV を併用する場合.RBV の授乳期投与に関する情報は.この併用療法にも適用されます。授乳期の服用については.RBVおよび本剤と併用する他の薬剤の処方情報をご覧ください。
動物データ
シメプレビルは.直接検出されないものの.出生前及び出生後の発育試験において.授乳中のラットの乳汁中に存在する可能性が高く.第6泌乳期／出生後日に母体のシメプレビル曝露量の約10％の濃度でシメプレビルの全身性曝露（AUC）が観察されていることから。
妊娠の可能性のある女性および男性
本製品とRBVを併用する場合.RBVの処方情報に記載されている妊娠検査と避妊の推奨事項に従うことが重要です。妊娠可能な女性および男性における本製品の使用に関する追加情報については.本製品と併用される他の薬剤の処方情報を参照してください。
受胎能力
シメプレビルのヒト生殖能力への影響に関するデータはありません。動物実験では.男性の生殖能力に対する限定的な影響が観察されている（詳細は［薬理学と毒性］を参照）。本製品とRBVを併用する場合.RBVの肥沃度に関する情報もこの併用療法に適用されます。また.妊孕性については.本製品と併用される他の薬剤の処方情報をご参照ください。
小児用］
小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
本剤の臨床試験では.高齢者と若年者の間で本剤に対する反応性に差があるかどうかを判断するために.65歳以上の患者を十分な人数で対象としていません。高齢者では本剤の用量調節は必要ない（詳細は【薬物動態】を参照）。
薬物相互作用】について］
本製品と他の医薬品との相互作用の可能性
シメプレビルはCYP1A2活性及び腸内CYP3A4活性をわずかに阻害するが.肝内CYP3A4活性には影響を与えない。本製品と主にCYP3A4で代謝される薬剤との併用により.これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があります（表8参照）。
シメプレビルはin vitroでトランスポーター蛋白であるOATP1B1/3.P-糖蛋白（P-gp）及びBCRPを阻害するが.OCT2を阻害しない。 OATP1B1/3.P-gp及びBCRPのトランスポーター基質との併用により.これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある（表8を参照）。
本製品に対する他の薬剤の影響の可能性
シメプレビルの生体内変換に関与する主な酵素はCYP3Aである（詳細は［薬物動態］を参照）。他の薬剤は.CYP3Aに影響を与えることにより.シメプレビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与える可能性があります。本剤と中等度又は強力なCYP3A阻害剤との併用により.シメプレビルの血漿中への曝露量が著しく増加する可能性がある。本剤と中等度又は強力なCYP3A誘導剤との併用により.シメプレビルの血漿中曝露量が著しく減少し.有効性が損なわれる可能性がある（表8を参照）。したがって.中等度の作用のCYP3A誘導剤又は阻害剤との併用は推奨されない（［使用上の注意］及びPro［薬物動態］を参照）。
既知またはその他の重大な薬物-薬物相互作用の可能性
表8は.本製品および/または併用薬の用量またはレジメンの変更が推奨される.既知またはその他の潜在的に重大な薬物-薬物相互作用を示したものです。また.表8には本製品との併用が推奨されない薬剤が記載されています。相互作用の強さに関する情報は.表 24 および表 25 に示した（詳細は【薬物動態】を参照）。
表8：既知またはその他の潜在的に重大な薬物-薬物相互作用：薬物相互作用試験または予想される相互作用に基づき.用量または治療レジメンの変更が推奨される場合がある。
薬物の複合的な使用
分類
シメプレビル又は併用薬の濃度に及ぼす薬剤名の影響抗不整脈薬アミオダロンのアミオダロン.シメプレビル及びソホスブビルの濃度に及ぼす影響の臨床評価不明ソホスブビル投与中のアミオダロン併用により.重度の症候性徐脈を起こす可能性があるため.アミオダロン併用は推奨しない。併用が必要な場合は.心電図モニターを行うことが望ましい（詳細は【使用上の注意】.【副作用】を参照）。
本剤を含むレジメン（ソホスブビルを含まない）にアミオダロンを併用する場合は注意が必要であり.条件が許す限りアミオダロンの治療薬物モニタリングが推奨されます。ジゴキシン※1
ジゴキシンジゴキシン濃度の定期的な治療薬物モニタリングが推奨される。経口
プロピアミン.フレカイニド.メキシレチン.プロパフェノン.キニジン
抗不整脈薬本剤とこれらの抗不整脈薬を併用する場合は.条件が許す限り.治療薬物監視を行うことが推奨される。抗けいれん剤カルバマゼピン.オクスカルバゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン
シメプレビルは併用が推奨されていません。抗感染症薬抗生物質（全身投与）。
エリスロマイシン*1
シメプレビル

エリスロマイシンは併用が推奨されていない。抗生物質（全身性）。
クラリスロマイシン.テリスロマイシン
シメプレビルは併用が推奨されていません。抗真菌剤（全身性）。
イトラコナゾール.ケトコナゾール.ポサコナゾール
シメプレビルは併用が推奨されていません。抗真菌剤（全身性）。
フルコナゾール.ボリコナゾール
シメプレビルは併用が推奨されていません。抗マイコバクテリア剤
リファンピシン*†.リファブチン
リファペンチン
シメプレビル
↔ リファンピシン.リファブチン.リファペンチンは併用が推奨されていない。カルシウム拮抗薬（経口剤）アムロジピン.ジルチアゼム.フェロジピン.ニカルジピン.ニフェジピン.ニソルジピン.ベラパミル
カルシウム拮抗薬カルシウム拮抗薬と併用する場合は.患者の臨床的なモニタリングが推奨される。副腎皮質ホルモン剤全身性
デキサメタゾン
シメプレビルは併用が推奨されていません。消化管薬物動態。
シサプリド
シサプリドとの併用は推奨されない。ハーバルミルクアザミ
(シリマリン)
シメプレビルは併用が推奨されていません。セントジョーンズワート（Onchocarpus）¯。
シメプレビルはセント・ジョーンズ・ワートを含む製品との併用は推奨されません。コビシスタットを含む抗HIV薬
シメプレビルは併用が推奨されていません。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）。
Efavirenz*¯
シメプレビル
↔ エファビレンツの併用は推奨されない。その他のNNRTI
(デラビルジン.エトラビリン.ネビラピン）（デラビルジン.エトラビリン.ネビラピン
シメプレビル
¯
シメプレビルは併用が推奨されていません。プロテアーゼ阻害剤（PI）。
ダルナビル／リトナビル＊1
シメプレビル

ダルナビルの併用は推奨されない。プロテアーゼ阻害剤（PI）。
リトナビル*#
シメプレビルは併用が推奨されていません。リトナビルのブーストを伴う.または伴わない他のPI抗HIV薬（アタザナビル.ホスアンプレナビル.ロピナビル.インジナビル.ネルフィナビル.サキナビル.ティプラナビル）。
または
シメプレビルは.リトナビルの使用の有無にかかわらず.PIクラスの抗HIV薬との併用は推奨されない。 HMG COA還元酵素阻害剤ロスバスタチン*。
ロスバスタチンは.1日1回5mgの投与で治療を開始します。本剤と併用する場合.ロスバスタチンの用量は1日1回10mgを超えないものとする。アトルバスタチン*1
本剤とアトルバスタチンを併用する場合は.アトルバスタチンとして必要最小限の用量を用い.1日40mgを超えないこと。シンバスタチン*の場合。
本剤とシンバスタチンを併用する場合は.シンバスタチンとして必要最小限の用量を用い.慎重に用量を調節し.安全性を確認しながら使用してください。ピタバスタチン.プラバスタチン.ロバスタチン
本剤と併用する場合は.ピタバスタチン.プラバスタチン又はロバスタチンとして必要最小限の用量を用い.慎重に用量を調節し.安全性を確認しながら使用してください。免疫抑制剤「シクロスポリン」*。
シクロスポリン

シメプレビル§は併用が推奨されていない。シロリムス
ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害剤シルデナフィル.タダラフィル.バルデナフィル PDE5阻害剤肺高血圧症の長期治療のために投与される用量のシルデナフィル又はタダラフィルと本剤を併用する場合.PDE5阻害剤の用量調整が必要となる場合があります。 PDE5阻害剤は.適切な臨床的モニタリングを行いながら.最低用量から投与し.必要に応じて増量することが推奨されます。
本剤とシルデナフィル.タダラフィル又はバルデナフィルを勃起不全の治療に指示された用量で併用する場合.用量調節の必要はない。鎮静・抗不安薬 midazolam* (経口)
ミダゾラム索引狭窄症の治療で本剤とミダゾラムを併用する場合は注意が必要である。トリアゾラム（経口）
トリアゾラム本剤は.指数狭窄症の治療においてトリアゾラムと併用する場合は注意が必要である。矢印の方向（↑＝増加.↓＝減少.↔＝変化なし）は.薬物動態の変化の方向を示しています。
* 上記の相互作用試験は.特に断りのない限り.健康人を対象にシメプレビル150mgの推奨用量を1日1回投与で実施しました（詳細は【薬物動態】表24及び表25をご参照ください）。
本相互作用試験において.単独投与時は200 mg 1日1回.リファンピシン600 mg 1日1回と併用する場合は200 mg 1日1回の投与とした。
本相互作用試験において.本剤の投与量はダルナビル／リトナビル併用群では50mg.本剤単独群では150mgであったが.ダルナビル／リトナビルと本剤を併用した場合.本剤単独群では150mgとなった。
§ 本相互作用試験における投与量は.単独投与及びリトナビル100mg1日2回併用投与のいずれにおいても.200mg1日1回投与とした。
§ 肝移植後のHCV感染患者を対象とした第Ⅱ相試験において.試験薬とRBVを併用した試験を実施。相互作用が臨床的に重要でない医薬品
表8の薬剤のほか.臨床試験において本剤との相互作用が評価されたが.いずれも用量調節を必要としなかった薬剤：カフェイン.デキストロメトルファン.エスピタロプラム.エチニルエストラジエン／ノルエチンドロン.メタドン.ミダゾラム（静脈内投与）.オメプラゾール.ラルテグラビル.リルピビリン.ソホスブビル.タクロリムス.テノフォビルジソプロキシルフマレート及びワーファリン
薬物-薬物相互作用は.制酸剤.アジスロマイシン.ベダキリン.コルチコステロイド（ブデソニド.フルチカゾン.メチルプレドニゾロン.プレドニゾン）.ドルテグラビル.フルバスタチン.H2受容体拮抗薬.麻薬鎮痛剤ブプレノルフィンおよびナロキソン.NRTI（アバカビル.デヒドロジノシン.エミトリシタビン.ラミブジン.スタブジン.ジドブジン等）と併用すれば臨床的に重要なものではありません。 ).マラビロク.メチルフェニデート.プロトンポンプ阻害剤などです。
過量投与】について］
本製品の過量投与に関するヒトでの経験は限られています。過量投与に対する特定の解毒剤はありません。過量投与時には.患者の臨床状態を観察し.日常的な支持手段を講じる必要がある。
シメプレビルはタンパク質結合能が高いため.血液透析ではクリアされない（詳細は【薬物動態】を参照）。
[臨床試験】を実施しました。］
臨床試験の概要
第Ⅱ相試験（COSMOS：前治療無効例および代償性肝硬変（Child-Pugh A）を有するか有しない主要被験者を対象）および第Ⅲ相試験（OPTIMIST-1およびOPTIMIST-2：肝硬変を有しない被験者（OPTIMIST-1）および代償性肝硬変（OPTIMIST-2）を有する被験者）を実施し.以下の成績を得ました。 OPTIMIST-2】では.ジェノタイプ1のHCV感染者を対象に.本剤とソホスブビルの併用による有効性を評価しました（詳細は表9をご参照ください）。なお.本剤とソホスブビルの併用療法について.代償性肝硬変を対象とした臨床試験（OPTIMIST-2）では.投与期間が推奨期間より短いため.有効性データは示されませんでした。
表9：本剤とソホスブビルとの併用療法の試験集団に関連する試験群
(治療した被験者数) COSMOS
(オープン) GT 1.TN または TE*.代償性肝硬変の有無 Benral + sofosbuvir (12 週間) (28)
ベンジルパラベン＋ソホスブビル（24週）（31） OPTIMIST-1
(オープン) GT 1.肝硬変を伴わない TN または TE** Benzylparaben + sofosbuvir (12 週間) (155) OPTIMIST-2
(オープン) GT 1, TN または TE** 代償性肝硬変ベナドリル＋ソホスブビル（12 週間） (103) GT：ジェノタイプ.TN：一次治療.TE：治療済み
*PegIFN/RBVによる前治療が無効であった患者のみを含む。
**Peg-IFN（ベース）療法（RBV併用または非併用）後の再発・非反応例およびIFN不耐性の例を含む。
HCVジェノタイプ1型感染症患者を対象としたPegIFNαおよびRBVとの併用による本剤の有効性を評価した試験は.初回治療者を対象とした3本の第III相試験（QUEST 1.QUEST 2およびTIGER）.インターフェロン治療後に再発した被験者を対象とした1本の第III相試験（PROMISE）.PegIFNおよびRBVによる治療が無効だった被験者を対象とした1本の試験であります。 RBV（ASPIRE）.およびPegIFNとRBVによる前治療が無効となったHCVジェノタイプ1およびHIV-1共感染の患者を対象とした第III相試験（C212）について.表10にまとめている。
HCVジェノタイプ4型感染症患者を対象とした第III相試験（RESTORE試験）において.本剤とPegIFNα及びRBVの併用療法の有効性が評価されました（表10参照）。
表10：本剤とPegIFNαおよびRBVとの併用療法の試験集団における関連試験群
(治療対象者数) QUEST-1
(二重盲検法） GT 1.TN.代償性肝硬変の有無 Benadryl + PegIFNα + RBV (264)
プラセボ(130) QUEST-2
(二重盲検法） GT 1.TN 代償性肝硬変の有無 Benadryl + PegIFNα + RBV (257)
プラセボ(134) TIGER
(二重盲検法） GT 1, TN 代償性肝硬変の有無ベナドリル＋PegIFNα＋RBV （152）（二重盲検法） GT 1, TN 代償性肝硬変の有無
プラセボ(152) PROMISE
(二重盲検法） GT 1.TE*.代償性肝硬変の有無 Benadryl + PegIFNα + RBV (260)
プラセボ(133) ASPIRE
(二重盲検法） GT1.TE.代償性肝硬変の有無 Benadryl + PegIFNα + RBV (66)
プラセボ(66) C212
(オープン) GT 1.TN または TE で肝硬変の代償あり.または肝硬変なし.HCV/HIV-1 複合感染 Benadryl + PegIFNα + RBV (106) RESTORE
(open) GT 4.TN.TEで代償性肝硬変のあるもの.ないもの Benzedrine + PegIFNα + RBV (107) GT：遺伝子型.TN：一次治療.TE：治療済み（PegIFNとRBVによる前治療後の再発例.部分奏効例.無効例も含む）。
* IFN治療歴のある再発例のみを含む。
前再発者とは.前回のINF治療終了時にHCV RNAが検出されなかったが.追跡期間中にHCV RNAが検出された被験者.前回部分奏効者とは.前回のPegIFNαおよびRBV治療12週目にHCV RNAがベースラインから2 log10以上減少したが治療終了時にHCV RNAが検出された被験者.不奏効者とは.前回のPegIFNαおよびRBV治療12週にHCV RNAが2 log10以上減少し.治療終了時にHCV RNAが検出された被験者として定義されたものです。 PegIFNαとRBVによる前治療において.12週目のHCV RNAがベースラインから2 log10減少した被験者<。これらの試験には.HCV RNA量が10,000 IU/mL以上で.肝組織学的に慢性HCV感染症と一致する肝硬変の代償性患者（Child-Pugh A）または肝硬変でない被験者が含まれています。第III相試験における主要被験者および過去の再発例に対するPegIFNαおよびRBVの総投与期間は.応答ガイドラインに基づいて決定されました。これらの被験者のHCV治療計画期間は.試験プロトコルで定義されたRGT（response-guided therapy）基準を満たした場合.合計24週間とした：4週目にHCV RNA<25 IU/mL （検出可能または検出不能）.12週目にHCV RNA検出不能。とHigh Pureシリーズキット（定量下限[LLOQ]25 IU/mL.検出下限15 IU/mL）を用いて.血漿中のHCV RNA量を検出した。 HCV治療中止の原則は.治療時にウイルス学的効果が不十分な被験者が.適時に治療を中止できるようにするために導入されました。第III相試験C212において.HCV/HIV-1共感染の被験者では.肝硬変を代償とする初回治療または前治療の被験者におけるPegIFNαとRBVの合計レジメンは.奏功誘導戦略の対象とはならず.この患者群には48週間の固定コースによるHCV治療が適用されました。肝硬変を伴わない原発性または再発前の患者におけるPegIFNαとRBVの全コースは.レスポンスガイダンスに従い.上記と同様の基準で決定されました。
本製品とソホスブビルの併用について
HCVジェノタイプ1型感染症の成人被験者
本剤（150mg 1日1回）とソホスブビル（400mg 1日1回）の併用療法は.ジェノタイプ1のHCV感染者で.代償性肝硬変（Child-Pugh A）を有するか否かを問わず.初回治療または治療中の患者を対象とした第Ⅱ相試験（COSMOS）および第Ⅲ相試験（OPTIMIST-1）で効果が実証されています。
COSMOS試験は.HCVジェノタイプ1に感染し.METAVIR線維スコアがF0～F2の前治療無効例.またはMETAVIR線維スコアがF3～F4の前治療無効例で代償性肝疾患を有する初発被験者または治療被験者に.本剤（150mg/日.400mg/日）を12週間または24週間投与した場合の有効性について評価するために設計したオープン無作為化フェーズII試験である。 (400 mg 1日1回）をRBVと併用または非併用で投与する。本試験では.28名の被験者に12週間.31名の被験者に24週間.本製品とソホスブビルの併用投与が行われました。 59名の年齢中央値は57歳（範囲：27-68歳.65歳以上2％）.53％が男性.76％が白人.24％が黒人またはアフリカ系アメリカ人.46％がBMI≧30kg/m2.ベースラインのHCV RNA量中央値は6.75 log10 IU/mLである。 METAVIR線維スコアがF0-F1.F2.F3の被験者はそれぞれ19％.31％.22％を占め.METAVIR線維スコアがF4（肝硬変）の被験者は29％を占めた。HCV遺伝子型1aの被験者は75％で.そのうち41％はベースラインでQ80Kを持っており.HCV遺伝子型1bの被験者は25％.IL28B CC 遺伝子型被験者の 75％が過去に PegIFNα と RBV に反応しなかった人で.25％が主要な被験者であった。
OPTIMIST-1は.肝硬変を伴わないジェノタイプ1型HCV感染者の初回治療または治療中（過去の再発例.非応答例.IFN不耐性を含む）を対象としたオープン無作為化第III相試験であります。被験者は治療期間の異なる治療群に無作為に割り付けられ.肝硬変のない155名の被験者に対して.本剤とsofosbuvirの併用投与が12週間にわたって行われました。 155名の被験者の年齢中央値は56歳（範囲：19-70歳.65歳以上の被験者が7％）.53％が男性.78％が白人.そして
黒人またはアフリカ系アメリカ人20％.ヒスパニック16％.BMI≧30kg/m2の被験者37％.ベースラインのHCV RNAレベル中央値6.83 log10 IU/mL.HCV遺伝子型1aの被験者75％.うち40％はベースラインでQ80K多型を持ち.HCV遺伝子型1bの被験者25％.IL28B CCの被験者28％。の遺伝子型を持つ被験者が 28％.IL28B CT の遺伝子型を持つ被験者が 55％.IL28B TT の遺伝子型を持つ被験者が 17％で.74％が主要被験者.26％が治療対象者でした。
COSMOS試験及びOPTIMIST-1試験では.表11に示すように.肝硬変のない被験者170名（176名中）に本剤をソホスブビルとの併用で12週間投与し.97％の被験者がSVR12を達成しました。 COSMOS試験では.代償性肝硬変（Child-Pugh A）の被験者10名に本製品を24週間併用投与し.100％の被験者がSVR12を達成しました。
表11 本剤とソホスブビルを12週間併用投与した肝硬変のない成人患者におけるウイルス学的退縮（OPTIMIST-1試験及びCOSMOS試験のプールデータ）。
奏効率ベナドリル＋ソホスブビル*の場合
12週間
N=176
SVR12：実際のEOT（OPTIMIST-1）または計画的EOT（COSMOS）から12週間後のウイルス学的反応の持続。
* 本剤 150mg 1日1回とソホスブビル 400mg 1日1回を併用し.12 週間投与する。
ウイルス学的再発率は.EOT時にHCV RNAが検出されなかった（または検出が確認されなかった）被験者を分母として計算されたものである。ウイルス学的再発を起こした5名の被験者に加え.1名の被験者についてはSVR12データの欠損によりSVR12が得られなかった。治療中のウイルス学的失敗を起こした被験者はいなかった。

OPTIMIST-1試験において.本剤とソホスブビルの併用投与を12週間行った肝硬変のない被験者において.SVR12率は以下のすべてのサブグループで同等であった：主要被験者と治療被験者（それぞれ112/115 [97%]と38/40 [95%] ）.HCV遺伝子型1aにおけるNS3 Q80K多型を有する被験者と有さない被験者（44/46 […]）。 96％］と68/70［97％］）.遺伝子型1bの被験者（38/39［97％］）.IL28B CCと非CC遺伝子型の被験者（それぞれ43/43［100％］と107/112［96％］）である。
本製品とPegIFNαおよびリバビリンとの併用について
HCVジェノタイプ1感染者東アジア一次治療対象者
TIGERは.中国および韓国におけるHCVジェノタイプ1に感染した一次治療者を対象とした第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。
本試験では.152名の被験者に.試験プロトコルで定義されたRGT基準に従って.本剤150mg1日1回投与とPegIFNα-2aおよびRBVの併用投与を12週間または36週間行った後.152名にPegIFNα-2aおよびRBVとの併用で12週間.プラセボを投与し.その後.RBVの併用で12週間.36週間.プラセボの併用で36週間投与しました。 PegIFNα-2aおよびRBVを36週間投与。上記304名の年齢中央値は45歳（範囲：18～68歳.65歳以上は2％）.被験者の49％が男性.被験者はすべて東アジア出身（中国人81％.韓国人19％）.BMI≧30kg/m2は3％.ベースラインでHCV RNA>800,000 IU/mL。対象者の84％；METAVIR線維化スコアF0.F1またはF2の対象者の82％.METAVIR線維化スコアF3の対象者の12％.METAVIR線維化スコアF4（肝硬変）の対象者の6％；HCV遺伝子型1aの対象者の1％とHCV遺伝子型1bの対象者の99％；対象者全体が Q80K多型を持つ被験者は全体の1％未満であり.IL28B CC遺伝子型を持つ被験者は79％.IL28B CT遺伝子型を持つ被験者は20％.IL28B TT遺伝子型を持つ被験者は1％であった。人口統計学的特性およびベースライン特性は.150mg投与群とプラセボ投与群で等しく分布していた。
SVR12率は150mg投与群で91％（138/152）.プラセボ投与群で76％（115/152）でした（詳細は［副作用］.［用法・用量］.［薬物動態］をご参照ください）。
HCVジェノタイプ1感染で一次治療対象者へ
HCVジェノタイプ1型感染症の一次治療患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照2群多施設共同第III相試験（QUEST1およびQUEST2）において.本剤の有効性が確認されました。 2つの研究のデザインは類似していた。すべての被験者は.治療中試験プロトコルで定義されたRGT基準に従って.PegIFNα-2a（QUEST 1およびQUEST 2）/PegIFNα-2b（QUEST 2）とRBVとの併用で本剤150mgまたはプラセボを1日1回12週間投与され.その後12または36週間PegIFNαおよびRBVを投与されました。対照群には48週間のPegIFNα-2a/2bとRBVを投与した。
QUEST 1とQUEST 2のプール解析では.人口統計学的特性およびベースライン特性の分布は.2つの試験間.および本剤とプラセボ治療群間でバランスがとれていました。 QUEST 1とQUEST 2のプール解析では.登録された785名の被験者の年齢中央値は47歳（範囲：18～73歳.65歳以上は2％）.被験者の56％が男性.91％が白人.7％が黒人またはアフリカ系アメリカ人.1％がアジア人.17％がヒスパニック.ボディマス指数（BMI）は.次の通りでした。 ≥30kg/m2以上で23％.ベースライン時のHCV RNA>800,000 IU/mLで78％.METAVIR線維化スコアF0.F1.F2で74％.METAVIR線維化スコアF3で16％.F4（肝硬変）でも16％。 10％.HCVジェノタイプ1a被験者48％.HCVジェノタイプ1b被験者51％.IL28B CC遺伝子型被験者29％.IL28B CT遺伝子型被験者56％.IL28B TT遺伝子型被験者15％.NS3 Q80K多型はベースラインで全住民およびHCVジェノタイプ1a被験者17％であった。と34％でした。 QUEST 1では.すべての被験者がPegIFNα-2aで治療され.QUEST 2では.被験者の69％がPegIFNα-2aで.31％がPegIFNα-2bで治療されました。
HCVジェノタイプ1型に感染した成人プライム対象者の奏効率を表12に示すが.本剤を投与されたジェノタイプ1aの被験者では.ベースラインでNS3 Q80K多型を有する被験者のSVR12率はQ80K多型のない被験者に比べ低値となった。
表12 HCVジェノタイプ1に感染した成人初回治療被験者のウイルス学的退行率（QUEST1試験及びQUEST2試験のプールデータ）反応率ベナドリル＋PR
N=521
% (n/N) プラセボ＋PR
N=264
(n/N) SVR12 (遺伝子型1a,1b)
遺伝子型 1a
Q80Kなし
Q80Kと
遺伝子型 1b 80 (419/521)
75 (191/254)
84 (138/165)
58 (49/84)
85 (228/267) 50 (132/264)
47 (62/131)
43 (36/83)
52 (23/44)
53 (70/133) SVRのない被験者における退行療法の失敗12*8 (42/521)33 (87/264) ウイルス学的再燃†11 (51/470) 23 (39/172) ベンゾ群：ベンゾ150mg（12週間）とPegIFNα・2a・2b及びRBV（24又は48週間）との併用.プラシーボ群：プラシーボ（12週間）。週間）をPegIFNα-2a/2bおよびRBVとの併用療法（48週間）で実施しました。
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。
* 治療失敗率は.EOT時に検出可能なHCV RNAが確認された被験者の割合と定義した（プロトコルで規定された治療中止の原則を満たした被験者および/またはウイルス学的ブレークスルーを経験した被験者を含むがこれに限定されない）。
ウイルス再発率は.実際のEOT時にHCV RNAが検出されなかった被験者数を分母として算出した。本製品を投与され.SVR12を達成した後に再発した被験者4名を含む。
QUEST1及びQUEST2のプール解析では.本剤を投与された被験者の88％（459/521例）が総投与期間24週間の基準を満たしました。これらの被験者のSVR12率は88％（405/459）であった。
治療群では.被験者の79％（404/509）が4週目にHCV RNA（RVR）が検出されず.同群のSVR12率は90％（362/404）であった。
性.年齢.人種.BMI.HCV遺伝子型／サブタイプ.ベースライン時のHCV RNA量（≦80万IU/mLと>80万IU/mLに分類）.METAVIR線維化スコア.IL28B遺伝子型による解析では.本グループのSVR12率がプラセボグループより高いことが示されました。 METAVIR線維化スコア別のSVR率を表13に示す。
表 13：HCV 遺伝子型 1 型の成人一次治療対象者の SVR12 率（METAVIR 線維化スコア別）（QUEST 1 試験および QUEST 2 試験のプールデータ）サブグループベナドリル＋PR
% (n/N) プラセボ＋PR
(n/N)F0-284 (317/378)55 (106/192)F3-468 (89/130)36 (26/72) Benzo群：PegIFNα-2a/2b及びRBV（24又は48週）と併用で150mg Benzo（12週）.Placebo群：PegIFNα-2a/2bと併用で12週プラセボ………PegIFNα-2aとRBV（12週）と併用で50mg Benzo(12週)；Benzo群と併用で30mg Benzo（12週 RBV（48週間）。
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。
本剤とPegIFNα-2a/2bおよびRBVの併用投与を受けた被験者のSVR12率は.プラセボとPegIFNα-2a/2bおよびRBVの併用投与を受けた被験者（それぞれ62％と42％.QUEST 2）よりも高かった（それぞれ88％と78％.以下同じ）。
PegIFNαおよびRBVによる前治療が無効であったHCVジェノタイプ1感染症の成人被験者を対象とする。
PROMISE試験は.INFによる前治療後に再発したHCVジェノタイプ1感染者を対象とした.無作為化.二重盲検.プラセボ対照.2群.多施設共同.第III相試験である。すべての被験者は.試験プロトコルで定義されたRGT基準に従って.本製品150 mg 1日1回またはプラセボとPegIFNα-2aおよびRBVの併用による12週間の治療.および12週間または36週間の治療を受けました。対照群には48週間のPegIFNα-2aおよびRBVが投与されました。
PROMISE試験には393名の被験者が登録され.年齢中央値は52歳（範囲：20～71歳.65歳以上は3％）.男性被験者66％.白人被験者94％.黒人またはアフリカ系アメリカ人被験者3％.アジア人被験者2％.ヒスパニック系被験者7％が登録されています。被験者；BMI≧30kg/m2の被験者26％；ベースライン時のHCV RNA>800,000 IU/mLの被験者84％；METAVIR線維化スコアF0.F1.F2の被験者69％.METAVIR線維化スコアF3の被験者15％.F4（肝硬変）の被験者15％である。 HCVジェノタイプ1aに感染した被験者の42％.HCVジェノタイプ1bに感染した被験者の58％.IL28B CC遺伝子型を持つ被験者の24％.IL28B
CT遺伝子型は64％の被験者で.IL28B
HCVジェノタイプ1aに感染した被験者の12％がTT遺伝子型を.全体では13％.31％がベースライン時にNS3 Q80K多型を有していた。 IFNベースのHCV治療の前治療はPegIFNα-2a/RBV（68％）またはPegIFNα-2b/RBV（27％）であった。
本剤を投与されたジェノタイプ1aの成人感染者で.インターフェロン治療後に再発した被験者における本剤投与群とプラセボ投与群の奏効率を表14に示す。本剤投与群のうち.ベースラインでNS3 Q80K多型を有する被験者のSVR12率はQ80K多型のない被験者に比べ低かった。
表 14：IFN 前治療後に再発した HCV 遺伝子型 1 型成人感染症患者のウイルス学的退縮（PROMISE 試験）奏効率ベナドリル＋PR
N=260
% (n/N) プラセボ＋PR
N=133
(n/N) SVR12 (遺伝子型1a,1b)
遺伝子型 1a
Q80Kなし
Q80Kと
遺伝子型 1b 79 (206/260)
70 (78/111)
78 (62/79)
47 (14/30)
86 (128/149) 37 (49/133)
28 (15/54)
26 (9/34)
30 (6/20)
43 (34/79) SVRのない被験者における退行療法の失敗*3 (8/260)27 (36/133) ウイルス学的再燃†18 (46/249)48 (45/93) 製品群：製品150mg（12週間）とPegIFNα-2a及びRBV（24又は48週間）の併用.プラセボ群：プラセボ（12週間）とPegIFNα-2aの併用。 PegIFNα-2aおよびRBV（48週間）。
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。
* EOT時にHCV RNAが検出可能であることが確認された被験者の割合（プロトコルで規定された治療中止の原則を満たした被験者及び／又はウイルス学的ブレークスルーを経験した被験者を含むが.これに限らない）と定義された治療失敗率。
ウイルス学的再発率は.実際のEOT時にHCV RNAが検出されず.少なくとも1回のHCV RNAのフォローアップ評価を受けている被験者数を分母として算出された。本製品を投与され.SVR12を達成した後に再発した5名の被験者を含む。
PROMISE試験では.本剤を投与された被験者の93％（241/260名）が.総投与期間24週間の基準を満たした。これらの被験者のSVR12率は83％（200/241）であった。
治療群では.4週目にHCV RNA（RVR）が検出されなかった被験者が77％（200/259）.この群のSVR12率は87％（173/200）であった。
性別.年齢.人種.BMI.HCV遺伝子型／サブタイプ.ベースライン時のHCV RNA量（≦80万IU/mLと>80万IU/mLに分類）.HCV治療歴.METAVIR線維化スコア.IL28B遺伝子型による解析の結果.本グループではプラセボグループよりもSVR12率が高くなることが示されました。 METAVIR線維化スコア別のSVR率を表15に示す。
表15：IFN治療後に再発したHCVジェノタイプ1型感染成人患者におけるMETAVIR線維化スコア別のSVR12率（PROMISE試験）サブグループベナドリル＋PR
% (n/N) プラセボ＋PR
(n/N)F0-282 (137/167)41 (40/98)F3-473 (61/83)24 (8/34)本剤群：本剤150mg（12週間）とPegIFNα-2a及びRBV（24又は48週間）との併用；プラセボ群：プラセボ（12週間）とPegIFNα-2a及びRBV（48週間）との併用。
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。
ASPIRE試験は.PegIFNαおよびRBVによる前治療が無効となったHCVジェノタイプ1感染者（再発例.部分奏効例.無効例含む）を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照の第II相試験です。
本試験では.66名の被験者に本剤150mg（12週間）をPegIFNα-2aおよびRBV（48週間）と併用投与し.66名の被験者にはプラセボをPegIFNα-2aおよびRBV（48週間）と併用投与しました。これら132名の年齢中央値は49歳（範囲：20～66歳.65歳以上は1％）.66％が男性.93％が白人.3％が黒人またはアフリカ系アメリカ人.2％がアジア人.27％がBMI≧30kg/m2.ベースラインのHCV RNAは80万IU/m2である。 mL（85％）.METAVIR線維化スコアF0.F1.F2（64％）.METAVIR線維化スコアF3（18％）.METAVIR線維化スコアF4（18％）.HCV遺伝子型1a感染（43％）.HCV遺伝子型1b感染（57％）となっています。 IL28B CC遺伝子型を持つ被験者の割合は17％.IL28B CT遺伝子型を持つ被験者の割合は67％.IL28B TT遺伝子型を持つ被験者の割合は16％（情報が得られた93名）.ベースライン時のNS3 Q80K多型の割合は全体集団で27％.HCV遺伝子型1aの感染者で23％.40％の被験者に既感染があった（図1）。被験者の40％はPegIFNαとRBVによる前治療後の再発であり.35％は前治療の部分奏効者.25％は前治療の無効奏効者であった。 12 週間の 150mg のジフェンヒドラミン投与群とプラセボ投与群では.人口統計学的特性およびベースラインの特性が均等に分布していました。
本剤150mg12週間投与群とプラセボ投与群における.再発例.部分奏効例.無効例に対する奏効率を表16に示す。
表16：HCVジェノタイプ1に感染し.PegIFNαおよびRBVによる前治療が無効であった再発例.部分奏効例.無効例におけるウイルス学的退行（ASPIRE試験）本剤＋PRの奏功率
N=66
(n/N) プラセボ＋PR
N=66
SVR24 過去に再発した者 77 (20/26)37 (10/27) 過去に部分応答した者 65 (15/23)9 (2/23) 過去に無効応答した者 53 (9/17)19 (3/16) 治療中のウイルス学的失敗のない SVR24 対象者の退行* 過去に再発した者 8 (2/26)22 (6/27) 過去に部分応答した者 22 (5/23)78 (18/23)無効例35 (6/17)75 (12/16)Virologic Relapse†Previous relapsers13 (3/23)47 (9/19)Previous partial responseers6 (1/17)50 (2/4)Previous null responseers18 (2/11)25(1/4)150 mg of this product group: 150 mg of this product(12) 週間）をPegIFNα-2aおよびRBV（48週間）と併用する群.プラセボ群：プラセボをPegIFNα-2aおよびRBV（48週間）と併用する群です。
SVR24：計画的EOTから24週間後の持続的ウイルス応答（HCV RNAが検出されないと定義される）。
* On-treatment virological failure rate defined as a proportion of subjects that met met married treatment discontinuation principles (including those those discontinued due to virological breakthrough) or (for subjects completing treatment) had detectedable HCV RNA at the end of treatment.
ウイルス学的再発率は.EOT時にHCV RNAが検出されず.少なくとも1回のHCV RNAのフォローアップ評価を受けた被験者数を分母として算出したものです。
SVR24率は.HCVの遺伝子型/サブタイプ.METAVIR線維化スコア.IL28B遺伝子型のいずれで分類しても.プラセボ併用PegIFNα投与群.RBV投与群より高かった。
HCV/HIV-1共感染者
C212は.HIV-1とHCVジェノタイプ1の重複感染者で.HCVに対するPegINFαとRBVによる一次治療または前治療が無効な被験者（過去の再発例.部分応答例.無効例を含む）を対象としたオープン単群第III相試験です。肝硬変や再発の既往のない主治医は.プロトコールで定義されたRGT基準に従って.本剤150mgとPegINFα-2aおよびRBVの併用投与を12週間.その後12週間または36週間の治療を受けました。前治療の非奏功者（部分奏功者および非奏功者）および肝硬変（METAVIR線維スコアF4）のすべての被験者に.本剤とPegINFα-2aおよびRBVの併用による12週間の治療と.PegINFα-2aおよびRBVによる36週間の治療が実施されました。
C212試験に登録された106名の被験者の年齢中央値は48歳（範囲：27-67歳.65歳以上は2％）.被験者の85％は男性.82％は白人.14％は黒人またはアフリカ系アメリカ人.1％はアジア人.6％はヒスパニック.12％はBMI30kg/㎡以上.そしてベースライン時には HCV RNA>800,000 IU/mLが86%に.METAVIR線維化スコアF0.F1.F2が68%に.METAVIR線維化スコアF3が19%.F4が13%に.HCV遺伝子型1a感染が82%に.METAVIR線維化スコアは4%に.METAVIR繊維化スコアは3%に.METAVIR繊維化スコアは3%になりました。 HCVジェノタイプ1bが82％.HCVジェノタイプ1bが17％.ベースライン時のQ80K多型が全体の28％と34％.HCVジェノタイプ1aに感染した被験者がそれぞれ27％.IL28B CC遺伝子型が56％.IL28B TT遺伝子型が17％.HCV原発被験者が50％（n =最もよく使用された抗HIV薬はヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬とインテグラーゼ阻害薬（ラルテグラビル）であり.被験者の88％（n=93）はHAART（highly active antiretroviral therapy）を使用していた。 HIVプロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（リルピビリンを除く）は.本試験では使用禁止とする。
HAARTを受けていない被験者のベースラインのHIV-1 RNA量の中央値は4.18 log 10 copies/mL（範囲：1.3-4.9 log 10 copies/mL）.ベースラインのCD4+細胞数の中央値は677 x 106 cells/mL（範囲：489-1076 x 106 cells/mL）でした。 HAARTを受けている被験者のベースラインについて CD4+細胞数の中央値は561 x 106 cells/mL（範囲：275-1407 x 106 cells/mL）であった。
一次治療対象者.前治療の再発者.前治療の部分奏効者.無効奏効者の奏効率を表17に示しました。
表 17：HCV 遺伝子型 1/HIV-1同時感染成人におけるウイルス学的抑制効果（C212 試験）反応率主要被験者
N=53
(n/N) 再発した被験者
N=15
(n/N) 以前の部分奏功者
N=10
(n/N)以前の非奏功者
N=28
% (n/N) 全体の SVR12 （ジェノタイプ 1a とジェノタイプ 1b） 79 (42/53) 87 (13/15) 70 (7/10) 57 (16/28) ジェノタイプ 1a 77 (33/43) 83 (10/12) 67 (6/9) 54 (13/24) ジェノタイプ 1b 90 (9/10) 100 (3/3) 100 (1/1) 75 (3/4) SVR12例では回帰なし治療中失敗* 9 (5/53) 0 (0/15) 20 (2/10) 39 (11/28) ウイルス学的再燃† 10 (5/48) 13 (2/15) 0 (0/7) 12 (2/17) 本剤150mg（12週間）とPegIFNα-2a及びRBV（24又は48週間）を併用した場合
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。
* EOT時にHCV RNAが検出可能であることが確認された被験者の割合（プロトコルで規定された治療中止の原則を満たした被験者及び／又はウイルス学的ブレークスルーを経験した被験者を含むが.これに限らない）と定義された治療失敗率。
ウイルス学的再発率は.実際のEOT時にHCV RNAが検出されず.少なくとも1回のフォローアップHCV RNA評価を受けている被験者数を分母として算出された。 SVR12達成後.再発したNull Responder 1名を含む。
本製品を投与された肝硬変および再発歴のない主要被験者の89％（n=54/61）が.合計24週間のコースで基準を満たした。これらの被験者のSVR12率は87％であった。
4週目にHCV RNAが検出されなかった被験者（RVR）の割合は.本製品を投与した初回投与者.再発例.部分奏効例.非奏効例でそれぞれ71%（n=37/52）.93%（n=14/15）.80%（n=8/10）.36%（n=10/28）であった。このグループのSVR12率は.それぞれ89％.93％.75％.90％であった。
METAVIR線維化スコア別のSVR率を表18に示す。
表18：HCVジェノタイプ1/HIV-1共感染の成人被験者におけるMETAVIR線維化スコア別のSVR12率（C212試験）プライム被験者のサブグループ
(n/N) 再発した被験者
(n/N) 以前の部分奏功者
% (n/N) 以前の非奏功者
F0-289 (24/27) 78 (7/9) 50 (1/2) 57 (4/7) F3-457 (4/7) 100 (2/2) 67 (2/3) 60 (6/10) 本剤（150mgを12週間投与）とPegIFNαおよびRBV（24週間または48週間投与）を併用した場合の成績。
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。

HIVウイルス学的失敗が2例（HIV-1 RNA 50copies/mL以上.200copies/mL以上）に認められ.これらの失敗は本剤投与終了後36週および48週に発生した。
HCVジェノタイプ4型に感染した成人被験者
RESTOREは.PegIFNαとRBVによる一次治療または前治療が無効となったHCVジェノタイプ4感染者（前治療の再発.部分奏効.無効を含む）を対象としたオープン型の単群第III相試験である。主治医または再発前患者は.プロトコールの定めるRGT基準に従って.本剤150mgを1日1回.PegIFNα-2aおよびRBVと併用で12週間投与した後.12週間または36週間のPegIFNα-2aおよびRBV治療を受けました。前治療の非奏功例（部分奏功例または無効例）には.本剤150mgを1日1回.PegIFNα-2aおよびRBVと併用して12週間投与し.その後.PegIFNα-2aおよびRBVを36週間投与しました。
RESTORE試験に登録されたHCVジェノタイプ4感染者107名の年齢中央値は49歳（範囲：27～69歳.65歳以上は5％）.被験者の79％は男性.被験者の72％は白人.28％は黒人またはアフリカ系アメリカ人.7％はヒスパニック.14％はBMI30kg/m以上であった。ベースラインのHCV RNA量が80万IU/mLの被験者60％.METAVIR線維化スコアがF0.F1.F2の被験者57％.METAVIR線維化スコアがF3の被験者14％.F4の被験者29％.HCV遺伝子型4aに感染した被験者 HCVジェノタイプ4a感染者42％.HCVジェノタイプ4d感染者24％.IL28B CC遺伝子型8％.IL28B CT遺伝子型58％.IL28B TT遺伝子型35％.HCV初期治療者33％（n=35）.再発経験者21％（n=22）.部分奏功経験者9％（n=10）.過去に治療した被験者37％。 37% (n=40) が無効回答者であった。
主治医.再発例.部分奏効例.無効例における奏効率を表19に.METAVIR線維症スコアによるSVR率を表20に示す。
表 19：HCV ジェノタイプ 4 型感染症の成人患者におけるウイルス学的退行率（RESTORE 試験）反応率一次治療対象者
N=35
(n/N) 再発した被験者
N=22
(n/N) 以前の部分奏功者
N=10
(n/N)以前の非奏功者
N=40
(n/N) SVR1283 (29/35) 86 (19/22) 60 (6/10) 40 (16/40) SVRのない被験者での回帰治療* 9 (3/35) 9 (2/22) 20 (2/10) 45 (18/40) ビオロジカルリラックス* 9 (3/35) 5 (1/22) 20 (2/10) 15(6) /40) 本剤150mg（12週間）とPegIFNα-2a及びRBV（24週間又は48週間）の併用療法。
SVR12：計画的なEOTから12週間後の持続的なウイルス学的反応。
* EOT時にHCV RNAが検出可能であることが確認された被験者の割合（プロトコルで規定された治療中止の原則を満たした被験者及び／又はウイルス学的ブレークスルーを経験した被験者を含むが.これに限らない）と定義された治療失敗率。
ウイルス学的再発率は.実際のEOT時にHCV RNAが検出されない（または検出が確認されない）被験者数を分母として算出した。
表20：成人HCVジェノタイプ4型感染症におけるMETAVIR線維化スコア別のSVR12率（RESTORE試験）主要被験者のサブグループ
(n/N) 再発した被験者
(n/N) 以前の部分奏功者
% (n/N) 以前の非応答者
(n/N)F0-285 (22/26)91 (10/11) 100 (5/5)47 (8/17) F3-478 (7/9)82 (9/11) 20 (1/5)35 (7/20) 本剤（150mg.12週間投与）とPegIFNα及びRBV（24週間又は48週間投与）を併用した場合。
SVR12：計画したEOTから12週間後にウイルス学的効果が持続していること。

[薬理学と毒性学］。
薬理効果
Simeprevirは.HCVウイルスの複製に不可欠なNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤である。生化学的試験において.シメプレビルは組換え1a型および1b型HCV NS3/4Aプロテアーゼのタンパク質分解活性を阻害し.Ki値の中央値はそれぞれ0.5 nMおよび1.4 nMであった。
毒性試験
遺伝毒性。
シメプレビルのAmes試験.マウスリンパ腫試験及びマウス小核試験の結果は陰性であった。
生殖毒性
ラット生殖能及び初期胚発生毒性試験において.シメプレビル50及び500mg/kg投与で着床後損失率の上昇が認められ.雄ラット3匹（50mg/kg投与群2/24.500mg/kg投与群1/24）で精子無力.精巣・副睾丸小体化が見られ.交尾した雌の2/3で不妊となった.この時雄の曝露量は0．曝露量はヒトの推奨量より少なかった。
また.ラット及びイヌの反復投与毒性試験において.投与に関連した精巣・精巣上体毒性が認められたが.発生率が低く.明確な用量反応関係がないため.チューの精巣・精巣上体における有害所見がエピソード的なものか薬剤に関連したものかは不明である。
ラット及びマウスを用いた胚・胎児発生毒性試験において.シメプレビルはラットでは500mg/kgまで.マウスでは150.500及び1000mg/kgまでの用量で投与され.ヒト推奨用量の1.9倍以上の曝露で到着後損失の増加が.ヒト推奨用量の1.2倍以上の曝露で胎児体重減少及び骨格変異増加が認められました。ヒトの推奨用量に相当する曝露量において.マウス（150 mg/kg）およびラット（最高用量まで）で胚・胎児発生毒性は認められなかった。
ラット周産期発生毒性試験において.シメプレビルは1000mg/kgまでの用量で投与され.母体毒性が発現する用量では.仔の体重の著しい減少.身体発育の遅延及び運動機能の低下が認められ.その時の母体の薬物曝露量はヒトでの推奨用量と同様で.子孫の生存.行動及び生殖能力には影響がなかったとされた。
シメプレビルは母乳を通じて母親のシメプレビル血中濃度の約10％の濃度で分泌される可能性がある。
発がん性：発がん性試験は実施されていない。
その他の毒性
イヌの2週間反復経口投与毒性試験において.ヒトの1日推奨用量150 mgの平均AUCの約28倍の動物曝露量で.左心室の内膜下に限局した急性心内膜および心筋壊死が2/6匹で発生しました。ヒトの1日推奨用量150 mgの平均AUCの11倍および4倍の曝露量で6ヶ月および9ヶ月の反復経口投与による毒性試験において.心毒性は認められなかった。
本剤とPegIFNα及びRBVを併用する場合は.PegIFNα及びRBVの動物毒性情報を参照のこと。
[薬物動態］。
シメプレビルの薬物動態（PK）特性は.健康成人およびHCV感染成人において評価されています。血漿中Cmaxおよび曲線下面積（AUC）は，75～200 mgの用量範囲で1日1回の反復投与により投与量の増加に比例して増加し，反復投与により薬物の蓄積がみられた。 1日1回連続投与後.7日目に定常状態に達した。 HCV感染者におけるシメプレビルの血漿中曝露量（AUC）は.HCV非感染者に比べて約2～3倍であった。 PegIFNαおよびリバビリンとの併用において.シメプレビルの血漿中CmaxおよびAUCは.シメプレビル単独投与時と同様であった。 HCV感染者を対象にPegIFNαおよびRBVとの併用で実施した第III相試験において.幾何平均定常トラフ濃度は1009ng/mL（幾何変動係数［gCV］＝162％）.幾何平均定常AUC24は39140ng・h/mL（以下.「AUC24」）であった。
gCV＝98％）。
吸収量
シメプレビルの平均絶対バイオアベイラビリティは.本剤150mgを摂食状態で単回経口投与した場合.62％であった。 Cmaxは通常.投与後4～6時間で到達する。
ヒトCaco-2細胞を用いたin vitro試験で.シメプレビルはP-gpの基質であることが示されています。
経口投与薬物の吸収に及ぼす食物の影響
高脂肪・高カロリーの朝食（928kcal）および通常カロリーの朝食（533kcal）を摂取した健康被験者では，空腹時と比較してシメプレビルのAUCがそれぞれ61％および69％増加し，薬物の吸収がそれぞれ1時間および1.5時間遅延した。
流通
シメプレビルは.血漿タンパク質に広く結合し（99.9％）.主にアルブミンに結合し.α1酸性糖タンパク質にはあまり結合しない。腎機能障害および肝機能障害を有する患者において.血漿蛋白結合率に有意な変化は認められなかった。
シメプレビルは.動物の腸および肝臓組織に広く分布している（ラットにおける肝臓と血液の比率は29:1である）。 In vitroのデータおよび生理学に基づく薬物動態モデリングとシミュレーションは.ヒトにおけるin vivoの肝吸収がOATP1B1/3を介して行われることを示唆している。メタボリズム
シメプレビルは肝臓で代謝されます。ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で.シメプレビルは主に肝CYP3A系を介して酸化的に代謝されることが示されています。また.CYP2C8 および CYP2C19 が代謝に関与している可能性も否定できない。本剤とCYP3A中間阻害剤又は強力阻害剤との併用によりシメプレビルの血漿中曝露量が有意に増加し.CYP3A中間阻害剤又は強力誘導剤との併用によりシメプレビルの血漿中曝露量が有意に減少する（詳細は［薬物相互作用］を参照のこと）。
健常者に14C-シメプレビル200 mg（推奨用量の1.3倍）を単回経口投与したところ.血漿中放射性標識の大部分（平均83％）は原薬由来であり.代謝物（すべて非主流代謝物）に関連する放射性標識はごく一部であった。糞便中に確認された代謝物は.大環状および/または芳香族基での酸化.O-脱メチル化とその後の酸化によって生成された。
クリアランス
シメプレビルは胆汁分泌によってクリアされます。シメプレビルの腎クリアランスは重要ではありません。 14C-シメプレビル200 mgを単回経口投与した健康被験者の糞便中には.総放射能標識の平均91％が検出された。投与量の1％未満が尿中に排泄された。糞便中のプロトタイプシメプレビル薬物は投与量の平均31％を占めた。
シメプレビルの終末クリアランス半減期は.HCV未感染者では10～13時間.HCV感染者では200mg（推奨用量の1.3倍）の投与で41時間であった。
特殊な集団
高齢の患者さんへの使用
65歳以上の患者さんへの使用に関するデータは限られています。本剤を投与されたHCV感染患者における母集団薬物動態解析に基づき.年齢（18～73歳）はシメプレビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えなかった（詳細は【高齢者向け用量】を参照）。
腎臓障害
シメプレビルの平均定常状態AUCは.腎機能正常者（MDRD（Modified Diet for Renal Disease）eGFR式による分類：eGFR80mL/min以上）およびHCV非感染者に比べ.重度の腎障害（eGFR<30mL/min）および非感染者で62％高値でした。
軽度又は中等度の腎機能障害を有するHCV感染者を対象とした母集団薬物動態解析において.本剤150mg1日1回投与後のシメプレビルの薬物動態パラメータにクレアチニンクリアランスが影響を与えることは確認されませんでした。したがって.腎機能障害によるシメプレビル曝露への臨床的な関連性はないと考えられる（詳細は［用法・用量］を参照）。
シメプレビルは血漿タンパク質と高度に結合しているため.血液透析によって大量に除去されることはないと考えられます。
肝機能障害
シメプレビルの定常状態におけるAUCの平均値は.HCVに感染していない中等度肝機能障害（Child-PughクラスB）の被験者では.HCVに感染していない正常な肝機能の被験者と比較して2.4倍.重度肝機能障害（Child-PughクラスC）の被験者では5.2倍になりました（詳細は［用法・用量］をご参照ください）。
本剤を投与された軽度の肝障害（Child-PughクラスA）のHCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析によると.肝線維化の病期はシメプレビルの薬物動態に臨床的に関連する影響を与えなかったとされています。
性別.体重.肥満度
本剤を投与されたHCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析に基づき.性別.体重または肥満度はシメプレビルの薬物動態に臨床的に関連する影響を与えなかった。
エスニシティ
シメプレビルの母集団薬物動態学的曝露量推定値は.HCV感染白人および黒人／アフリカ系米国人患者において同等であった。
中国及び韓国で実施された第III相試験において.東アジアのHCV感染者のシメプレビル血漿中平均曝露量は.グローバルプールされた第III相試験集団のHCV感染非アジア人よりも2.1倍高かった（詳細は［用法］を参照のこと）。
HIV-1との同時感染者
シメプレビルの曝露量は.HCVジェノタイプ1/HIV-1複合感染の被験者では.HCVジェノタイプ1単独感染の被験者と比較してわずかに少なかった。その差は臨床的に有意なものではありませんでした。
薬物相互作用（詳しくは［使用上の注意］および［薬物相互作用］を参照）
In vitro試験において.シメプレビルはCYP3Aの基質および弱い阻害剤であることが示されています。 in vivoでは.シメプレビルはCYP2C9.CYP2C19及びCYP2D6に影響を与えない。in vitroでは.シメプレビルはCYP1A2及びCYP3A4を誘導しない。in vivoでは.シメプレビルはCYP1A2活性及び腸内CYP3A4活性を弱く阻害するが.肝CYP3A4活性には影響を与えない。シメプレビルは.臨床的に意味のあるヒストンA活性の阻害をもたらさなかった。
In vitroでは.シメプレビルはP-gp.MRP2.BCRP.OATP1B1/3およびOATP2B1の基質である。シメプレビルは取り込みトランスポータータンパク質OATP1B1/3とNTCP.排出トランスポータータンパク質P-gp/MDR1.MRP2.BCRPおよびBSEPを阻害するが.OCT2には阻害しない。シメプレビルはビリルビン輸送体タンパク質には阻害しない。 OATP1B1/3及びMRP2の阻害により.臨床的にビリルビンの上昇が認められる場合がある（詳細は【副作用】を参照）。
シメプレビルはOATP1B1/3を介して肝臓に輸送され.CYP3Aで代謝される。 in vivo試験の結果から.本剤とCYP3Aの中間阻害剤又は強力な阻害剤の併用によりシメプレビルの血漿中曝露量が著しく増加する可能性があり.CYP3Aの中間誘導剤又は強力な誘導剤の併用によりシメプレビルの血漿中曝露量が著しく減少し.効果が減弱する可能性があります。
薬物相互作用試験は.シメプレビル（特に断りのない限り推奨用量の150mgを1日1回使用）と.薬物動態学的相互作用のプローブとして併用される可能性のある薬剤.または一般的に使用されている薬剤を投与した健康成人に実施しました。表24にシメプレビルのCmax.AUC及びCminの値に対する他剤併用時の影響（本剤に対する他剤併用時の影響）をまとめています。表25は.本剤の併用が他の薬剤のCmax.AUC及びCminの値に及ぼす影響（本剤の他の薬剤に対する影響）をまとめたものである。臨床上のアドバイスについては.[薬物相互作用]を参照してください。
表 24：薬物相互作用：併用時のシメプレビルの薬物動態パラメータ併用薬用量（mg）とレジメンNのPK*への影響薬物併用時／非併用時のシメプレビルのPKパラメータの平均 LS比
(90% CI) 薬剤シメプレビル CmaxAUCCmin シクロスポリン† 個々の用量‡ 150 mg q.d..14日間投与 94.74 (3.127.18) 5.81 (3.569.48) NA
エリスロマイシン 500 mg 日静注 7 日間 150 mg 日静注 7 日間 244.53 (3.915.25) 7.47 (6.418.70) 12.74 (10.1915.93) エスカロプラム 10 mg 日静注7日間
7日間投与 150mg×1回/日
投与 7 日間 18¯ 0.80 (0.710.89) 0.75 (0.680.83) 0.68 (0.590.79) Rifampicin 600mg q.d.。
7日間投与 200 mg 1日2回投与
投与7日 18¯1.31(1.031.66)0.52(0.410.67)0.08(0.060.11)Tacrolimus† 個別用量‡150 mg q.d, 投与14日 111.79(1.222.62)1.85(1.182.91)NA
抗HCV薬ソホスブビル#400mg1日1回150mg投与 21↔0.96(0.711.30)0.94(0.671.33)NA 抗HIV薬ダルナビル／リトナビル§800／100mg1日1回投与
投与量 7 日間 50mg および 150mg を 1 日 2 回に分けて投与。
投与 7 日間 251.79 (1.552.06) 2.59 (2.153.11) 4.58 (3.545.92) エファビレンツ 600mg q.d.投与
14 日間投与 150mg 1 日 1 回投与
投与 14 日 23¯ 0.49 (0.440.54) 0.29 (0.260.33) 0.09 (0.080.12) ラルテグラビル 400mg 日 2 回投与。
投与 7 日間 150mg を 1 日 2 回投与.。
投与 7 日間 24 ↔ 0.93 (0.851.02) 0.89 (0.810.98) 0.86 (0.750.98) リルピビリン 25mg 日間投与.投与 7 日間 24 ↔ 0.93 (0.851.02) 0.89 (0.810.98) 0.86 (0.750.98) リルピビリン 25mg 日間投与.投与
11日間 150mg/日投与。
投与 11 日目 21 ↔ 1.10 (0.971.26) 1.06 (0.941.19) 0.96 (0.831.11) リトナビル 100mg 日静注, 投与 11 日目 21 ↔ 1.10 (0.971.26) 1.06 (0.941.19) 0.96 (0.831.11) リトナビル 100mg 日静注,
200mg×1回/日.15日間投与。
投与 7 日間 124.70 (3.845.76) 7.18 (5.639.15) 14.35 (10.2920.01) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d.。
7日間投与 150mg×1回/日
投与 7 日 24¯ 0.85 (0.730.99) 0.86 (0.760.98) 0.93 (0.781.11) CI = 信頼区間.N = データを得た被験者数.NA = 利用不可.PK = 薬物動態. LS = 最小二乗. q.d = 1 日 1 回. b.i.d = 1 日 2 回.t.i.d = 1 日 3 回
* 矢印の方向（↑＝増加.↓＝減少.↔＝変化なし）は.PK（＝AUC）の変化方向を示す。
ヒストリカルコントロールに基づく比較。肝移植後のHCV感染患者を対象とした試験薬とRBVの併用療法の第II相試験の中間データ。
個々の投与量は.地域の臨床現場に基づいて医師が決定した。
# ヒストリカルコントロールに基づく比較。シメプレビルとソホスブビルの相互作用は.第Ⅱ相試験のPKサブスタディで評価されました。
§ 相互作用試験における投与量は.ダルナビル／リトナビルとの併用群では50mg.本剤単独群では150mgを1日1回投与とした。
表 25：薬物相互作用：本剤と併用した場合の併用薬物薬物動態パラメータ併用薬物用量（mg）とレジメンNのPKへの影響* 本剤併用/非併用時の併用薬物PKパラメータの平均 LS 比
(90% CI) 薬剤名シメプレビル CmaxAUCCmin アトルバスタチン

2-ヒドロキシ-アトルバスタチン 40mg 単回投与 150mg q.d.。
投与10日目 18 ↑ 上位

↑1.70(1.422.04)
1.98(1.702.31) 2.12(1.722.62)
2.29(2.082.52) na
NA カフェイン
150mg150mg 1日2回
投与 11 日 16 日 ↑ 1.12 (1.061.19) 1.26 (1.211.32) NA シクロスポリン 100mg 単回投与 150mg q.d.。
投与7日目14 ↑1.16(1.071.26)1.19(1.131.26)NA dextromethorphan

デキストロメトルファン 30mg 150mg 1日1回投与。
投与 11日目 16↑。

↔ 1.21(0.931.57)
1.03(0.931.15) 1.08(0.871.35)
1.09(1.031.15)na
NA ジゴキシン 0.25 mg 単回投与 150 mg q.d.。
7日間投与16↑ 1.31(1.141.51)1.39(1.161.67)NA エリスロマイシン 500mg 日点滴静注。
7日間投与 150mg×1回/日
投与 7 日間 241.59 (1.232.05) 1.90 (1.532.36) 3.08 (2.543.73) Escitalopram 10mg q.d.。
7日間投与 150mg×1回/日
投与 7 日間 17↔1.03(0.991.07)1.00(0.971.03)1.00(0.951.05)Ethinylestradiol(EE) 併用 EE 0.035mg q.d. + NE 1mg q.d. 投与 21 日 150mg q.d. 投与。
投与 10 日間 18 ↔ 1.18 (1.091.27) 1.12 (1.051.20) 1.00 (0.891.13) ミダゾラム（経口） 0.075mg/kg 150mg q.d.。
投与 10 日間 161.31 (1.191.45) 1.45 (1.351.57) NA midazolam (i.v) 0.025 mg/kg 150 mg q.d.,.
投与 11 日間 160.78 (0.521.17) 1.10 (0.951.26) NAR(-) メタドン†30-150 mg q.d., 個人投与 150 mg q.d.。
投与 7 日間 12↔1.03(0.971.09)0.99(0.911.09)1.02(0.931.12) ノルエチンドロン(NE)と EE0.035mg q.d. EE+1mg q.d. NE を併用.投与 21 日 150mg q.d..
投与 10 日間 18 ↔ 1.06 (0.991.14) 1.15 (1.081.22) 1.24 (1.131.35) オメプラゾール 40mg 単回投与 150mg q.d.,.
11日間投与 161.14(0.931.39)1.21(1.001.46)NA rifampicin

25-デアセチルリファンピシン 600mg 1日2回投与
7日間投与 200 mg 1日2回投与
7 日間投与 18
17↔
0.92 (0.801.07)
1.08(0.981.19)1.00(0.931.08)
1.24(1.131.36)na
NA ロスバスタチン 10mg 単回投与 150mg 一日二回投与。
投与7日目16↑ 3.17(2.573.91)2.81(2.343.37)NA simvastatin

シンバスタチン 40mg 単回投与 150mg 1日1回投与
投与10日目 18 ↑ 上位

↑1.46(1.171.82)
3.03 (2.493.69) 1.51 (1.321.73)
1.88(1.632.17)na
NA タクロリムス 2 mg 単回投与 150 mg q.d.。
投与 7 日間 14¯ 0.76 (0.650.90) 0.83 (0.591.16) NAS ・ワーファリン 10mg 単回投与 150mg q.d.。
投与 11 日目 16 ↔ 1.00(0.941.06) 1.04(1.001.07) NA 抗 HCV 薬ソホスブビル‡投与

GS-331007#400 mg 1日1回 150 mg 1日1回 22

↔ 1.91 (1.262.90)
0.69 (0.520.93) 3.16 (2.254.44)
1.09 (0.871.37) na
NA 抗HIV薬「ダルナビル」§。

リトナビル§ 800 mg q.d.。
投与量 7日間 50 mg 1日2回
投与7日目 251.04 (0.991.10) 1.18 (1.111.25) 1.31 (1.131.52) 100 mg q.d., 投与7日目 1.23
(1.44-1.32)1.32
(1.25-1.40)1.44
(1.30-1.61) エファビレンツ 600mg 1日2回投与
14 日間投与 150mg 1 日 1 回投与
投与 14 日間 23 ↔ 0.97 (0.891.06) 0.90 (0.850.95) 0.87 (0.810.93) ラルテグラビル 400mg b.i.d.投与
150mgを1日2回.7日間投与する。
投与 7 日間 241.03 (0.781.36) 1.08 (0.851.38) 1.14 (0.971.36) リルピビリン 25mg q.d.
投与量 11 日間 150mg 1 日 1 回投与。
投与 11 日間 23 ↔ 1.04 (0.951.13) 1.12 (1.051.19) 1.25 (1.161.35) テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300 mg q.d 投与。
7 日間投与 150mg 1 日 1 回投与。
投与 7 日間 24 ↔ 1.19（1.101.30） 1.18（1.131.24） 1.24（1.151.33） CI = 信頼区間； i.v = 静注； N = データを得た被験者数； NA = 不可； PK = 薬物動態； LS = 最小二乗； q.d. = 1 日 1 回； b.i.d = 1 日 2 回； t.i = 1 日 2 回； T = 1 日 3 回 .d.＝1日3回。
* 矢印の方向（↑＝増加.↓＝減少.↔＝変化なし）は.PK（＝AUC）の変化方向を示す。
オピオイド依存症で安定したメタドン維持療法を受けている成人被験者を対象とした薬物動態試験で.本剤との相互作用を評価するため †。
過去のコントロールに基づく比較。第Ⅱ相試験のPKサブスタディにおいて.シメプレビルとソホスブビルの相互作用を評価する。
§ ソホスブビルの主な血中代謝物。
§ 本相互作用試験におけるダルナビル／リトナビルとの併用量は50mgであり.推奨用量である150mgを下回っています。保存方法]保存
本製品は.30℃以下の場所で.遮光して保管してください。
パッケージング
7カプセル/箱.28カプセル/箱
有効期限
36ヶ月
実行標準
JX20160131
[輸入医薬品登録証番号
xxxxxx
メーカー
会社名：ヤンセン・シラグ S.p.A.
生産拠点住所：Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italy
国内連絡先
名称：西安ヤンセンファーマ株式会社（以下.「西安ヤンセンファーマ」という。
住所：陝西省西安市新城区万寿北路34号
郵便番号：710043
電話番号：400 888 9988
ファックス番号：(029) 82576616
ウェブサイト
http://www.xian-janssen.com.cn
使用説明書
カプセルの取り出し方
写真のように.ブリスターの端を押して.カプセルを箔から絞り出す。カプセルをブリスターの真ん中から押さないでください。カプセルを破損する恐れがあります。