ワルファリンは心臓手術後によく使用される非常に重要な薬剤です。 この薬剤を適切に使用できるかどうかは.病気の治療が最終目標（余命の延長やQOLの向上）を達成できるかどうかに極めて密接に関係しています。 以下.ワルファリンによる抗凝固療法についてよくある質問に.私自身の知識と経験をもとに.できるだけ簡潔に素人目線でお答えします。
ワーファリンとは何ですか？
1920年代.北米の畜産農家で.飼っている家畜の一部が出血性疾患になっていることが発見されました。 この病気は流行しているようで.罹患した家畜は軽い外傷で2回以上出血したり.内出血で死亡することがあったそうです。 1929年.この出血はトロンビンの機能障害によるものであることが判明し.1940年にはその物質を精製して化学構造を検査し.合成してクマリンと命名した。 殺鼠剤として使用され.1948年にはワルファリン（クマリンの誘導体.化学名はベンジルアセトン・クマリン）が合成された。 この薬は1954年にアメリカ連邦食品医薬品局から人間への使用が許可された。
1953年.ソ連の指導者であったスターリンが長い闘病生活の末に死去した。 死ぬ前の出血の症状から.アメリカの情報機関は.ベリヤとフルシチョフがスターリンにワルファリンを毒殺したのではないかと考えている。 ワルファリンは純粋な状態では白色で無臭の粉末であり.毒殺に最適であり.1955年に急性心筋梗塞を起こしたドワイト・D・アイゼンハワー米大統領の抗凝固療法にも使用された。
なぜワルファリンによる抗凝固療法なのか？
ワーファリンは抗凝固作用があるため.体内で血栓ができるのを防ぐために使用されます。
正常な状態では.血液は心臓や血管の中を自由に連続的に流れており.血液が触れるところはすべて血管内皮の層で覆われています。 この3つの「ない」が1つでも起こると.血液凝固過程が活性化され.血栓が形成されるのです。 心臓血管の手術後.異物が血液に直接触れたり.外傷.血管内腔や心臓内で内皮細胞が覆われていない組織の露出.心房細動や心室壁腫瘍のために局所血流が遅くなったり.滞ったりすると.すべて心臓や血管の血栓症につながる可能性があります。 また.物理的な原因や外科的な刺激による血液の凝固亢進状態も.血栓症の原因となることがあります。
現在.ワルファリン治療を必要とする一般的な疾患としては.心臓弁の埋め込み.心房細動.深部静脈血栓症.肺塞栓症.静脈系への人工血管の埋め込み（全大静脈-肺動脈吻合など）.末梢動脈への人工血管の埋め込み.心室内血栓の可能性を持つ大きな心室壁腫瘍と組み合わせた心筋梗塞.抗リン脂質抗体症候群などがあげられるでしょう。
フルブライト病院では.弁膜症手術後の患者さんにはワルファリンが最も頻繁に使用されます。 心房細動が持続している患者さん。 抗凝固剤としてアスピリンだけを使用しても.ワルファリンの使用ほど有効ではない。 また.生体弁であるかどうかにかかわらず.人工心臓弁を装着している場合は.ワルファリンによる抗凝固療法を行う必要があります。
ワーファリン治療の強さはどのように確認すればよいのでしょうか？
ワーファリンの歴史からもわかるように.その抗凝固療法は諸刃の剣で.うまく使えば血栓症の予防に効果があり.うまく使えなければ血栓ができたままか.致命的な出血の引き金になる。 ワルファリンの抗凝固力はプロトロンビン時間（PT）と呼ばれる指標で測定することができます。 プロトロンビン時間（秒）.プロトロンビン時間活性率（PTA）（％）.国際正規化比（INR）の3つの方法があります。 INRは現在.心臓手術後の血栓症予防のための抗凝固療法で参照され.検査のバッチ間の活性のばらつきを排除しています。 この検査は複雑なものではなく.病院での基本的な臨床検査であり.手術が可能な病院であればどこでも受けられるはずである。 この検査が正確かどうかを評価するのは簡単ではない。 一般的には.毎日多くの検査を行っている病院ほど.検査技師は標準化され.経験を積んでいるはずで.検査値の誤差は小さくなるはずです。 なお.この検査では採血前に絶食する必要はなく.また食事が検査結果に影響を与えることもありません。
自分に合った抗凝固療法はどの程度なのでしょうか？
これは.ワルファリンを服用しているほぼすべての患者さんから聞かれる質問です。 答えは.「人によって違う」です。 抗凝固療法の基準はただ一つ.血栓症を起こさないようにしながら出血のリスクを最小化することです。 血栓症の可能性は.患者さんによって異なります。 人工心臓弁を使用している患者は.弁膜症がない純粋な心房細動の患者よりも血栓症になりやすく.血栓症の発生率は大動脈弁よりも僧帽弁の方が高い。 また.血栓症や出血が起こった場合の抗凝固療法の程度も患者によって異なる可能性がある。 白人や黒人に比べ.アジア人は低い抗凝固度では血栓症になりにくく.やや高い抗凝固度では出血しやすいと言われています。 したがって.適切な抗凝固値は.何よりもまず.抗凝固療法を行う相手によって決まるのです。
米国心臓協会は.弁膜症の外科的管理のためのガイドラインにおいて.大動脈位にバイラフレット弁またはメドトロニック・ホール社の傾斜ディスク弁を使用する患者はINRを2.0～3.0に保つこと.その他の傾斜ディスク弁またはボールケージ弁（古い弁で.この国ではもう使われていない）の患者は2.5～3.5に保つこと.僧帽弁位ではすべての患者のINRを2.5～3.5にすべきと勧告しています。 大動脈弁の患者も.血栓症.心房細動.高凝固性.LV機能障害などの高危険因子があれば.INRを2.5-3.5に保つべきです。
中国では状況が違います。 医師は.上記の基準を用いた場合.患者の出血性合併症の発生率が高く.少し低くても血栓症は増加しないことを発見し.中国人の抗凝固療法の合併症のうち出血が血栓症より多いことを明らかにしました。 日本や台湾の医師も.抗凝固療法を米国心臓学会の推奨値で行うと.自分の患者（中国人と同じ民族）において出血の発生率が有意に高くなることを発見しています。
私の個人的な知識と経験に基づいて.心臓手術関連患者におけるワルファリン抗凝固療法の推奨値は以下の通りです。人工機械弁の中国人は.新疆少数民族のはっきりした白人（カザフ族.ウイグル族など）の患者を除いて.単純大動脈弁の場合はINR 1.8-2.3 .単純僧帽弁または大動脈弁プラス僧帽弁の場合はINR 1.8-2.3 に保つ必要がある。 心房細動を合併した生体弁.または弁膜症を伴わない心房細動単独の患者は.INRを1.8-2.3に維持しなければならない。心房細動を伴わない生体弁.または僧帽弁または三尖弁に弁膜症用リングを植え込んだ患者は.手術後6カ月以内に以下の治療を受けなければならない。 肺動脈吻合術を受けた患者においては.術後3ヶ月間はワルファリンによる抗凝固療法を行い.INRを1.8～2.3に維持する。新疆少数民族.白人.黒人患者については.抗凝固療法の基準はアメリカ心臓協会の関連ガイドラインを参照することである。
現在.海外のサイト（例：www.warfarindosing.org）で.患者がワルファリン投与量を計算することができるようになっています。 もちろん.欧米の大量の統計に依拠し.その抗凝固力の強弱で計算しているので.我々中国人には適応されない。 しかし.このオンライン計算機から.ワルファリンの投与量計算でどの要素を考慮すべきか.それぞれの要素にどれくらいの重みがあるのかを知ることができるのです。 私たち中国人自身にも同様のものがあるはずなのですが.まだないのです。 これらは.私たち医療者が努力すべきことです。
抗凝固療法はどのように行うべきですか？
ワルファリンによる抗凝固療法が必要な患者さんは.術後に気管チューブが抜けて飲めるようになったら.すぐに初回量5～6mgのワルファリン経口投与を開始する必要があります。 患者のワルファリン投与量は.退院前に比較的安定したレベルにする。 INRと1日のワルファリン投与量は抗凝固記録に記録される。 この記録は退院時に患者さんにお渡しし.今後の抗凝固療法の重要な参考資料となります。 ですから.退院の際にはこの記録表を忘れずに持っていきましょう。
退院後は.退院の1～2日前からワルファリン投与量に応じた服薬が必要です。 患者さんには.毎日夕方に規則正しく薬を飲むことをお勧めします。 こうすることで2つの利点があります。 ひとつは.病院でのINRチェックが午前中で.結果が出るのが昼になることもあり.疑問点があれば医師に相談することになり.最終的な服用量の決定がすでに午後になっている可能性があることです。 朝や午前中に薬を飲んだら量が合わない.でももう飲んでしまった.次の日にしか調整できない.そんな不便なことがあります。 次に.決まった時間に薬を飲むと.長い目で見て習慣が身につき.飲み忘れがなくなります。
入院中は.毎日INRをチェックします。退院時には.病棟の医師が患者に3枚の検査表を渡します。 この3枚の検査表は.患者さんの術後の経過観察を容易にするためのものです。 また.患者さんは病院の簡易外来で検査結果を記入してもらうこともできます。 退院後は.通常2～3日に1回の検査になります。 退院時のその抗凝固記録表はこの時点で活躍するはずです。 患者は.その抗凝固療法シートに.毎日のワルファリン投与量と各INRの結果を記録する必要があります。 INRが適切な範囲内であれば.現在の投与量を維持し.範囲外であれば.薬の調整が必要である。 一般的にワルファリンは1/4錠ずつ増減し.1日に半錠や1錠の増減が必要なことは稀です。 重要な用量調整のコツは.INRの推移に注意することです。 測定値が上昇または下降を続ける場合は.必要な範囲内ではありますが.投与量を調整する必要があります。 INRが3.0を超える場合は.その日のうちに服用を中止し.翌日も測定を続けなければなりません。 経験則では.INR値が目標値から大きく異なる場合.INR検査が必要な抗凝固強度になるまで.翌日も毎日検査する必要があります。 検査の「正常範囲」（通常0.8～1.2）は.抗凝固薬を服用していない人の正常値であり.服薬後の正常値ではないことを強調することが重要です。 薬を飲んだ後に得られるべき抗凝固力は（上記で明らかにしたように）.薬を飲んでいる患者さんにとっての「正常値」なのです。
退院後.1週間ほど病院の近辺に滞在し.通常3回の検査でINRは安定し.ワーファリンの量もほぼ固定され.抗凝固療法や血液検査も基本的にマスターし.もう外科や病棟医に相談する必要はありませんので.安心して帰宅してください。 帰国後は通常週1回の検査が必要ですが.1ヵ月後に数値が安定し.ワーファリン投与量をあまり変更する必要がなければ.2週間に1回の検査でもかまいません。 もしINRとワルファリン投与量が長期にわたって安定している場合は.毎月の検査が可能です。 私たちは.患者さんに毎月検査を受けることを強くお勧めし.半年に1回.あるいは1年に1回しか検査を受けない患者さんを強く批判します。 誰であろうと.命を奪うのは無責任なことです。
現在.中国で販売されている市販のワルファリンは3種類あります。 最も広く使われているのは国産のワーファリンで.1錠2.5mgの白い糖衣錠で.安定した産地で安価（1箱80錠.20元）という利点があるが.正確に分割しにくく.やや均質性に欠けるという欠点がある。 第二のタイプは.フィンランドのオリオン社からの輸入ワーファリンである。 このブランドには様々な用量があり.現在中国市場に出回っているのは青色の3mg錠である。 この薬剤の長所は.簡単かつ正確に分割でき.薬剤の均質性が良いことですが.短所は.供給元が不安定なこと.中国の多くの都市で入手できないこと.やや高価なこと（100錠入り1箱50元）です。 3つ目は.アメリカで生産されたクマジンです。 この薬の長所は.1錠1mgから10mgまで9種類の剤形があり.色が違うので区別しやすく.服用量の調節がしやすいことです。 デメリットは.高価であることと.中国ではほとんど手に入らないことです。 患者さんが特定の種類のワーファリンを服用している場合.安易に変更しないほうがよいでしょう。 薬を変えると抗凝固の強さが大きく変わる可能性があり.薬の変更に伴って抗凝固合併症が起こることも珍しくありません。 変更が必要な場合は.変更後1～2週間はINRの値が治療域に入り.ワルファリン投与量が安定するまで毎日検査する必要があります。
ワーファリンの服用が遅れたらどうするのですか？
それは問題ではありません。 翌日.その日の通常量と一緒に.飲み忘れた分のワーファリンを飲めばよいのです。 もちろん.何日か欠席した場合は.服用を中止して再開したのと同じように扱わなければなりません。 最初の数日間は適宜増量するほか.INRが適切な範囲に入るまで.すぐに.そして数日間は毎日見直すことが最も重要です。 実際に.月曜日から日曜日と書かれた仕切り箱を購入し.1週間分のワーファリンを分け.毎日服用する際に前日の箱に薬が残っていないかを確認し.飲み忘れがないようにしましょう。
ワーファリンを過剰摂取してしまった場合はどうすればよいのでしょうか？
ワルファリンの過剰摂取による症状は.さまざまな出血の症状です。 傷口から出血が続く.血を吐く.タール便が出る.筋肉血腫.皮下打撲.片麻痺.昏睡などの出血症状は.INRの値にかかわらず.すぐに医師の診察を受ける必要があります。 ワルファリンの過剰摂取の管理は医師の仕事であり.患者や家族が行うべきことは.患者のワルファリン治療の目的と最近の投与量を医師に伝えることである。 一般的には.INRが4.0以下であれば.薬剤を中止し.出血がなければ毎日INRを検査すれば十分です。 また.ビタミンK1の静注は.ワルファリンの抗凝固作用を中和することができます。 ビタミンK1の使用量が多いほど.患者の体内にビタミンK1が蓄積され.出血がコントロールされた後に必要となる再抗凝固療法で治療強度を達成することが困難になることを覚えておくことが重要です。
ワルファリンの抗凝固作用は.どのような要因で変化するのでしょうか？
まず.投与量は患者さんの身長と体重に影響されます。
まず.投与量は患者の身長と体重に影響されます。同じ抗凝固力を維持するために.一般的に体重の重い患者は.小さい患者よりも高い維持量のワルファリンが必要になります。 心機能が改善し.食欲が増し.消費量が減った患者の中には.徐々に体重が増え始め.術後1～2ヶ月で血漿アルブミン濃度が著しく上昇する者もいるが.このような場合にはINRを確認し.体重増加により必要となるワルファリン投与量の増加を調節することが重要である。
2つ目の大きな影響は.ヒトにおけるワルファリンの代謝の物理的な違い.つまりわかりやすく言えば.ワルファリンに対する感受性が人によって違うということです。 前述したように.白人と我々黄色人種ではワーファリンの抗凝固力に大きな差がある。 ワルファリンの薬物作用には2つの重要な酵素（VKORC1とCYP29C）があり.遺伝子型の違いや組み合わせによって.ワルファリンの感受性や代謝速度に大きな差が生じ.その結果.ワルファリンの維持量や患者さんの目標抗凝固力の差につながる可能性があるのです。 現在.福佑病院では.関連する遺伝子型の患者さんへの検査が小規模ながら実施されており.ワルファリンに対して極めて敏感な患者さんと鈍感な患者さんの事前スクリーニングに非常に役立つと思われます。
食事は.ワルファリン抗凝固療法の効果に影響を与えることがあります。 ワルファリンの抗凝固作用を低下させる上で.食品は主に含有するビタミンKを介して作用します。 体内のビタミンKの供給源は2つあり.主なものは食物由来（クロロフィルキノン）.副次的なものは人間の腸内細菌によって産生されるもの（メナキノン）です。 ビタミンKを多く含む食品を大量に食べると.ビタミンK拮抗薬であるワルファリンの効果に確実に影響します。 ビタミンKを多く含む食品は.日常生活で必然的に毎日摂取するものであり.ワーファリンの維持量にはすでにこれらのビタミンKが含まれているので.ここでは挙げていない。 問題は食品の種類を一定にすることで.ある時期には野菜や果物をたくさん食べ.次の時期には魚や肉を毎日たくさん食べるということはありえません。 緑黄色野菜や果物全般は毎日摂取しますが.日頃摂取しない野菜や果物には気をつけましょう。 海苔.高麗人参.アボカド（大量に摂取）は.ワルファリンの抗凝固作用を低下させる作用があります。 私たちの臨床では.食べ物ではなく.ビタミンKを頓服として含むマルチビタミン製剤（シンクレア.シルコンなど）の使用で問題になることが最も多いのです。 患者の手術後.親戚や友人.家族は.手術によって体が傷ついたのだから.その手当てが必要だと考え.贈答品や意図的に購入するサプリメントの中にこれらが含まれていることが多い。 これらの製剤を服用した後.患者のワルファリン投与量が多くなり.中止後にINRが急激に上昇して危険なレベルになる。 また.マンゴー.魚油.グレープフルーツ.クランベリー（クランベリー）.サルビア.カメクリーム.フェヌグリークの種などはワーファリンの抗凝固作用を増強させる作用があります。
ワーファリンの抗凝固作用に影響を与える薬剤は多数あり.そのメカニズムは複雑です。 簡略化のため.これらの薬剤を2つのカテゴリーに分けました。 一つは.ワルファリンの抗凝固作用を増強する薬剤で.その代表的なものは.風邪の症状を緩和するためによく使われ.多くの風邪薬に含まれているベナドリルやタイレノールなどのアセトアミノフェンである。 したがって.ワルファリン服用中の患者さんは.風邪をひいているときにこれらの薬やこれらの成分を含む配合製剤を使用することに注意が必要です。 心臓病の患者さんがよく使うアスピリンは.ワルファリンの抗凝固作用を増強します（第1に.抗血小板凝集作用がワルファリンの抗凝固作用に重畳し.第2に.血中の血漿蛋白結合でワルファリンと競合してワルファリンの自由濃度を高め.間接的にワルファリン投与量を増加させる）。 アスピリンをワルファリンと同時に服用する場合.患者にはアスピリンの量を一定に保ち.併用開始時のINRが安定するまでモニターすることが勧められています。 広域抗生物質は.ワルファリンの抗凝固作用を増強することがあります。 ワルファリンの代謝に影響を与えるなどの要因に加え.抗生物質は腸内細菌叢を阻害し.腸内細菌によるビタミンKの産生を抑え.体内のビタミンKの供給源を減少させる可能性があります。 一般に使用されている循環器系薬剤のうち.ジルチアゼム（ハーシノール）.エタネルセプト（コルチゾン）.スタチン系脂質低下剤はワルファリンの抗凝固作用を増強させる。 また.抗真菌薬のフルコナゾール（大風堂）もワルファリンの抗凝固作用を増強します。 ワルファリンの抗凝固作用を低下させる第二のグループは.ビタミンKを含む製剤を除いてあまり一般的ではありません。一般的に使用される薬剤は.リバビリン.リファンピシン.アブシキシミド.カルバマゼピン.バルビツール酸.メサラジンがあります。 結論として.他の薬剤については.服用前に説明書をよく読み.必要であれば.薬物相互作用による抗凝固力の変化が検出されないように.投与期間中にINRを繰り返し検査する必要があります。
65歳以上の高齢者.特に75歳以上の高齢者は.凝固力の低下.血管の脆弱性や透過性の増加.場合によっては脳血管の病変（脳血管アミロイドーシスなど）が合併していることがあります。 このような患者さんは脳出血を起こしやすいので.抗凝固療法を行う場合は注意が必要です。 イスラエルの元首相Ariel Sharonは.脳血管病変と過剰な抗凝固療法に苦しみ.大量の脳出血を発症しました。
弁置換術を受けた患者は.術後2年間の抗凝固療法.特に開始後1年間は血栓症や出血などの合併症を起こしやすいと言われています。 患者さんの術後早期は.心臓内の異物表面はまだフィブリンが沈着しておらず.内皮を覆っておらず.凝固反応を誘発する異物の露出面積が比較的大きくなっています。 患者は自分で抗凝固療法を試し始め.問題を発見してワルファリン投与量を調整するのに間に合うほど経験が豊富ではありません。 したがって.術後初期には.より多くの臨床検査を受け.ワルファリンの投与量の調整に注意を払い.わからないときは必ず抗凝固療法に経験のある医師に相談する必要があります。
ワルファリン抗凝固療法中に.体の他の場所で手術が必要になった場合はどうなりますか？
ワルファリン抗凝固療法中に手術が必要になった場合.抗凝固療法により手術部位での出血が増加する可能性があり.比較的問題となります。 解決策としては.手術の数日前からワルファリンを中止し.ヘパリンに置き換えて治療することです。 ヘパリンは半減期が短いため.手術前にヘパリンを中止すれば患者さんの凝固機能は完全に正常化し.術後出血のリスクはなくなります。 しかし.ヘパリンの抗凝固作用で完全に補えないワルファリンによる抗凝固作用がない期間が残るというリスクがあります。 したがって.術後出血による患者さんのリスクが大きいのか.ワルファリンなしの抗凝固療法による患者さんのリスクが大きいのか.術前に慎重に判断することが重要です。
術後の出血に対する耐性の程度は部位によって異なり.また術後の止血の難易度も異なります。 例えば.抜歯の場合.手術は小さく.部位もよく露出しているので.術後出血が多少多くても.有効な圧迫をして止血することができます。 頭蓋内の手術は話が別です。 脳組織は血管が豊富で.術野の露出が悪く.止血が比較的困難です。 術後も手術部位に出血があると.頭蓋内血腫になり脳組織が圧迫される可能性があります。 したがって.抜歯や皮膚.指などの軽度の手術（特に外来手術）ではヘパリン補充療法は全く必要ありませんが.頭蓋骨や脊椎などの重要な部位の手術では注意が必要です。
ヘパリン補充療法を行う場合.まず重要なことは.ワルファリンを中止してから.術後にワルファリンを服用して抗凝固強度が達成されるまで.毎日INRをチェックすることです。通常手術4～5日前にワルファリンを中止し.この間低分子ヘパリン5000単位を12時間おきに1回皮下投与し.手術12時間前にヘパリンの中止をします。 手術直後.傷口の出血が止まった時点で.低分子ヘパリンを以前と同じ量.同じ方法で開始し.INRが必要な抗凝固力に達するまでワルファリンを開始し.その後ヘパリンを中止する。 血栓症のリスクが高い場合は.低分子ヘパリンの投与量を100U/Kg体重まで増量することが可能です。 ワルファリン中止後.INRが1.2以下になれば凝固は正常である。 緊急手術の場合は.手術前のできるだけ早い時期にビタミンK1を静脈内投与すれば.12～24時間以内にINRが正常範囲に到達する。 ビタミンK1の適切な投与量は.術後のワルファリン抗凝固療法に抵抗性を生じさせずに.INRを速やかに正常範囲に低下させるものである（体内にビタミンKが過剰であれば.ワルファリン服用後すぐにINRが上昇することはない）。 術中の止血は非常に慎重に行う必要があります。 私たちの臨床では.人工機械弁の機能障害で緊急手術を受ける患者さんで.術前にワルファリンを中止しておらず.二次手術で胸骨を鋸で切らなければならず.組織の癒着が激しく.外傷も大きい患者さんがよくいらっしゃいます。 しかし.完全止血を行えば.術後の出血は通常の初回手術の場合よりも重篤化することはなかった。 一方.ワルファリンによる抗凝固療法が原因と思われる大出血の患者さんの中には.出血部位が活発で.再開胸後に外科的に容易に止血できることが判明しました。
ワーファリンの投与量は個人差が大きく.治療域が狭く.他の薬剤との相互作用も複雑で.天然食品は抗凝固作用に影響を与え.長期間適切に使用した場合.望ましい抗凝固力を維持することは確かに容易ではありません。 ワーファリン服用時には.まぐれでやみくもに服用せず.必ず病院に行ってINRを検査してもらうことが非常に重要であることを覚えておきたい。 盲人が夜歩くと危ない!