セリチニブカプセルの使用方法

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改定日

 セリチニブカプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 薬品名] 薬品名
一般名：セリチニブカプセル
販売名：Zancodyl® Zykadia® （ザンコディル ザイカディア
英語名：Ceritinib Capsules
羽生ピンイン: Sairuitini Jiaonang
原材料名
本製品の有効成分はCeritinibである。
化学名：5-Chloro-N2-［2-isopropoxy-5-methyl-4-（4-piperidinyl）phenyl］-N4-［2-（isopropylsulfonyl）phenyl］-2，4-pyrimidinediamine
化学構造式。
分子式：C28H36ClN5O3S
分子量：558.14
物件紹介
本製品の内容物は白色からオフホワイトの粉末である。
効能・効果] 薬物療法

本剤は.クリゾチニブによる前治療後に進行した.またはクリゾチニブに忍容性のないALK陽性の局所進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に適応される。
仕様]・・・。
150mg
用法・用量］
ALKアッセイ
本製品は.使用経験のある医療施設において.特定の技術専門家の監督のもとに使用する必要があります。
ALK陽性と確認されたNSCLC患者は.本剤投与前に正確かつ十分に検証された検査によりALK変異の有無を確認する必要があります。
用法・用量

本剤の投与量は.1日1回450mgを毎日同じ時刻に経口投与し.食事とともに摂取することを推奨する。
治療は.臨床的有用性が認められる限り.病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで継続する。
服用を忘れた場合.次の服用まで12時間以上ある場合は.飲み忘れた分を補う必要があります。 投与中に嘔吐した場合は.追加投与は行わず.次の予定投与から継続してください。
投与量調整
個々の患者の安全性又は忍容性によっては.治療中に本剤の使用を一時的に中断し.又は用量を減量することが必要な場合があります。 表1に記載されていない副作用による減量調整の場合は.本剤の1日投与量を150mgずつ徐々に減量すること。 副作用の早期発見と標準的な支持療法の早期実施に留意する必要がある。
なお.1日150mgを食事とともに摂取することに耐えられない患者には.本剤の投与を中止すること。
表 1 は.特定の副作用に対する治療の中止.減量.中断の推奨事項をまとめたものです。

 表1 本製品の投与量調整と選択された副作用の管理に関する推奨事項
最適な制吐・止瀉療法を行ったが.重度または耐え難い吐き気.嘔吐.下痢などの消化器系の副作用がある場合。
これらの反応が改善されるまで投与を一時中断し.その後150mgに減量して投与を再開してください。 肝毒性アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇>正常上限（ULN）の5倍.同時総ビリルビン2倍以下 ALT/ASTがベースラインに戻るかULNの3倍以下になるまで本剤を中断し.150mgの減量で再導入すること。 総ビリルビン値がULNの2倍を超えた場合(
胆汁うっ滞や溶血がない場合）.本剤の投与を永久に中止してください。 間質性肺疾患（ILD）/非感染性肺炎 治療に関連したILD/非感染性肺炎の程度にかかわらず.本剤の投与を永久に中止する。 少なくとも2回の心電図で心拍補正されたQT間隔（QTc）> 500msを示す心不整脈 基準値に戻るまで本製品を中止するか.QTc< 481msを示し.必要なら電解質障害を確認し修正し.150mg減量して本製品を再開する qTc>500ms または ベースラインからの変化>60ms チップツイスト型心室頻拍.多形性心室頻拍.重度の不整脈の徴候・症状がある場合は.本剤を永久に中止すること。 徐脈 a (
徐脈の症状が治まる（症状評価1以下）か.心拍数が60回/分（bpm）以上になるまで.本剤の使用を中止してください。
徐脈を引き起こすことが知られている併用薬や降圧剤を評価する。
徐脈の原因となっている併用薬が特定され.中止または用量が調整された場合は.以前に無症状徐脈または心拍数60bpm以上に戻った用量を継続すること。
症状の原因となる組み合わせを特定できない場合.又は症状の原因となる組み合わせを中止又は用量調節できない場合は.患者の徐脈が消失又は心拍数が60bpm以上に戻った時点で150mgに減量して投与を再開すること。 徐脈a（緊急介入を必要とする生命を脅かす結果）徐脈を引き起こす組み合わせが特定できない場合.製品を永久に中止すること。
徐脈を引き起こす併用薬を特定し中止した場合.または徐脈を引き起こす併用薬の用量を調整した場合.患者の徐脈が消失するか心拍数が60bpm以上に戻ったら中止前の用量より150mg少ない用量で治療を再開し.注意深く観察する。b 適切な血糖降下療法にもかかわらず高血糖（250mg/dl以上）が持続する場合は血糖値が低下するまで中止する。 が十分にコントロールされた後.150mgずつ下げて本剤による治療を再開する。
適切な血糖降下療法にもかかわらず.血糖値を望ましいレベルまでコントロールできない場合は.永久に中止すること。 健康診断でリパーゼ及びアミラーゼがULNの2倍以上の場合.リパーゼ又はアミラーゼの値がULNの1.5倍未満に戻るまで製品を保留し.その後150mg減量して製品による治療を再開するa。
心拍数60bpm以下
b
再び再発した場合は.永久に中止する。 強力なCYP3A阻害剤に対する用量調整
本剤投与中は.強力な CYP3A 阻害剤の併用を避けること。 強力なCYP3A阻害剤を併用しなければならない場合は.セリチニブの用量を約1/3に減らし.150mgの倍数に四捨五入して計算する必要があります。 患者の安全性を十分に確認する必要がある。 強力なCYP3A阻害剤の投与を中止した場合.強力なCYP3A阻害剤を使用する前に投与したセリチニブの用量を再開する。
特殊な集団
腎障害のある患者さん
腎障害のある患者を対象とした薬物動態試験は実施されていない。 しかし.入手可能なデータから.本製品の腎臓からの排泄はごくわずかである。 したがって.軽度から中等度の腎機能不全の患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。 本製品は.重篤な腎不全のある患者には使用経験がないため.注意して使用すること。
肝障害のある患者

重度の肝障害（Child-Pugh C）のある患者には.本剤の投与量を約 3 分の 1 に減らし.150mg の投与強度の最も近い倍数に四捨五入してください。 軽度（Child-Pugh A）または中等度（Child-Pugh B）の肝障害のある患者には投与量の調節は推奨されません。
投与量
本剤は1日1回.毎日同じ時刻に食事とともに経口投与する。 通常の食事と一緒に.または軽い食事と一緒に摂取することができます。 カプセルは水と一緒に丸ごと飲み込み.噛んだり砕いたりしないでください。

 副反応
安全機能の概要
以下の副作用は.2つの無作為化陽性対照第III相試験［A2301（ASCEND-4）およびA2303（ASCEND-5）］を含む7つの臨床試験から.ALK陽性進行NSCLC患者925名にセリチニブ750 mgを1日1回空腹時経口投与した際の曝露量を反映したものである。 セリチニブ750mgの空腹時投与の曝露期間中央値は44.9週間（範囲：0.1～200.1週間）であり.62.2％の患者が用量減少を.74.8％の患者が用量中断を経験した。 本剤の投与中止に至った有害事象の発生率は12.1％であった。 投与中止に至った主な有害事象（> 0.5%）は.感染性肺炎（0.6%）および呼吸不全（0.6%）であった。
750mgを空腹時投与した患者において発現率が10％以上であった薬物関連有害事象（ADR）は.下痢.悪心.嘔吐.肝実験値異常.疲労.腹痛.食欲低下.体重減少.便秘.血液クレアチニン増加.発疹.貧血および食道疾患などであった。
750mgを空腹時に投与された患者の5％以上に発生したグレード3/4のADRには.肝実験値異常.疲労.嘔吐.高血糖.吐き気および下痢が含まれます。
前治療歴のあるALK陽性NSCLC患者および前治療歴のないNSCLC患者を対象とした用量最適化試験A2112（ASCEND-8）では.Ceritinib 450mgまたは600mgを低脂肪食とともに毎日経口投与した場合と空腹時に750mg投与した場合の全身への曝露.有効性および安全性が評価されました。 その結果.後述の消化器系の副作用を除き.セレチニブ450mg（N=89）を食事とともに投与した場合の全体的な安全性プロファイルは.セレチニブ750mg（N=90）を空腹時に投与した場合と一致し.同等の定常曝露量を達成することが示された。 消化器系の副作用の発現率および重症度は.食事とともに450mgを服用した患者（下痢56%.悪心45%.嘔吐35%.グレード3/4の副作用報告1.1%）では.空腹時の750mgと比較して減少した（下痢76%.悪心50%.嘔吐56%.グレード3/4の副作用報告12%）。 450mgを食事と一緒に摂取した患者の10％に減量を要する有害事象が少なくとも1件発生し.42％に投与の中断を要する有害事象が少なくとも1件発生しました。 何らかの理由で初めて投与量が減少するまでの期間の中央値は8週間であった。
臨床試験における副作用の一覧表まとめ
表2は.7つの臨床試験において750mgを空腹時に投与された患者（N=925）において報告されたセリチニブ関連のADRの頻度の内訳を示したものである。 なお.消化器系の副作用（下痢.悪心.嘔吐）の発現頻度については.1日1回450mgを食事とともに投与された患者（N=89）のデータも含まれます。
ADRはMedDRAの全身臓器分類に従ってリストアップされた。各全身臓器分類の下で.副作用は発生頻度によってランク付けされ.最も一般的な副作用が最初にランク付けされた。 また.各有害事象の頻度については.CIOMS IIIに基づき.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～1/10）.たまにしかない（≧1/1000～＜1/100）.まれ（≧1/10000～＜1/1000）.非常に少ない（＜1/10000）.わからない（uncable to be able to）.を分類し.その結果を表2に示した。 は利用可能なデータに基づく推定値）。
表2 セリチニブ投与患者（N=925）における副作用の発現状況
一次システム 臓器分類 好まれる用語 全てのクラス n (%) 周波数分類 クラス 3/4
n (%) 頻度分類 血液・リンパ系障害 貧血 141 (15.2) 非常に多い 28 (3.0) 共通代謝・栄養障害 食欲不振 365 (39.5) 非常に多い 20 (2.2) 共通高血糖 87 (9.4) 共通 50 (5.4) 共通低リン血 49 (5.3) 共通 21 (2.3) 共通眼科障害 視覚障害 m65 (単位：百万円) 7.0）共通 0 ・心臓疾患 心嚢炎54（5.8）共通 24（2.6）共通 徐脈21（2.3）共通 0 ・呼吸器.胸部及び縦隔疾患 非感染性肺炎i19（2.1）共通 11（1.2）共通 胃腸疾患 下痢 759（82.1）/50（56.2) とても多い/とても多い 48（5.2）/1 (1.1) 普通/普通 吐き気 n691 (74.7)/40 (44.9) 非常に普通/普通49 (5.3)/0 普通/嘔吐 n585 (63.2)/31 (34.8) 非常に普通/普通52 (5.6)/0 普通/腹痛a426 (46.1) 普通23 (2.5) 普通便秘222 ( 24.0）非常に多い3 （0.3）時折みられる食道疾患f130 （14.1）非常に多い4 （0.4）時折みられる膵炎5 （0.5）時折みられる肝胆道疾患 肝機能検査異常c20 (2.2) 普通9 (1.0) 普通肝障害d10 (1.1) 普通4 (0.4) 時々みられる皮膚及び皮下組織疾患発疹j181 (1.4) 皮膚及び皮下組織疾患 19.6）非常に多い4 （0.4）時折みられる腎及び尿路障害腎不全k17 （1.8）多い2 （0.2）時折みられる腎障害9 （1.0）多い1 （0.1）時折みられる全身障害及び投与部位の状態疲労g448 （48.4）非常に多い71 （7.7）多い。
医学的検査 肝実験値異常 b560 (60.5) 非常に多い 347 (37.5) 非常に多い 体重減少 255 (27.6) 非常に多い 26 (2.8) 普通 血液クレアチニン上昇 204 (22.1) 非常に多い 5 (0.5) たまに 心電図 QT間隔延長 90 (9.7) 普通 19 (2.1) 普通 リパーゼ上昇44 (4.8) 普通 一般的32 (3.5) 一般的アミラーゼ上昇65 (7.0) 一般的29 (3.1) 一般的a 腹痛（優先用語（PT）腹痛.心窩部痛.腹部不快感.心窩部不快感を含む） 肝実験の異常（アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇.アスパラギン酸アミノ トランスフェラーゼ上昇.γグルタミン酸転移酵素上昇.血液ビリルビン上昇.トランス アミナーゼ上昇.肝臓酵素の上昇.肝臓酵素上昇を含む） 一般的38.1 (2.4) (2) (2. 5) (2. 5) (2. 5)(2. 5). (2 . 5). (2 . 5)。 肝機能検査値異常.肝機能検査値上昇.血中アルカリホスファターゼ上昇 c 肝機能検査値異常には.肝機能異常.高ビリルビン血症（PT） d 肝障害には.薬害.胆汁性肝炎.肝細胞障害.肝障害（PT） e徐脈には徐脈.洞性徐脈（PT） f 食道疾患には消化不良.胃食道逆流.嚥下障害（PT） f 咽頭には嚥下困難. PT） g 疲労には疲労.倦怠感（PT） h 心膜炎には心嚢液貯留.心膜炎（PT） i 非感染性肺炎には間質性肺疾患（ILD）.非感染性肺炎（PT） j 発疹には発疹.ざ瘡様皮膚炎.斑点状発疹（PT） k 腎不全には急性腎障害.腎不全（PT） l 腎障害には低血糖.障害（PT） m 視力障害には 視力低下.かすみ目.閃輝暗点.硝子体.視力低下.調節障害.老眼（PT)
nこれらの消化器系の副作用は.750mgを空腹時に服用した患者（N=925）および450mgを食事とともに服用した患者（N=89）のデータを含んでいます。 スラッシュの前の出現頻度は.750mgを空腹時に投与された患者さん（N=925）のデータに基づき.スラッシュの後ろの出現頻度は.A2112（ASCEND-8）試験の推奨用量450mg食付の患者さん（N=89）のデータに基づき算出しました。
 特殊な集団
老年人口

7つの臨床試験において.168/925例（18.2%）のCeritinib投与患者は65歳以上であった。 65歳以上の患者さんの安全性プロファイルは.65歳未満の患者さんと同様でした。
中国人集団における副作用-CLDK378A2109の安全性

中国で実施された単群多施設共同試験A2109では.化学療法を伴うまたは伴わないクリゾチニブによる前治療（化学療法は2ラインまで可）を受けた局所進行性または転移性ALK陽性NSCLC患者103名が登録されました。 すべての患者は.レジメンで指定された投与スケジュールに耐えられない患者に対して投与量の調整または中断を認め.1日1回の空腹時投与量750mgでCeritinibの治療を開始しました。 本試験の主要解析日における曝露期間の中央値は7.06カ月（0-18.8カ月）で.49例（47.6%）が少なくとも1回の減量を経験し.そのうち15例は2回以上の減量を経験しました。 観察された薬物関連副作用は.セリチニブの他の試験で見られたものと同様であった。 詳しくは表3をご覧ください。

 
 表3 A2109試験でセリチニブ投与患者に認められた5％以上の発現率の副作用（N=103.安全性セット）
一次システム器官分類
優先期間 全クラス n (%) クラス 3/4
n (%) 血液・リンパ系障害 貧血 12 (11.7) 2 (1.9) 神経系障害 めまい 6 (5.8) 0 消化器系障害 下痢 77 (74.8) 3 (2.9) 吐き気 55 (53.4) 0 嘔吐 63 (61.2) 5 (4.9) 心窩部痛 29 (28.2) 1 (1.0) 食欲不振 26 (25.2) 1 (1.0) 腹痛 20 (19.4) 1 (1.0) 腹部不快感10 (9.7) 0 膨満感10 (9.7) 0 皮膚及び皮下組織疾患発疹9 (8.7) 0 全身疾患及び投与部位の状態疲労10 (9.7) 1 (1.0) 衰弱9 (8.7) 0 医学検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇56 (54.4)13 (12.6) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 上昇 54 (52.4) 10 (9.7) 体重減少 24 (23.3) 1 (1.0) 血中クレアチニン上昇 26 (25.2) 0 腎臓クレアチニンクリアランス減少 20 (19.4) 2 (1.9) γグルタミルトランスフェラーゼ上昇 18 (17.5) 12 (11.7) 白血球数減少 16 (15.5) 0 血液アルカリフォスファターゼ上昇 10 (9.7) 3 (1.0) 2.9) 心電図 QT 延長 9 (8.7) 5 (4.9) 好中球数減少 6 (5.8) 1 (1.0) 血小板数減少 6 (5.8) 0 ヘモグロビン減少 6 (5.8) 1 (1.0) 同じ AE が複数回発生した患者は AE カテゴリーで 1 回のみカウントされた。 複数のAEを発症した患者は.複合行で1回のみカウントした。 同一AEに複数の分類がある患者は.最大分類のもののみカウントしている。 治療中または治験薬最終投与から 30 日以内に発生した AE のみを報告する。欠測は「全成績」欄に含める。 AE は CTCAE V4.03 に従って等級付けされる。
 禁忌事項
本製品の有効成分または賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌とされています。
備考
本セクションのデータは.7つの臨床試験からプールされた925名のALK陽性NSCLC患者における本剤750mgの空腹時1日1回投与の安全性を反映しています（推奨用量［食事付き450mg］と同様の全身曝露量です）。 用量最適化試験（ASCEND-8）において.750mgを1日1回空腹時に服用する患者と450mgを食事とともに服用する患者の間で.記載された毒性発現率に臨床的に意味のある差異は認められなかったが.前述のとおり胃腸の有害反応の発現率が減少した。
消化器系の副反応
本剤750 mgを空腹時に投与した患者において重篤な胃腸毒性が発現した。 複数の臨床試験において.本剤の投与を受けた925例中95％に下痢.悪心.嘔吐又は腹痛が発現し.そのうち14％が重症（グレード3又は4）であった。下痢.悪心.嘔吐又は腹痛のために投与の中断又は用量の下方調整が必要となった患者は36％.投与を中断した患者は1.6％であった。
用量最適化試験（ASCEND-8）において.推奨用量（450mg.食事あり）で投与された89例中76％に下痢.悪心.嘔吐.腹痛が発現しました。 また.グレード3の下痢が1名発生しました。 下痢.吐き気.嘔吐.腹痛のために投与量を減らした患者さんはいませんでしたが.8%の患者さんでは下痢や吐き気のために少なくとも1回の投与中断を余儀なくされました。
患者さんには.臨床的な適応に従って.下痢止め.制吐剤.水分補給療法などの標準的な監視と管理が行われました。 副作用の重症度により，表1に示すように投与量を一時中断し，下方修正した用量で投与を再開した。
肝毒性
本製品で治療を受けている患者において.薬剤による肝障害が発生する可能性があります。 複数の臨床試験で本製品を投与された925名の患者のうち.28％にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の正常上限値の5倍以上.16％にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の正常上限値の5倍以上の上昇が認められ.臨床試験においてALT/ASTがともに3倍以上となった患者は0.3％にすぎませんでした。 約1.0％の患者さんが.肝毒性により本剤の永久的な投与中止を余儀なくされました。
患者は治療開始前に肝機能検査（ALT.AST.総ビリルビンを含む）を行い.その後は毎月実施すること。 トランスアミナーゼの上昇を認めた患者には.臨床的な適応に応じて.より頻繁にモニターする必要があります。 副作用の重症度に応じて.表1に示すように.投与を中断し.下方修正した用量で本剤を再開するか.または本剤を永久に中止してください。
間質性肺疾患(ILD)/非感染性肺炎
本剤の投与を受けている患者において.重篤で生命を脅かすまたは致死的なILD/非感染性肺炎が発生する可能性があります。 複数の臨床試験において.本剤の投与を受けた925例中2.1％にILD/非感染性肺炎が報告され.1.3％の患者がNCI CTCAE（Common Criteria for Evaluation of Adverse Effects）グレード3または4のILD/非感染性肺炎を報告し.0.2％が致死事象を報告しています。 複数の臨床試験において.10名（1.1%）の患者がILD/非感染性肺炎を理由に本剤を中止した。
ILDや非感染性肺炎を示唆する肺症状（咳や低体温を伴う呼吸困難.胸部X線でのびまん性陰影.低酸素血症など）がないか.患者をモニターする。 ILD/非感染性肺炎の他の可能性のある原因を除外し.いかなるグレードの治療関連ILD/非感染性肺炎と診断された患者については.本剤の投与を永久に中止してください。
QT間隔の延長
本剤の投与によりQTc間隔の延長が起こり.心室頻拍（先端捻転型心室頻拍等）又は突然死のリスクが増加する可能性があります。 いくつかの臨床試験において.919 例中 6%の患者に.ベースライン後の心電図評価でベースラインから 60ms を超える QTc 間隔の延長が少なくとも 1 回認められました。 本剤750mgを空腹時に投与した患者の約1.3％に500msを超えるQTc間隔が認められました。 薬物動態学的/薬力学的解析により.本剤は濃度依存的にQTc間隔を延長させることが示された。 いくつかの臨床試験において.0.2%の患者がQTc延長によりセリチニブの投与を中止しています。
先天性 QT 延長症候群の患者には.本製品の使用をできるだけ避けること。 うっ血性心不全.徐脈.電解質異常のある患者.またはQT間隔を延長することが知られている薬剤を使用している患者は.心電図（ECG）と電解質を定期的に監視する必要があります。 患者が嘔吐.下痢.脱水または腎機能障害を起こした場合は.臨床的な適応に従って電解質レベルを補正する必要があります。 QTc間隔>500msを示唆する独立した心電図が2つ以上ある患者は.QTc間隔<481msまで投与を中止する。ベースラインのQTcが481ms以上の場合.表1に示すように.ベースラインのレベルに戻した上で.下方用量調節を行って投与を再開すること。 QTc間隔の延長.tip-twist心室頻拍.polymorphic心室頻拍又は重篤な不整脈の徴候・症状を呈する患者には.本剤の投与を永久に中止する必要がある。
高血糖
本剤を投与された患者では高血糖が起こる可能性がある。 925名の患者において.13％が臨床検査所見に基づくCTCAEグレード3または4の高血糖を発症しました。 高血糖のリスクは.糖尿病および／またはグルココルチコイドを併用している患者において高かった。 本剤投与開始前に空腹時血清グルコースを測定し.その後も臨床的適応に従って定期的に測定した。 適応症に応じて.血糖降下剤による治療を開始または最適化する。 副作用の程度に応じて.高血糖が十分にコントロールされるまで本剤の投与を中止し.その後.表1に示すように本剤を減量調整した用量で投与を再開してください。 最適な治療で高血糖を十分にコントロールできない場合は.本剤の投与を永久に中止すること。
徐脈
本剤の投与を受けている患者において.徐脈が起こることがある。 新規発症の洞性徐脈（心拍数50回/分未満と定義）は925例中1％に認められ.徐脈による薬物有害事象は1％に報告されています。 投与中止を必要とした患者はなく.徐脈による投与中断とその後の減量は0.1％であった。
本剤と徐脈を起こすことが知られている他の薬剤（β-ブロッカー.非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬.コリスチン.ジゴキシン等）との併用は避けてください。 心拍数や血圧を定期的にモニターする。 生命を脅かさない症候性徐脈の場合.無症候性徐脈または心拍数≧60bpmに戻るまで中断し.併用を評価し.用量を調節する。 生命を脅かす徐脈が発生し.徐脈誘発性の組み合わせが特定されない場合は.製品を永久に中止すること。徐脈または低血圧を引き起こすことが知られている組み合わせがある場合は.無症状の徐脈または心拍数≧60 bpmに回復するまで.または組み合わせを調整または中止できる場合は.無症状の徐脈または心拍数≧60 bpmに回復してから.表1に示すように製品を停止すること。 下方修正した用量で本剤を再投与し.注意深く観察してください。
膵臓炎
本製品で治療した患者に膵炎が発生したことがある。 臨床試験において.死亡例1例を含む1％未満の膵炎が報告されています。 複数の臨床試験において.本製品を投与された患者の7％にアミラーゼのCTCAEグレード3-4の上昇が認められ.14％にリパーゼのCTCAEグレード3-4の上昇が認められました。 リパーゼおよびアミラーゼは.本製品の投与開始前およびその後も臨床的な適応に応じて定期的にモニターされた。 臨床検査値異常の程度に応じて.表1に示すように.本剤を中断し.減量して再開する。
運転・機械操作能力への影響
運転や機械操作への影響は軽微です。 ただし.治療中は疲労感や視覚障害が生じることがあるため.運転や機械の操作には注意が必要です。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠可能な年齢の女性
妊娠可能な年齢の女性は.本製品を服用している間.治療終了後6カ月までは効果の高い避妊を行う必要があります。
妊娠
妊婦への本製品の使用に関するデータは限られています。
動物実験及びその作用機序から.妊婦に投与すると胎児に害を与える可能性がある［「薬理作用」と「毒性作用」の項参照］。 妊婦への使用に関するデータは限られており.そのリスクに関する情報を提供することはできません。 ラット及びウサギの器官形成期にセリチニブを投与すると.母体の血漿中曝露量がヒトでの推奨用量以下である場合.ラット及びウサギの骨格異常が増加する可能性があります。 妊娠中の女性には.本製品が胎児に及ぼす危険の可能性について説明すること。
妊娠中の使用は.患者の状態により必ずしも必要でない場合は.避けること。    
授乳期
セリチニブまたはその代謝物がヒトの母乳中に存在するかどうか.セリチニブの母乳育児への影響.母乳分泌への影響は不明である。 消化器系の副作用.肝毒性.非感染性肺炎.徐脈.膵炎等の重篤な副作用の可能性があるため.母乳育児の中止や本剤の投与中止は.子どもにとっての母乳育児の利点と女性患者にとっての本剤投与の利点を十分に考慮して決定する必要があります。
受胎能力
セリチニブの生殖能力への潜在的影響について.正式な前臨床試験は実施されていません。 本製品による男女の不妊症の潜在的リスクは不明である。
[小児の用法・用量］。
18歳未満の小児および青年に対する安全性および有効性は確認されていない。 関連するデータはありません。
老人用】について］
入手可能な限られた関連する安全性及び有効性データに基づき.65歳以上の患者への本製品の使用に際し.用量調節は必要ありません。 85歳以上の患者への本製品の投与に関するデータはありません。
薬物相互作用】について］
本剤の血漿中濃度を上昇させる可能性のある薬物
強力なCYP3A阻害剤
健康成人において.本剤450 mgと強力なCYP3A/P-gp阻害剤であるケトコナゾール（200 mg 1日2回.14日間）を空腹時に併用した場合.本剤単独投与と比較して.AUCinfおよびCmaxがそれぞれ2.9倍および1.2倍増加しました。 シミュレーションによる予測では.本剤とケトコナゾール（200 mg 1日2回）を14日間減量して併用した場合.本剤単独の定常状態のAUCと比較して.定常状態に達した後のAUCはほぼ同じであった。
本剤投与中は.強力な CYP3A 阻害剤の併用は避けること。 強力なCYP3A阻害剤（リトナビル.サキナビル.テリスロマイシン.ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾール.ネファゾドンなど）の併用が避けられない場合.本剤の投与量を約3分の1に減らし.150mgの倍数で近似する。 CYP3A阻害剤の投与を中止した場合は.強力なCYP3A阻害剤を使用する前に投与した量を再開してください。
P-gp阻害剤
本製品は.in vitro試験のデータから.排出型トランスポータータンパク質であるP-糖タンパク質（P-gp）の基質であることが示唆されています。 P-gpを阻害する薬剤と併用した場合.本剤の濃度が上昇する可能性があります。 P-gp阻害剤を併用する場合は.副作用に注意し.慎重に観察する必要があります。
本剤の血漿中濃度を低下させる可能性のある薬剤
強力なCYP3AおよびP-gp誘導剤
健康成人において.本剤750mgと強力なCYP3A/P-gp誘導作用を有するリファンピシン（1日600mg.14日間）を空腹時に単回投与したところ.本剤単独投与に比べ.AUCinfおよびCmaxがそれぞれ70％および44％減少した。 本剤と強力なCYP3A/P-gp誘導剤を併用すると.本剤の血漿中濃度が低下した。 カルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン.リファブチン.リファンピシン.セントジョーンズワートエキス（カンゾウ）など.強力なCYP3A誘導物質の併用は避けてください。 P-gp誘導剤を併用する場合は注意が必要です。
胃内pHに影響を与える薬物
胃酸を抑制する薬剤（プロトンポンプ阻害剤.H2受容体拮抗剤.制酸剤等）は.本剤の溶解性を変化させ.本剤のバイオアベイラビリティを低下させることがある。本剤の溶解性はpH依存性で.in vitroでpHが上昇すると減少するためである。 健常者（N=22）を対象とした薬物相互作用試験において.セリチニブ750mg単回投与とエソメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを毎日6日間連続して空腹時に併用投与することにより.セリチニブの曝露量（AUCinfおよびCmaxがそれぞれ76%および79%減少）が減少しました。 しかし.X2101試験患者サブグループにおいて.空腹時条件下で6日間セレチニブ750mgをプロトンポンプ阻害剤と併用した場合.AUC（90％CI）が30％（0%.52％）.Cmax（90％CI）が25％（5%.41％）低下し.セレチニブの1日1回の投与では健康人と比べてセレチニブの曝露への影響が小さかったことが証明された。 1日1回のセリチニブ投与で定常状態に達した後.セリチニブの曝露量に臨床的に意味のある影響はなかった。
さらに.3つの臨床試験のサブグループ解析（N>400）では.プロトンポンプ阻害剤を使用している患者と使用していない患者で.定常状態の曝露量.臨床効果および安全性が同等であることが確認されました。
本製品により血漿中濃度に影響を受ける可能性のある薬物
CYP3AおよびCYP2C9基質
in vitro試験のデータから.本剤はCYP3A基質のミダゾラムおよびCYP2C9基質のジクロフェナックの代謝を競合的に阻害することが示されている。 また.時間依存的な CYP3A の阻害も確認された。 本剤1日750mgを空腹時に服用した場合の定常状態のCmax値は.CYP3A及びCYP2C9のKi値より大きい場合があり.本剤の一定濃度の臨床使用は.これらの酵素で代謝される他の薬剤のクリアランスを阻害する可能性が示唆されています。 主にCYP3AおよびCYP2C9で代謝される薬剤との併用は.本剤の投与量の減量を必要とする場合があります。 本剤と治療域の狭いCYP3A基質（ステミゾール.シサプリド.シクロスポリン.エルゴタミン.フェンタニル.ピモジド.キニジン.タクロリムス.アルフェンタニル.シロリムス等）及び治療域の狭いCYP2C9基質（フェニトイン.ワルファリン等）の同時投与は避けなければならない。
CYP2A6およびCYP2E1基質
また.in vitro試験のデータに基づき.本剤は臨床的に投与される濃度においてCYP2A6及びCYP2E1を阻害する。したがって.本剤と主にこれらの酵素によって代謝される薬剤との併用は.これらの薬剤の血漿中濃度を上昇させる可能性がある。 CYP2A6およびCYP2E1基質と併用する場合は注意し.副作用の可能性について慎重に観察すること。
また.CYP3A4以外の他のPXR調節酵素を誘導するリスクも完全に排除することはできません。 経口避妊薬との併用は.本剤の効果を減じる可能性があります。
トランスポーター蛋白質基質類似体
In vitroのデータでは.本製品の臨床的に適切な濃度は.排出トランスポータータンパク質BCRP.P-gpまたはMRP2.肝取り込みトランスポータータンパク質OATP1B1またはOATP1B3.腎有機アニオン取り込みトランスポータータンパク質OAT1およびOAT3.有機カチオン取り込みトランスポータータンパク質OCT1またはOCT2を抑制しないことを示しています。 したがって.これらの輸送タンパク質の基質を阻害することによる薬物間相互作用は起こりにくいと考えられます。
薬物動態学的相互作用
本製品を使用した患者の臨床試験において.QT延長が報告されています。 したがって.第Ⅰ種抗不整脈薬（キニジン.プロカインアミド.プロピアミン等）.第Ⅲ種抗不整脈薬（アミオダロン.ソタロール.ドフェチリド.イブリット等）.またはQT間隔延長を引き起こす可能性のある薬剤（ステミゾール.ドンペリドン等）を服用中の患者などQT間隔延長のリスクがあるまたはそのおそれがある患者は注意が必要である。 ハロペリドール.クロロキン.ハロファントリン.クラリスロマイシン.ハロペリドール.メサドン.シサプリド.モキシフロキサシン。 これらの薬剤を併用する場合は.QT間隔のモニタリングが必要です。
食品・飲料との相互作用

この製品は.食事と一緒に摂取する必要があります。 食品は本製品のバイオアベイラビリティを高める可能性があります。
グレープフルーツ及びグレープフルーツジュースは.腸管壁のCYP3Aを阻害し.本剤のバイオアベイラビリティを高める可能性があるため.患者には控えるよう指導すること。
過量投与】について］
ヒトでの過量投与の報告は限られている。 過剰摂取のすべてのケースで一般的な支持療法を行う必要があります。
[臨床試験】を実施しました。］
クリゾチニブによる治療歴のあるALK陽性の局所進行性または転移性NSCLC患者 – グローバル第III相試験A2303 (ASCEND-5)
クリゾチニブによる治療歴のある脳転移の有無にかかわらず.局所進行性または転移性ALK陽性NSCLC患者さんに対するセリチニブの有効性と安全性は.国際多施設共同無作為化オープン第III相試験A2303で実証されています。
有効性の主要評価項目は.RECIST 1.1に従ってBlinded Independent Review Committee（BIRC）が決定したPFSであった。 主要な副次的評価項目は.全生存期間（OS）です。 その他の副次的評価項目は.BIRCと治験責任医師が決定した全快率（ORR）.寛解期間（DOR）.病勢コントロール率（DCR）.寛解までの時間（TTR）.治験責任医師が決定したPFS.疾患に関する症状・機能・健康関連QOLなどの患者報告結果（PRO）です。
脳内の抗腫瘍活性は.修正RECIST 1.1に従って神経放射線科医が決定した頭蓋内ORR（OIRR）.頭蓋内DCR（IDCR）.頭蓋内寛解期間（DOIR）を用いて評価しました（すなわち.脳内に最大5病変までとします）。
治験責任医師が持続的な臨床的有用性があると判断した場合.患者さんは最初の進行後も.割り当てられた治療を継続することができました。 化学療法群に無作為に割り付けられた患者さんは.BIRCが決定したRECISTの定義を満たす疾患進行の発現時に.Ceritinib投与へのクロスオーバーが許可されました。
クリゾチニブと化学療法（白金製剤含有2剤併用化学療法を含む1次または2次化学療法）の前治療を受けた進行ALK陽性NSCLC患者231名を解析対象としました。 ALK陽性はVENTANA IHC法により判定された。115名の患者がCeritinib群に.116名の患者が化学療法群（pemetrexedまたはdocetaxel）にランダムに割り付けられ.docetaxelとpemetrexedはそれぞれ73名と40名が投与された。115名の患者にはCeritinib 750mgが1日1回空腹時投与で投与された。
ベースラインの疾患特性の分布は.2つの治療群でバランスが取れていた。 年齢中央値は54.0歳（範囲：28〜84歳）.患者の77.1％は65歳未満であった。 女性患者は55.8％を占めた。 調査対象者は.白人64.5％.アジア人29.4％.黒人0.4％.その他の人種2.6％である。 患者の大多数は腺癌で（97.0%）.喫煙歴がないか喫煙歴があった（96.1%）。ECOGフィジカルステータスはそれぞれ46.3/47.6/6.1%が0/1/2で.ベースライン時の脳転移は58.0%が複合型であった。 全例がセリチニブによる治療を受け.198例（81.8%）が最後の治療としてセリチニブを投与された（セリチニブ群81.7%.化学療法群81.9%）。 1人を除くすべての患者が.進行性疾患に対する化学療法（白金製剤を含む二剤併用療法）の前治療を受けており.セリチニブ群の11.3％と化学療法群の12.1％が進行性疾患に対する化学療法を2レジメン受けていました。
追跡期間の中央値は16.5ヶ月（無作為化グループ分けからデータカットオフ日まで）であった。
本試験では.主要目的を達成し.BIRCで判定されるPFSにおいて.セリチニブ群は化学療法群と比較して統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示し.推定リスクは51％減少した（HR: 0.49, 95％ CI: 0.36, 0.67 ）。 PFS中央値は5.4ヶ月（95％CI: 4.1, 6.9）.1.6ヶ月（95％CI: 1.4, 2.8）であった。
治験責任医師による評価と.年齢.性別.人種.喫煙分類.ECOG身体状態.脳転移の有無やセリチニブへの反応歴などの複数のサブグループに基づく解析により.セリチニブのPFSは化学療法と比較して強固で一貫した有効性が示されました（図2を参照のこと）。
この効果は.ORRおよびDCR（disease control rate）の解析結果によってさらに裏付けられています。 セリチニブは.化学療法群に比べ.BIRC評価のORRも有意に改善した（表4参照）。
OSデータは未熟で.セリチニブ群で48件（41.7%）.化学療法群で50件（43.1%）と.最終OSに必要なイベントの約50%に相当しています。 また.化学療法群では81名（69.8%）が試験治療中止後の最初の抗腫瘍治療としてセリチニブを投与されています。
A2303試験の有効性データを表4に.PFSとOSのKaplan-Meier曲線とサブグループごとのPFSの森林プロットをそれぞれ図1.図2.図3に示す。
表4 ASCEND-5（A2303試験）-治療歴のあるALK陽性の局所進行性または転移性NSCLC患者における有効性の結果
 セリチニブ（N=115） 化学療法（N=116） 無増悪生存期間（BIRCによる） イベント数.n（%） 83（72.2%） 89（76.7%） 中央値.月（95%CI） 5.4（4.1, 6.9） 1.6（1.4, 2.8） HR（95% CI）a0.49（0.36, 0.67） p-valueb&lt.を追加した。 0.001 全生存期間c イベント数.n(%)48 (41.7%) 50 (43.1%) 中央値.月 (95% CI) 18.1 (13.4, 23.9) 20.1 (11.9, 25.1) HR (95% CI)a1.00 (0.67,1.49) p valueb0.496 腫瘍寛解 (BIRC による)
 39.1% (30.2, 48.7) 
 6.9% (3.0, 13.1) 客観的寛解率 (95% CI) 有効期間 寛解した人数 45 8 中央値.月 d (95% CI) 6.9 (5.4, 8.9) 8.3 (3.5, NE) 9ヶ月後の無イベント確率 有効期間 d (95% CI) 31.5% (16.7%, 47.3%) 45.7% (6.9%, 79.5%) HR = リスク比.CI = 信頼区間.BIRC = 盲検独立評価委員会.NE = 推定不能。
a Cox比例リスク層別解析に基づく。
b stratified log-rank testに基づく。
c cross-effects corrected OSに基づく解析は行っていない。
d Kaplan-Meier 法で推定した。 図1 ASCEND-5（A2303試験）-BIRCで評価した無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線

 

 
 
 
 
 
 
 

 病勢進行のリスクが残っている患者数 時間（月） 024681012141618202224 セリチニブ 750 mg115876840311812943210 化学療法 116452612962220000
 
 
 
 
 
 
 
 
 図2 ASCEND-5（A2303試験）-BIRCで評価したサブグループ別の無増悪生存期間（FAS）の森林プロット

 
 
 
 
 
 
 
 WHOの状態」と「スクリーニング時の脳転移」を除外し.リスク比をCox回帰モデルに基づいて.脳転移を併発しているか否か.無作為化時のIRT（Interactive Response Technique.無作為化用のコンピューターシステム）に従って層別化した。 スクリーニング時の脳転移は.ベースライン時のCRFデータに基づいている。
スクリーニング時の脳移行」については.無作為化時のWHOの状態によってCox回帰モデルを層別化した（IRT）。
WHOの状態」については.Cox回帰モデルを無作為化時の脳転移の複合.非複合によって層別化した（IRT）。
元喫煙者または現喫煙者のサブグループには.5人の現喫煙者が含まれています。
 
 
 
 
 
 
 
 
 図3 ASCEND-5（A2303試験）-Kaplan-Meier全生存曲線

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 死亡のリスクが残っている患者数 時間（月） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 セリチニブ750mg115 107928371 615237 28 23 13 8 2 0 0 化学療法 116 109917866 53 43 39 29 22 17 7 5 2 1 0 
 A2303試験では.ベースライン時に脳転移を併発していた患者133名（セリチニブ群66名.化学療法群67名）を対象に.BIRCの神経放射線科医による頭蓋内寛解の評価が行われました。 ベースラインで測定可能な脳転移があり.ベースライン後の評価が少なくとも1回あった患者における頭蓋内ORR（OIRR）については.セリチニブ群（35.3%.95%CI: 14.2, 61.7 ）が化学療法群（5.0%.95% CI: 0.1, 24.9 ）より高い値を示しました。
脳転移を併発しているサブグループと併発していないサブグループのいずれにおいても.BIRCと治験責任医師が評価したRECIST 1.1（CRF上のがんの範囲に基づく.表5参照）を用いて.PFS中央値は化学療法群よりもceritinib群の方が長かった。

 
 
 
 
 表5 ASCEND-5（A2303試験）-脳転移の併発と非併発のPFS
 BIRC Investigators セリチニブ化学療法 セリチニブ化学療法と脳転移の併用 N=65N=69N=65N=69 無増悪生存期間中央値.月 (95% CI) 4.4 (3.4, 6.2) 1.5 (1.3, 1.8) 5.4 (3.9, 7.0) 1.5 (1.3, 2.1) HR(95% CI) 0.54 (0.36, 0.80) 0.45 (0.31, 0.66) 複合脳転移なし N=50N=47N=50N=47 無増悪生存期間中央値.月 (95% CI) 8.3 (4.1, 14.0) 2.8 (1.4, 4.1) 8.3 (5.6, 13.4) 2.6 (1.4, 4.2) HR(95% CI) 0.41 (0.24, 0.69) 0.32 (0.19, 0.54) 
 用量最適化試験 A2112 (ASCEND-8)
本剤450mgの摂食下投与による有効性は.多施設共同オープン用量最適化試験A2112（ASCEND-8）で評価されました。 前治療歴のないALK陽性の局所進行性または転移性NSCLC患者81名を.450mg1日1回.摂食下投与（N = 41）または750mg1日1回.絶食下投与（N = 40）に無作為に割り付けました。 ALK陽性はVENTANA IHC法を用いて判定した。 主要な副次評価項目は.盲検独立評価委員会（BIRC）による評価（RECIST 1.1準拠）で.全奏功率（ORR）としました。
両群間の集団特性：平均年齢53歳.65歳未満（79％）.女性（57％）.白人（54％）.アジア人（33％）.喫煙歴なしまたは元喫煙者（95％）.WHO PS 0または1（93％）.腺癌の組織型（94％）.脳転移あり（33％）。
ASCEND-8の有効性の結果を表6にまとめました。
表6 ASCEND-8（A2112試験）の有効性の結果-BIRC評価（ALK陽性の局所進行性または転移性NSCLCの前治療歴のない患者さん）
有効性パラメーター セリチニブ450mg食事時（N=41） セリチニブ750mg空腹時（N=40） 全再発率（ORR：CR+PR）.n（%）（95%CI）a32（78）。
(62.4, 89.4) 28 (70)
(53.5, 83.4) BIRC: 盲検独立評価委員会.CI: 信頼区間
最初に寛解基準を満たした後.4週間以内に再度評価することでCR.PRが確認される
RECIST 1.1による全奏功率
a 正確な二項信頼区間（95％信頼区間
 
 
 
 クリゾチニブによる治療歴のあるALK遺伝子変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者 – 中国における第I/II相試験 (CLDK378A2109)
ALK陽性のクリゾチニブ治療後のNSCLC中国人患者を対象に.セリチニブの安全性と有効性を評価するために.中国で多施設共同オープン単群試験が実施されました。
本試験では.クリゾチニブによる治療歴があり.化学療法を受けている.または受けていない（化学療法は2ラインまで可）.局所進行性または転移性ALK陽性NSCLC患者103名が登録されました。 ALK陽性はVENTANA IHC法を用いて判定した。 すべての患者は.本試験への登録前のクリゾチニブ治療中または治療後に病勢進行を経験し.本試験への登録前の最後の治療はすべてクリゾチニブでした。 患者の年齢の中央値は49.0歳で.大多数は肺の腺癌であった（99.0%）。 原発巣でのがんの初診から試験参加までの期間の中央値は18.68ヶ月（範囲：3.9～86.9）.初診から最初の再発/進行までの期間の中央値は8.08ヶ月（範囲：0.4～47.7）でした。 (69.9%)は.少なくとも1つの化学療法による前治療を受けたことがある。
一次解析のカットオフ日は2015年10月30日で.全患者が少なくとも6サイクル/24週間の治療を完了したか.または試験薬を早期に中止した）.患者の追跡期間中央値は8.31カ月であった。
本試験の全体的な寛解の結果を表7に示す。有効性評価はRECIST 1.1に準拠して実施された。
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 表7 A2109試験担当医師とBIRCが評価した最良の全再生期間のまとめ（全解析セット）
 セリチニブ 750mg.空腹時 N=103 BIRC n (%) 95% CI [a] n (%) 95% CI [a] Best overall remission Partial remission (PR)42 (40.8) 33 (32.0) Stable disease38 (36.9) 32 (31.1) Disase progression (PD)12 (11.7) 23 (22.3) Non-CR/non-PD0  4 ( 3.9) 不明（UNK）11* (10.7) 11* (10.7) 全奏功率（ORR：CR+PR）42 (40.8) (31.2, 50.9) 33 (32.0) (23.2, 42.0) 病勢コントロール率（DCR：CR+PR+安定病期+非CR/非PD）80 (77.7) (68.4, 85.3) 69 (67.0) (57.0, 75.9) N: フル解析セットの総患者数。 パーセンテージ(%)を計算する際の分母になります。
n：該当するカテゴリーの患者数。
[a]: 正確二項95%信頼区間。
Non-CR/non-PDとは.ベースライン時に測定不能な病変のみを有し.RECIST1.1基準による最良の全再生がCRでもPDでもない患者を指します。
*ベースライン後の評価結果が有効でない患者（試験薬投与期間が64日未満の患者）が9名.ベースライン後の評価結果がすべて総合効果不明である患者1名.PD発生が遅すぎた患者（試験薬投与開始後12週間.CR.PR.SD.非CR/非PDを満たさなかった患者）1名。 基準)に従っている。 治験責任医師による評価の DOR 中央値は 8.5 ヶ月（95% CI: 7.3, NE）.CR または PR が確認された 42 例中 22 例（52.4%）がテールカットされ.治験責任医師の評価で CR または PR が得られた 20 例の 9 ヶ月イベントフリー率は 47.0%（95% CI: 28.5%, 63.5%） と評価されました。 BIRC評価におけるDOR中央値は7.5ヶ月（95%CI: 5.6, 13.0）.寛解患者33名中15名（45.5%）が切り捨てられ.BIRC評価でCRまたはPRに達した18名では9ヶ月無イベント率は45.7%（95%CI: 26.2%, 63.4%）と評価されています。
試験開始時に65名（63.1％）の患者さんが脳転移を報告しています。 治験責任医師による評価で頭蓋内病変を認めた患者は65名で.そのうち23名（22.3％）が試験開始時に測定可能な頭蓋内病変を有していた。 60名の患者さんがBIRCで評価された頭蓋内病変を有し.このうち10名（9.7%）が試験開始時に測定可能な頭蓋内病変を有していました。
OIRRは.治験責任医師による評価でベースライン時に測定可能な病変があった23名の患者において39.1％（9/23；95％CI: 19.7%, 61.5%； 表8）.BIRCによる評価でベースライン時に測定可能な病変があった10名の患者では0（95％CI: 0.0%, 30.8%； 表8）であった。 注目すべきは.BIRCの評価に含まれる患者数が少なく.頭蓋内病変を評価する神経放射線科医を設定したり.脳をRECISTに基づく評価の対象となる別の臓器部位として考慮しなかったため.この患者群については結論が出なかったことである。 治験責任医師が評価した頭蓋内DCR（82.6％；95％CI 61.2％，95.0％），BIRC（80.0％；95％ CI 44.4％，97.5％） は，一貫していた。
 表8 A2109試験担当医師とBIRCが評価した最良の頭蓋内寛解率のまとめ（フル解析セット-ベースラインで脳に測定可能な病変を持つ患者）
 セリチニブ750mg.空腹時 治験責任医師（N=23） BIRC（N=10） n (%) 95% CI [a] n (%) 95% CI [a] Best overall remission 完全寛解（CR） 2 (8.7) 部分寛解（PR） 7 (30.4) Stable disease (SD) 10 (43.5) 8 (80.0) 疾患進展（PD） 1 (4.3) 不明( UNK）3 （13.0）2 （20.0） 全奏功（ORR：CR+PR）9 （39.1）（19.7,61,5）0 （0.0,30.8） 病勢コントロール率
(DCR; CR+PR+stable disease）19 (82.6) (61.2, 95.0) 8 (80.0) (44.4, 97.5) N: ベースラインで測定可能な脳症を有する患者数の合計.解析セット全体において治験責任医師またはBIRCの評価に基づいています。 パーセンテージ（％）算出の際の分母となる。 n：該当するカテゴリーの患者数。
[a]: 厳密二項信頼区間(95%)。
– ベースラインで測定可能な脳転移を有する患者さんについては.RECIST 1.1基準に基づいて頭蓋内の最良の全寛解率を求め.脳内の標的病変.非標的病変.新規病変の各評価において.局所的な全効果の算出に適用しました。 測定不能な脳転移を有する患者のDCRは.治験責任医師（87.7％；95％CI 77.2%, 94.5％）とBIRC（76.7％；95％CI 64.0%, 86.6％）の評価で同程度であった。
治験責任医師が評価したPFS中央値は5.7カ月（95％CI：5.4.7.5）であり.データクローズ時にまだ試験に参加していてイベントを経験していない24人（23.3％）を含む34人（33.0％）がトランケートされました。
BIRC評価におけるPFS中央値は5.4カ月（95％CI：3.6.5.6）.データカットオフ時にまだ試験に参加していてイベントを経験していない16人（15.5％）を含む28人（27.2％）がトランケートされています。
データ切断日の時点で.39人（37.9%）がイベント（死亡）を経験し.生存している59人（57.3%）とフォローアップが失われた5人（4.9%）を含む64人（62.1%）が切断された。 OSの中央値には到達していない。
 [薬理学と毒性学］。
薬理効果
セリチニブはキナーゼ阻害剤である。 生化学的あるいは細胞アッセイにより.セリチニブは臨床的に適切な濃度で.ALK.インスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）.インスリン受容体（InsR）およびROS1を阻害し.これらの標的の中で.ALKに対して最も強い阻害活性を有することが示されています。 in vivoおよびin vitroのアッセイにおいて.セリチニブは.ALKの自己リン酸化.ALKを介した下流シグナル伝達タンパク質STAT3のリン酸化.およびALK依存性のがん細胞の増殖を阻害した。
Ceritinibは.in vitroでEML4-ALKおよびNPM-ALK融合タンパク質を発現する細胞株の増殖を阻害し.EML4-ALK陽性非小細胞肺がん細胞のマウスおよびラット異種移植片の成長を用量依存的に阻害した。 臨床的に適切な濃度範囲において.セリチニブはクリゾチニブに耐性を持つマウスのEML4-ALK陽性非小細胞肺癌異種移植片の成長を用量依存的に阻害した。
毒性試験
一般毒性
非臨床動物モデルにおいて.毒性標的臓器は.膵臓.胆管/胆管.消化管および肝臓を含むが.これらに限定されない。 ラットでは，ヒト推奨用量の1.5倍（AUC換算）で膵臓肺胞細胞の局所萎縮が，ヒト推奨用量の5％以上（AUC換算）で胆膵管及び胆管の壊死が観察された． サルでは.ヒトの推奨用量の0.5倍以上（AUC換算）で胆管炎と空胞化が見られた。 ヒト推奨用量の0.5倍（AUC換算）のサルおよび臨床推奨用量と同程度の曝露量のラットで.顕微鏡的な十二指腸壊死および出血の高い発生率が認められました。
遺伝毒性
Ames試験により.セリチニブは変異原の可能性はなく.in vitroで培養したヒト末梢血リンパ球の染色体異常解析では倍数体形成が認められ.構造的な染色体異常の可能性は示さなかった。 培養ヒト末梢血リンパ球を用いた小核試験で陰性であった。 in vivoラット小核試験において.セリチニブのどの用量を経口投与しても.ラット骨髄に染色体への悪影響は認められなかった。
生殖毒性
サル及びラットの一般毒性試験において，ヒト推奨用量曝露量の0.5倍及び1.5倍の曝露量（ヒト推奨用量曝露量のAUCに基づく）では，雄及び雌の生殖器官に悪影響は見られなかった． セリチニブによる妊孕性及び初期胚毒性試験は実施されていない。
ラットの胚・胎児発生毒性試験において.器官形成期にセリチニブを50mg/kg/日（ヒト推奨用量におけるAUCの0.5倍）で投与した場合.骨化遅延や骨格形成異常など.用量に関連した骨格異常が認められた。
セリチニブを2mg/kg/日（ヒト推奨用量におけるAUCの約0.015倍）以上投与した妊娠ウサギにおいて.器官形成期に骨形成不全を含む用量依存性の骨格異常が認められました。 10 mg/kg/日以上の用量（ヒト推奨用量におけるAUCの約0.13倍）では.試験動物において.胆嚢および食道後鎖骨下動脈の欠如または不整列などの内臓異常が低頻度で認められた。 30 mg/kg以上の用量で試験動物に母体毒性および流産が認められた。 また.50mg/kgの用量で死産がみられた。
発がん性
セリチニブの発がん性試験は実施されていない。

 薬物動態] 薬物動態
吸収量
空腹時であれば.本剤の単回経口投与後.約4～6時間で血漿中濃度のピーク（Cmax）に達する。 曲線下面積（AUC）とCmaxは.50～750mgの用量範囲で用量比例関係にある。 本製品の絶対的なバイオアベイラビリティは決定されていない。
空腹時.本剤750 mgを1日1回経口投与し.約15日で定常状態に達し.3週間後の幾何平均蓄積率は6.2であった。全身曝露量は1日1回50～750 mgの反復投与により用量比例より大きく増加した。
食品の影響
食品と一緒に投与した場合.本製品の全身曝露量は増加した。 500mgを単回投与した健康被験者における食事の影響に関する試験では.高脂肪食（約1000カロリー.脂肪量58gを含む）では空腹時と比較してAUCおよびCmaxがそれぞれ73％および41％増加し.低脂肪食（約330カロリー.脂肪量9g）ではAUCおよびCmaxがそれぞれ58％と43％増加することが示された 低脂肪食（約330キロカロリー.脂肪量9g）により.AUCとCmaxがそれぞれ58％と43％増加した。
用量最適化試験A2112（ASCEND 8）では.1日450mgまたは600mgを食事（約100～500キロカロリー.脂肪量1.5～15g）と一緒に摂取した場合と.1日750mgを空腹時に摂取した場合を比較しましたが.450mg食事群（N=36）と750mg空腹群（N=31）では定常状態で臨床的に意味のある全身曝露量の違いは観察されませんでした。 臨床的に有意な差が認められたのは.定常状態のAUCとCmaxのわずかな増加のみであり.AUCは4％（-13％.24％）.Cmaxは3％（-14％.22％）の増加（90％信頼区間）であった。 一方，定常状態のAUC（90％CI）およびCmax（90％CI）は，750 mg空腹時投与群（N=31）に対して600 mg食事時投与群（N=30）では24％（3％，49％）および25％（4％，49％）増加した。 本剤の最大推奨用量は.1日1回450mgを食事とともに経口投与することである。
流通
In vitroでは.セリチニブの約97％がヒト血漿タンパク質と結合し.血漿タンパク質結合量は50ng/mlから10,000ng/mlの範囲で濃度による変動はない。 血漿と比較して.セリチニブは赤血球にやや多く分布し.in vitroの平均血中濃度／血漿中濃度比は1.35であった。
In vitroの試験で.本品はP-糖タンパク質（P-gp）の基質であるが.乳癌耐性タンパク質（BCRP）や多剤耐性タンパク質2（MRP2）の基質ではないことが示された。 本製品のin vitroでの見かけの経皮吸収率は低い。
ラットを用いた動物試験において.本剤は無傷の血液脳関門を通過し.脳/血液濃度比（AUCinf）は約15％であることが示されている。 ヒトでの脳/血中濃度比に関するデータはない。
生体内変換・代謝

In vitro の研究では.CYP3A 酵素が本製品の代謝およびクリアランスに関与する主要な酵素であることが示されている。
放射性同位元素を含むセリチニブ750 mgを空腹時に単回経口投与したところ.セリチニブがヒト血漿の主要成分（82％）であった。 血漿中には合計11種類の代謝物が検出されたが.いずれも低濃度であり.各代謝物の血漿中放射性物質総量に対するAUCの比率は <2.3% であった。 健常者を対象とした臨床試験において.主な生体内変換経路は.モノ付加酸化.O-脱アルキル化およびN-ホルミル化であることが示されている。 一次生体内変換産物に対して行われた二次生体内変換経路には.グルクロン酸結合反応と脱水素化が含まれる。 また.O-脱アルキル化したセリチニブにはチオール基の付加が観察された。
消去
本剤400～750mgの空腹時単回経口投与時の幾何平均見かけ血漿終末半減期（T1/2）は.31～41時間であった。 セリチニブ750 mgの1日1回定常経口投与後の幾何平均見かけのクリアランス（CL/F）は.セリチニブ750 mgの単回経口投与時（88.5 L/h）より低く.セリチニブは経時的に非線形の薬物動態を示すことが示唆されました。
セリチニブおよびその代謝物の主な排泄経路は糞便である。 セリチニブ750mgを空腹時に単回経口投与したところ.投与量の91％が糞便中に回収され（親化合物の原体で68％）.尿中には投与量の1.3％が回収された。
特別な人々
年齢.性別.民族の影響
母集団薬物動態解析の結果.年齢.性別.民族は本剤の曝露量に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示された。
肝障害のある患者
セリチニブの幾何平均全身曝露量（AUCinf）は.肝機能が正常な健常者と比較して.本剤750mgを空腹時に単回経口投与した場合.重症（Child-Pugh C）肝障害患者では66％.未変化体では108％増加しました。
軽度（Child-Pugh A）から中等度（Child-Pugh B）の肝障害を有する被験者におけるセリチニブの全身および非共役曝露量は.肝機能が正常な健常者と同程度であった。
腎障害のある患者さん
本製品は.腎障害のある患者を対象とした試験は行われていない。 しかし.入手可能なデータでは.腎臓を介した排泄は極めて稀であることが示唆されている（単回経口投与でわずか1.3%）。
軽度腎機能障害患者（60≦CLcr＜90mL/min）345例.中等度腎機能障害患者（30≦CLcr＜60mL/min）82例及び正常腎機能患者（≧90mL/min）546例の集団薬物動態解析から.軽度及び中等度腎機能障害患者の本製品への曝露量は正常腎機能患者のそれと同様であることが確認されています。 重度の腎障害（CLcr＜30mL/min）のある患者さんは.この臨床試験の対象には含まれていません。
心臓電気生理
本製品による OT 間隔延長の可能性は.7 つの臨床試験で評価された。 本剤750 mgを1日1回空腹時に投与した925例において.単回投与後及び定常状態での連続心電図データを収集し.本剤のQT間隔への影響を評価した。 心電図データの中央解析では.12例（1.3%）に新たなQTc>500msが認められ.58例（6.3%）にベースライン比QTc延長>60msが認められた。グローバル第3相試験（A2301試験）の平均定常濃度におけるQTcデータに基づく中央解析では.本剤750mgを空腹時投与すると.本剤のQTcは.1.5msec.以下となった。 薬物動態学的/薬力学的解析により.濃度依存的なQTcの延長が確認された。
ストレージ
元のパッケージに入れ.25℃以下の温度で保管してください。
本製品は.子供の手の届かないところに保管してください。
パッケージング
PCTFE/PVCブリスターパック。
150（50×3）カプセル／箱
有効期限］

24ヶ月
実行基準】です。
輸入医薬品登録基準 JX20170209
認証番号】認証番号
メーカー
会社名：ノバルティス・ユーロファーマ株式会社
プロダクション
プロダクション
工場：ノバルティス ファーマ シュタインAG
生産拠点：Pharmaceutical Operations Schweiz Solids, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
連絡先：北京市昌平区永安路31号
郵便番号：102200
電話番号
400 818 0600
800 990 0016
ファックス番号：010 6505 7099
ウェブ
住所： www.novartis.com.cn