カルゴリジン錠の使用方法

by Specialist

承認日：2017年09月29日　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

 カルゴリジン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。

 注意事項
下肢中足部の切断（2つの試験で本製品を投与された140名中99名）が最も多かった。
ただし.膝上または膝下の下肢の切断も認められている（2つの試験で140例中41例が本製品による治療を受けている
). 多発性切断や両下肢の切断をした患者も少数ながら存在した。
– 心血管疾患（CVD）の既往またはCVDの危険因子を有する2型糖尿病患者を対象とした2つの大規模ランダム化プラセボ対照試験（CANVASおよびCANVAS-R）において.本剤投与により下肢切断のリスクが約2倍となることが観察されました。
– 足の指と中指の切断が最も多く.足の切断も観察された。 また.両下肢を切断した患者も少数ながら存在した。
– 切断の既往歴.末梢血管疾患や神経障害.糖尿病性足部潰瘍など.切断のリスクを高める要因を考慮した上で.本剤の投与を開始する必要があります。
– 本剤服用中の患者には.下肢領域の感染症.下肢の疼痛や圧痛の新たな発現.糜爛や潰瘍の有無を観察し.これらの合併症が生じた場合には中止すること（【注意事項】を参照）。
 
 薬品名】 錠剤］
一般名：カルゴリジン錠
販売名：エコラボ
英語名：Canagliflozin Tablets
羽生 拼音: Kageliejing Pian
 原材料名
主成分：カゲリージン
化学名：（1S）-1，5-アンヒドロ-1-C-（3-｛［5-（4-フルオロフェニル）チオフェン-2-イル］メチル｝-4-メチルフェニル）-D-グルシト-ル
化学構造式。
分子式
C24H25FO5S1/2 H2O 分子量：453.53  
 物件紹介
本品は黄色のカプセル型フィルムコーティング錠（100mg規格）または白色～オフホワイトのカプセル型フィルムコーティング錠（300mg規格）であり.コーティングを除去した後は白色に見えることが望ましい。

 効能・効果
メトホルミンとの併用：メトホルミン単独投与で血糖コントロールが不良の場合.メトホルミンと併用することにより.食事療法や運動療法を行う成人2型糖尿病の血糖コントロールを改善することができます。
メトホルミン.スルホニルウレアとの併用：メトホルミンとスルホニルウレアの併用で血糖コントロールが不十分な場合.食事療法と運動療法を行う成人の2型糖尿病患者に対して血糖コントロールを改善するために併用することが可能です。
本製品は.1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシス（患者）の治療には推奨されません。

 仕様]・・・。
(1) 100mg; (2) 300mg（C24H25FO5Sを基準として）

 用法・用量］
本剤の開始用量は.1日1回.100mgをその日の最初の食前に服用することを推奨します。 1日1回100mgの投与に耐えられる方で.推定糸球体濾過量（eGFR）が
≥60 mL/min/1.73 m2 以上で.さらに血糖コントロールが必要な場合は.1 日 1 回 300 mg まで増量できる（【使用上の注意】.【薬理作用・毒性】を参照）。 低ボリューム血症の患者では.本剤による治療を開始する前にこの状態を改善することが推奨される（［使用上の注意］.［高齢者の使用］の項を参照）。
腎障害のある患者さん
本剤の投与開始前および投与開始後は定期的に腎機能を評価することが推奨される。
軽度の腎障害（eGFR≧60 mL/min/1.73 m2）のある患者さんでは.用量調節の必要はありません。
中等度の腎機能障害（eGFR≧45～< 60 mL/min/1.73 m2）のある患者には.1日1回100 mgまでの投与にとどめる。
eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 の患者には.本製品は推奨されません。
eGFRが常に45mL/min/1.73m2未満の場合.本製品は推奨されない（［使用上の注意］参照）。
本剤は.eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者には禁忌である（［使用上の注意］を参照）。
肝障害のある患者
軽度から中等度の肝障害を有する患者においては.用量調節の必要はない。 重度の肝障害患者を対象とした臨床試験は行われていないため.本製品は重度の肝障害患者への使用は推奨されない。
UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）誘導剤との併用について
UGT誘導剤（例：リファンピシン.フェニトイン.フェノバルビタール.リトナビル）を併用する場合.現在1日1回100mgの用量に耐え.eGFRが60 mL/min/1.73 m2以上で.さらに血糖コントロールを要する患者では1日1回300mgへの増量を検討（［薬物相互作用］参照）すること。
UGT誘導剤を併用しているeGFRが45～<60 mL/min/1.73 m2以上の患者には.他の血糖降下剤の使用を検討すること。

 [副反応】をご覧ください。］
以下の重要な副作用については.取扱説明書の他の項目で説明しています。
下肢の切断（［使用上の注意］参照）。
低血圧症（［使用上の注意］を参照）。
ケトアシドーシス（［使用上の注意］を参照）。
急性腎障害.腎機能障害（［使用上の注意］参照）。
高カリウム血症（［使用上の注意］を参照）。
尿路敗血症.腎盂腎炎（［使用上の注意］を参照）。
低血糖.インスリン又はインスリン刺激薬の併用（［使用上の注意］を参照）。
性器真菌感染症（[注意事項]を参照）。
アレルギー反応（［使用上の注意］を参照）。
骨折（［使用上の注意］を参照）。
低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の上昇（［使用上の注意］を参照）。
臨床試験データ
臨床試験の実施条件は様々であるため.ある臨床試験における副作用の発生率は.他の臨床試験における発生率と直接比較することはできず.臨床現場における実際の発生率を反映していない可能性があります。
プラセボ対照試験の概要
表1のデータは.4つの26週間投与のプラセボ対照試験から得られたものである。 1つの試験では単剤で使用され.他の3つの試験では併用療法として使用されました。 これらのデータは.1667人の患者における本製品の曝露と.カルディグリプチンによる24週間の平均曝露期間を反映しています。 患者さんには1日1回.本剤100 mg（N=833）.本剤300 mg（N=834）またはプラセボ（N=646）が投与されました。 平均年齢は56歳で.75歳以上の患者さんは2％でした。 男性50％.白人72％.アジア人12％.黒人・アフリカ系アメリカ人5％であった。 ベースライン時の平均糖尿病罹患期間は7.3年.平均HbA1Cは8.0％で.20％が糖尿病性微小血管合併症を発症していた。 ベースラインの腎機能は正常または軽度障害（平均eGFRは88mL/min/1.73m2）であった。
本製品に関連する主な副作用を表1に示します。 これらの副作用は.ベースライン時には認められず.プラセボと比較して本剤でより頻繁に発生し.本剤100 mgまたは本剤300 mgで治療した患者の少なくとも2％に発生した。
表1 26週間投与の4つのプラセボ対照試験において本剤投与患者の2％以上に報告された有害事象の概要

 副反応 プラセボ
N= 646 この製品
100mg
N= 833 ベナドリル
300mg
N= 834 各種尿路感染症（2） 3.8% 5.9% 4.4% 排尿量増加（3） 0.7% 5.1% 4.6% 口渇（5） 0.1% 2.8% 2.4% 便秘 0.9% 1.8% 2.4% 吐き気 1.6% 2.1% 2.3% 女性 N= 312 N= 425 N= 430 女性の性器真菌症（1） 2.8% 10.6%. 11.6% 外陰部のかゆみ 0.0% 1.6% 3.2% 男性 N=334 N=408 N=404 男性性器真菌症（4） 0.7% 4.2% 3.8 
  (1)
女性の性器真菌症には.以下の副作用があります。外陰部カンジダ症.外陰部真菌症.外陰部膣炎.膣炎.外陰部膣炎.性器真菌症。
(2)
尿路感染症には.以下の副作用が含まれます：尿路感染症.膀胱炎.腎臓感染症.尿路敗血症。
(3)
排尿の増加には.以下の副作用が含まれます：多尿.排尿困難.尿量増加.切迫感.夜間頻尿。
(4)
男性生殖器の真菌感染症には.以下の副作用が含まれます：亀頭炎または包皮亀頭炎.カンジダ性亀頭炎.生殖器の真菌感染症。
(5)
喉の渇きには.以下の副作用が含まれます：喉の渇き.口の渇き.過敏性。
注：パーセンテージは.各研究の加重平均値。 研究のウェイトは.3つの治療群のサンプルサイズの合計の平均に比例している。

 また.腹痛はプラセボ群（0.8％）に比べ.本品100mg群（1.8％）.300mg群（1.7％）で多く報告されています。
プラセボ・陽性対照試験の概要
また.本製品の副作用の発生率は.プラセボおよび陽性対照試験に参加した大規模なプールされた患者集団で評価されました。
8つの臨床試験から得られたデータをプールし.6,177名の被験者の本製品への曝露を反映させました。 平均被曝期間は38週間で.50週間以上被曝した人は1832人であった。 患者さんには1日1回.本品100mg（N=3092）.本品300mg（N=3085）またはポジティブコントロール（N=3262）のいずれかが投与されました。 平均年齢は60歳で.75歳以上の患者さんは5％でした。 男性58％.白人73％.アジア系16％.黒人・アフリカ系4％であった。 ベースライン時の平均糖尿病罹患期間は11年.平均HbA1Cは8.0％.33％が糖尿病性微小血管合併症を確立していた。 ベースラインの腎機能は正常または軽度障害（平均eGFRは81mL/min/1.73m2）であった。
プールされた8つの臨床試験で観察された一般的な副作用の種類と頻度は.表1に示したものと一致した。 比率は.各研究の加重平均値です。 研究のウェイトは.3つの治療群のサンプルサイズの合計平均に比例している。 本プールデータにおける本剤に関連する副作用としては.疲労（対照群1.8％.100mg群2.2％.300mg群2.0％）.体力・気力の低下（脱力感）（対照群0.6％.100mg群0.7％.300mg群1.1％）も報告されました。
8つのプールされた臨床試験のデータによると.対照群.100mg群.300mg群の膵炎（急性または慢性）の発生率は.0.1％.0.2％.0.1％でした。
8つの臨床試験におけるアレルギー性副作用（紅斑.発疹.そう痒.蕁麻疹.血管浮腫等）の発現率は.対照薬群3.0%.100mg群3.8%.300mg群4.2%でした。本剤の投与に関連して5名の患者さんに重度のアレルギー反応が現れ.その中には蕁麻疹4例.びまん性発疹1例および血管浮腫がありました。 蕁麻疹は.この製品に触れてから数時間以内に発生しました。 このうち2名の患者さんは本製品を中止し.1名の蕁麻疹の患者さんは本製品の投与を再開した後に再発しました。
光線過敏症関連副作用（光線過敏症.多形日光疹.日焼けを含む）の発現率は.対照群.100 mg群.300 mg群でそれぞれ0.1%.0.2%.0.2%であった。
その他.対照薬群に比べ本製品で多く見られた副作用は以下の通りです。
下肢の切断
心血管疾患（CVD）の既往またはCVDの危険因子を有する2型糖尿病患者を対象とした2つの大規模ランダム化プラセボ対照試験（CANVASおよびCANVAS-R）において.下肢切断のリスクがCANVASで約2倍.CANVAS-Rで約2倍になることが観察された。平均追跡期間は.CANVAS患者5.7年.CANVAS-R患者2.1年だった。 CANVAS.CANVAS-Rの切断データは.それぞれ表2.表3をご覧ください（【注意】参照）。
表2：CANVASにおける切断の状況
 プラセボ群
N=1441 この製品
100mg群 N=1445 この製品
300mg群 N=1441
 (要約)
N=2886 切断を行った患者数 n (%) 22 (1.5)50 (3.5)45 (3.1)95 (3.3) 切断イベントの総数 338379162 切断の発生率（1000患者年当たり） 2.86.25.55.9 リスク比（95％CI） – 2.24 (1.36, 3.69)2.01 (1.20, 3.34) 2.12 (1.34, 3.38) (1) 発生率は.切断術の総数ではなく.少なくとも1回の切断術を受けた患者数に基づいて計算されています。
(2) 患者のフォローアップは.1日目から最初の切断事象が発生した日までとした。 中には1回以上切断した患者さんもいました。
表3 CANVAS-Rの切断例
 プラセボ群 N=2903 ベナドリル100mg群
(N=2904 切断を受けた患者数 n (%) 25 (0.9)45 (1.5) 切断イベント合計 3659 切断発生率（1000患者年当たり） 4.27.5 リスク比（95%CI） – 1.80 (1.10, 2.93) (1) 切断イベントの合計数ではなく.少なくとも1回の切断を受けた患者数に基づいています。 発症率を算出した。
(2) 患者のフォローアップは.1日目から最初の切断事象が発生した日までとした。 中には1回以上切断した患者さんもいました。

 低液量血症に伴う副作用
本製品は.浸透圧利尿を引き起こし.血液量を減少させる。 臨床試験において.本剤投与により.低液量血症に関連する有害反応（低血圧.体位性めまい.立位低血圧.失神.脱水など）の発現率が用量依存的に増加しました。 300mg投与群の患者さんで発生率の増加が認められました。 血液量減少に伴う副作用の発現率が高くなる主な要因は.タブ利尿薬の使用.中等度の腎機能障害（eGFR 30～<60 mL/min/1.73 m2）.75歳以上の3つでした（表4.【用法】.【注意】.【老人用】の項参照）。
表4 低液圧に関連する副作用を1つ以上認めた患者の割合（8つの臨床試験からのプール結果）
ベースライン特性 対照薬剤群
(1)
ベナドリル100mg
ベナドリル 300mg
1.5% 2.3% 3.4% 75歳以上 (2) 2.6% 4.9% 8.7% eGFRが60mL/min/1.73m2未満 (2) 2.5% 4.7% 8.1% タブ利尿薬の使用 (2) 4.7% 3.2% 8.8% (1) プラセボと陽性対照群を含む。
(2)
1つ以上の危険因子を有する場合がある（タブ利尿薬の使用.中等度の腎障害.75歳以上の年齢を含む）。

 
フォールズ
プールされた9つの臨床試験において.本剤の平均曝露期間は85週であり.本剤の対照群.100mg群.300mg群において転倒を経験した患者の割合はそれぞれ1.3%.1.5%.2.1%であった。 カグリフロジンの投与開始後数週間の患者において.転倒のリスクが高いことが確認されました。
腎臓障害
本製品は.eGFRの低下を伴う用量依存的な血清クレアチニンの上昇を引き起こす可能性がある（表5参照）。 ベースライン時に中等度の腎機能障害を有する患者さんでは.平均変化率がより大きかった。
表5 4本のプラセボ対照試験および中等度の腎機能障害を対象とした試験のプール解析における本製品に関連する血清クレアチニンおよびeGFRの変化量
 プラセボ
N= 646 ベナドリル100mg
N= 833 ベナドリル 300mg
N= 8344 プラセボ対照試験 ベースラインのクレアチニン（mg/dL） 0.84 0.82 0.82 eGFR（mL/min/1.73 m2） 87.0 88.3 88.8 6週目の変化クレアチニン （mg/dL） 0.01 0.03 0.05 eGFR（mL/min/1.73 m2） -1.6 -3.8 -5.0 治験の場合 終了
変化量（1） クレアチニン（mg/dL） 0.01 0.02 0.03 eGFR（mL/min/1.73 m2） -1.6 -2.3 -3.4 プラセボ
N= 90 ベナドリル 100mg
N= 90 ベナドリル 300mg
N= 89 中等度腎機能障害 試験前クレアチニン(mg/dL) 1.61 1.62 1.63 eGFR (mL/min/1.73 m2) 40.1 39.7 38.5 3週目の変化 クレアチニン (mg/dL) 0.03 0.18 0.28 eGFR (mL/min/1.73 m2) -0.7 -4.6 -6.2 処置終了後
クレアチニン（mg/dL） 0.07 0.16 0.18 eGFR（mL/min/1.73 m2）-1.5 -3.6 -4.0 （1）mITT集団 26週目終了時 観察区間 カリーオーバー方式

 プラセボ対照4試験（ベースライン時の腎機能が正常または軽度の患者を対象）において.少なくとも1件の重大な腎機能低下事象（eGFRが80mL/min/1.73m2未満でベースライン値から30%以上低下と定義）を認めた患者の割合は.プラセボ群2.1%.ベラドリル100mg群2.0%.ベラドリル300mg群4.1%でありました。 投与終了時.腎機能が著しく低下した事象の割合は.プラセボ群0.5％.100 mg群0.7％.300 mg群1.4％であった。
中等度腎障害患者（ベースラインeGFR30～50mL/min/1.73m2.平均ベースラインeGFR39mL/min/1.73m2）を対象とした試験の結果.少なくとも1回以上の著しい腎機能の低下（ベースライン値から30％以上の低下と定義）のあった患者の割合は.プラセボ群6.9%.ベンアドリール群6.9%であった。 100mg群18％.Benadryl300mg群22.5％であった。 投与終了時.重大な腎機能低下事象が発生した患者の割合は.プラセボ群4.6％.100mg群3.4％.300mg群2.2％であった。
中等度腎機能障害患者（ベースラインeGFR 30～<60 mL/min/1.73 m2.平均ベースラインeGFR 48 mL/min/1.73 m2）のプール集団（N=1085）では.上記の特定の試験よりも全体の発生率が低かったものの.プラセボ群と比較して用量依存的に有意な腎機能低下事象の増加が観察されました。 依存的に増加する。
本剤の使用により.腎機能に関連する副作用（血中クレアチニン増加.糸球体濾過量減少.腎障害.急性腎不全等）が.特に中等度の腎障害を有する患者において増加したとの報告があります。
中等度の腎機能障害を有する患者を対象としたプール解析では，本剤の腎機能関連副作用の発現率は，プラセボ群3.7％，100 mg群8.9％，300 mg群9.3％であり，プラセボ群に比して，本剤の腎機能関連副作用の発現率は低かった。 腎機能関連の副作用による中止の発生率は.プラセボ群1.0％.100mg群1.2％.300mg群1.6％でした（［使用上の注意］参照）。
性器真菌症
プラセボ対照臨床試験4本のプール解析において.女性における性器真菌症（菌状息肉症.外陰部カンジダ症.外陰部膣炎など）の発症率は.プラセボ群2.8%.100 mg群10.46%.300 mg群11.46%であった。 性器真菌症の既往歴のある患者では.本剤投与により性器真菌症が発症しやすくなった。 性器真菌症の既往歴のある女性は.本製品で治療すると再発しやすく.経口または外用の抗真菌剤・抗菌剤による治療が必要です。 性器真菌症により投薬を中止した女性患者の割合は.プラセボ群0％.本品群0.7％でした（【使用上の注意】を参照）。
プラセボ対照臨床試験4本のプール解析において.男性における性器真菌症（カンジダ症.亀頭包皮炎等）の発症率は.プラセボ群0.7％.100mg群4.2％.300mg群3.8％であった。 男性性器の真菌症は，無包茎の男性や，過去に亀頭炎や亀頭包皮炎を起こしたことのある男性に多くみられた． 性器真菌症の既往のある男性では.本製品を投与した場合.対照群と比較して再発しやすく（本製品群22％.プラセボ群なし）.経口または外用の抗真菌剤・抗菌剤による治療が必要であった。 男性患者において.性器真菌症による投薬の中止は.プラセボ群0％.ベナドリル群0.5％でした。 8件の対照試験のプール解析において.カグリフロジンで治療した未割礼患者の0.3％が割礼を報告し.そのうち0.2％が割礼の治療のために割礼を必要とした（【注意事項】を参照）。
低血糖症
すべての臨床試験において.低血糖は.症状に関係なく.生化学的低血糖（血糖値が70mg/dL以下）として記録された事象と定義された。
重症低血糖は.低血糖患者が回復するために他人の介助を必要とした場合.意識喪失.発作の発生などの事象と定義した（生化学的な低血糖値記録の有無は問わない）。 個々の臨床試験において.本剤とインスリン製剤又はスルホニルウレア剤を併用した場合.低血糖の発現率が増加した（表6及び【注意】を参照）。
表 6 対照臨床試験における低血糖の発生率
(1)
単剤療法
(26週) プラセボ
(N= 192) ベナドリル
100mg
(N= 195) ベナドリル
300mg
(N= 197) 合計 [N(%)] 5 (2.6) 7 (3.6) 6 (3.0) 複合的使用
メトホルミン
(26週) プラセボ＋メトホルミン
(N= 183） ベナドリル100mg＋メトホルミン
(N=368) ベナドリル300mg+メトホルミン (N=367) 合計 [N(%)]3 (1.6) 16 (4.3)17 (4.6) 重症 [N(%)] (2)0 (0) 1 (0.3) 1 (0.3) 複合体
メトホルミン
(52週） グリメピリド＋メトホルミン
(N= 482） 本品100mg＋メトホルミン
(N= 483) ベナドリル300mg+メトホルミン (N= 485) 全体 [N(%)] 165 (34.2) 27 (5.6) 24 (4.9) 重症 [N(%)] (2) 15 (3.1) 2 (0.4) 3 (0.6) 複合的
スルホニル尿素
(18週) プラセボ
+ スルホニル尿素
(N= 69） ベナドリル 100mg
+ スルホニル尿素
(N= 74） ベナドリル 300mg
+ スルホニル尿素
(N= 72） 全体 [N(%)] 4 (5.8) 3 (4.1) 9 (12.5) メトホルミン＋スルホニル尿素併用療法
(26 週間） プラセボ＋メトホルミン＋スルホニル尿素（N=156） ベナドリル 100mg ＋メトホルミン
+ スルホニル尿素
(N=157） ベナドリル300mg＋メトホルミン＋スルホニルウレア剤
(N=156） 全体 [N(%)] 24 (15.4) 43 (27.4) 47 (30.1) 重症 [N(%)] (2) 1 (0.6) 1 (0.6)0 メトホルミン＋スルホニルウレア併用剤
(52 週間） シタグリプチン＋メトホルミン＋スルホニル尿素 （N=378） 本品 300mg ＋メトホルミン＋スルホニル尿素
(N=377） 全体［N（％）］ 154（40.7） 163（43.2） 重症［N（％）］（2） 13（3.4） 15（4.0） メトホルミン＋ピオグリタゾン併用（26週） プラセボ＋ メトホルミン＋ピオグリタゾン（N=115） ベナドリル 100mg ＋ メトホルミン
+ ピオグリタゾン
(N= 113) ベナドリル300mg＋メトホルミン＋ピオグリタゾン (N= 114) 全体 [N(%)]3 (2.6) 3 (2.7) 6 (5.3) 配合剤
インスリン
(18週)
 プラセボ
(N= 565） 本品100mgの場合
(N= 566) ベナドリル 300mg
(N= 587) 全体 [N(%)] 208 (36.8) 279 (49.3) 285 (48.6) 重症 [N(%)] (2) 14 (2.5) 10 (1.8) 16 (2.7) (1) intention-to-treat 集団において生化学的に少なくとも1件の低血糖または重症低血糖イベントを記録した患者数。
(2)
重症低血糖エピソードは.低血糖患者において.回復のために他者の援助を必要とした.意識を失った.発作を起こしたなどの事象と定義した（生化学的に記録された低血糖値が得られたかどうかは問わない）。
骨折
本剤の平均曝露期間85週間の9つの臨床試験において.骨折の発生率をプールして評価した。 証明された骨折の発生率は.本剤の対照群.100 mg群および300 mg群において.それぞれ100患者年当たり1.1.1.4および1.5人であった。 投与開始後12週目から骨折が認められ.その多くは低外傷骨折（平らな場所での転倒等）及び上肢骨折でした（［使用上の注意］参照）。
検査・画像診断
血清カリウムの上昇
プールされた中等度腎障害患者（eGRF45～60mL/min/1.73m2未満）において（N
=また，血中カリウム濃度が5.4mEq/Lを超え，ベースラインからの変化率が15％以上となった患者数は，プラセボ群5.3％，100mg群5.0％，300mg群8.8％であり，血中カリウム濃度が上昇した患者数はプラセボ群5.3％，100mg群5.0％，300mg群8.8％であった。 血中カリウム濃度が6.5mEq/L以上の重症例は.プラセボ群0.4％.100mg群0％.300mg群1.3％であり.血中カリウム濃度が6.5mEq/L以上の重症例はプラセボ群1％.100mg群0％.300mg群1％でした。
これらの患者では.ベースラインで血中カリウムが上昇していた患者ほど.血中カリウムの上昇が見られた。 中等度の腎障害を有する患者では.その時点で約84％がカリウム保持性利尿薬.アンジオテンシン変換酵素阻害薬.アンジオテンシン受容体拮抗薬等のカリウム排泄を阻害する薬剤を服用していました（【使用上の注意】参照）。
血清マグネシウムの増加
本剤の投与開始初期（6週間以内）に血清マグネシウムの用量依存的な上昇が認められ.本剤投与期間中も上昇が継続した。 4つのプラセボ対照試験のプール解析では.血清マグネシウム値の平均変化率は.プラセボ群の-0.6％に対し.ベナドリル100mg群.300mg群でそれぞれ8.1％.9.3％となりました。 中等度の腎障害を有する患者を対象とした試験において.血清マグネシウム濃度は.プラセボ群で0.2％.100mg群で9.2％.300mg群で14.8％増加した。
血清リンの増加
この治療法では.血清リンの用量依存的な増加が観察された。 プラセボ対照4試験のプール解析では.血清リン値の変化率の平均は100mg群3.6％.300mg群5.1％.プラセボ群1.5％であった。 中等度の腎障害を有する患者を対象とした試験では.血清リンの平均値はプラセボ群で1.2％.100mg群で5.0％.300mg群で9.3％増加しました。
低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）および非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）の上昇
つのプラセボ対照試験のプール解析において.本製品を投与された患者において.LDL-Cの用量依存的な増加が観察された。 LDL-Cのベースラインからの変化量（％）は.プラセボ群に比べ.本品100 mg群では4.4 mg/dL（4.5 ％）.300 mg群では8.2 mg/dL（8.0 ％）であり.本品とプラセボ群との比較では.平均で4.5 mg/dL.8.2 mg/dLとなった。 すべての治療群におけるベースラインの平均LDL-C値は104～110mg/dLであった（［使用上の注意］参照）。
本剤の投与により.用量に関連した非HDL-C上昇が認められた。 非HDL-Cのベースラインからの変化量（変化率）の平均は.プラセボ群に比べ.100mg群2.1mg/dL（1.5％）.300mg群5.1mg/dL（3.6％）であった。 全治療群におけるベースラインのnon-HDL-C値の平均は140〜147mg/dLであった。
ヘモグロビンの上昇
プラセボ対照4試験のプール解析では.ベースラインからのヘモグロビンの平均変化量（変化率）は.プラセボ群で-0.18 g/dL（-1.1%） .100 mg 群で 0.47 g/dL（3.5%） .300 mg 群で 0.51 g/dL（3.8%） であった。 全投与群のベースラインの平均ヘモグロビン値は約14.1g/dLであり.投与終了時にヘモグロビン値が正常上限を超えた患者の割合は.プラセボ群0.8%.100 mg群4.0%.300 mg群2.7%であった。
骨密度の低下

高齢者714名（平均年齢64歳）を対象とした臨床試験において.二重エネルギーX線吸収測定法を用いて骨密度（BMD）の減少を測定した。 2年間で.プラセボ群に比べ.股関節の総BMDは100mg群で0.9%.1.2%.腰椎のBMDは300mg群で0.3%.0.7%の減少がみられた。 また.大腿骨頚部BMDは両投与群ともプラセボ群に比べ0.1％減少し.前腕遠位部BMDはベナドリル300mg群で0.4％減少したが.ベナドリル100mg群では前腕遠位部BMDに変化がなかった。

 市販後の経験
また.承認後の使用において.その他の副作用が確認されました。 これらの副作用は自発的に報告されたものであり.報告集団の規模が不明確であるため.通常.その発生率を正確に推定することや薬物曝露との因果関係を明らかにすることはできません。
ケトアシドーシス（[使用上の注意]の項参照）
急性腎障害.腎機能障害（[使用上の注意]の項参照）
アレルギー反応.血管浮腫（[使用上の注意]の項参照）
尿路敗血症.腎盂腎炎（[使用上の注意]の項参照）

 [禁忌］。
本剤に対し.アナフィラキシー反応や血管浮腫などの重篤なアレルギー反応を起こしたことのある人（【使用上の注意】を参照
重篤な腎障害（eGFR30mL/min/1.73m2未満）.進行性腎疾患（ESRD）患者又は透析患者（［使用上の注意］.［用法用量］の項参照）。

 [注意事項】をご覧ください。］
下肢の切断
心血管疾患（CVD）の既往またはCVDの危険因子を有する2型糖尿病患者を対象とした2つの大規模ランダム化プラセボ対照試験（CANVASおよびCANVAS-R）において.本剤投与後に下肢切断のリスクが約2倍となることが観察されました。 CANVAS試験において.1年当たりの切断件数は.CANVASを投与した患者さんで5.9件.プラセボを投与した患者さんで2.8件/1000人でありました。 CANVAS-R試験において.1年あたりの切断件数は.CANVAS投与群では1000人あたり7.5件.プラセボ投与群では1000人あたり4.2件であった。 下肢切断のリスクは.100mg及び300mgの1日1回投与レジメンの両方で認められた。CANVAS及びCANVAS-Rの切断データをそれぞれ表2及び3に示す（【副作用】を参照）。
つま先や中足部の切断が最も多く（両試験の140例中99例が本製品による治療）.つま先や中足部の切断が最も少ない。
ただし.膝上または膝下の下肢の切断も認められた（両試験の切断例140例中41例が本製品による治療例であった
). 多発性切断や両下肢の切断をした患者も少数ながらいた。
下肢感染症.壊疽.糖尿病性足潰瘍は.切断に至る最も一般的な素因となる医学的事象であった。 切断の既往がある被験者.末梢血管疾患および神経障害がある被験者は.切断のリスクが最も高いことがわかった。
本剤の投与を開始する前に.切断の既往歴.末梢血管疾患及び神経障害.糖尿病性足部潰瘍等.切断のリスクを高める可能性のある患者の病歴上の要因を考慮する必要があります。 日常的に予防的なフットケアを行うことの重要性を.患者さんに強調する（説明する）必要があるのです。 下肢の感染症（骨髄炎を含む）.下肢の疼痛や圧痛.潰瘍の新たな発現.これらの合併症の徴候や症状がないか本製品を使用している患者を監視し.これらの症状が現れた場合には本製品を中止してください。
低血圧症
本製品は.血液量の減少を引き起こす可能性があります。 特に.腎障害（eGFR < 60 mL/min/1.73m2 ）のある患者.高齢者.利尿剤またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害する薬剤（例：アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害剤.アンジオテンシン受容体ブロッカー［ARB］）を投与中の患者では.本製品の治療開始後に症状性低血圧が現れることがあります（［有害事象］を参照のこと）。 ]）.または収縮期血圧が低い患者を対象とした。 これらの特徴が1つ以上ある患者は.本製品による治療を開始する前に.血液量の状態を評価し.補正する必要があります。 治療開始後.徴候や症状を観察すること。
ケトアシドーシス
ケトアシドーシスは.生命を脅かす重篤な疾患であり.緊急入院が必要です。 市販後の薬物モニタリングにより.本剤を含むナトリウムグルコース共輸送担体2（SGLT2）阻害剤を投与された1型および2型糖尿病患者におけるケトアシドーシスの報告が確認されています。 本製品を使用した患者において.ケトアシドーシスによる死亡が報告されています。 本製品は.1型糖尿病患者の治療には適応されません。
血糖値が250mg/dL未満であっても本剤に関連するケトアシドーシスが存在する可能性があるため.血糖値にかかわらず.重度の代謝性アシドーシスと一致する徴候や症状がある本剤投与患者については.ケトアシドーシスの可能性を評価する必要があります。 ケトアシドーシスが疑われる場合は.製品の使用を中止し.患者の評価を行い.直ちに治療する必要があります。 ケトアシドーシスの治療には.インスリンの使用.輸液.炭水化物の補給が必要となる場合があります。
市販後の報告では.特に1型糖尿病患者において.患者の血糖値が一般的に糖尿病性ケトアシドーシスで想定される値以下（多くは250mg/dL以下）だったため.すぐにケトアシドーシスと診断されず.治療が遅れる例が多く見られました。 ケトアシドーシスの徴候および症状は.脱水および重度の代謝性アシドーシスに一致し.吐き気.嘔吐.腹痛.全身倦怠感および息切れを含みます。 全てではないが.一部の症例に見られるケトアシドーシスの感受性因子には.インスリン投与量の減少.急性熱性疾患.病気や手術によるカロリー摂取量の減少.インスリン不足を示唆する膵疾患（例：1型糖尿病.膵炎歴.膵手術歴）.アルコール乱用が含まれる。
本剤の投与開始前に.患者の病歴に膵臓インスリン不足の原因.カロリー制限.アルコール乱用などのケトアシドーシス感受性因子の存在を考慮する必要があります。 本剤の投与を受けている患者で.ケトアシドーシスになりやすいことが知られている臨床状態（例：急性疾患や手術による長期の絶食）にある場合は.ケトアシドーシスのモニタリングを考慮し.必要に応じて投与を中止すること。
急性腎障害および腎機能障害
本剤により血管内血液量の減少が起こる可能性がある（【使用上の注意】参照）。 市販後.本剤の投与を受けた患者において急性腎障害の報告があり.入院および透析を必要とした患者もいた。報告された患者の一部は65歳未満であった。
本剤による治療を開始する前に.患者に急性腎障害を引き起こす可能性のある因子（低ボリューム血症.慢性腎不全.うっ血性心不全.併用薬（利尿剤.ACE阻害剤.ARB.NSAIDs）など）を考慮する必要があります。 経口摂取量の減少（例：急性疾患または絶食）または水分損失（例：胃腸疾患または熱への暴露）が生じた場合は.治療の差し控えを検討する。急性腎障害の徴候および症状について患者を監視する。 急性腎不全が発生した場合は.直ちに製品を中止し.適切な処置を行うこと。
本剤は血清クレアチニン値を上昇させ.eGFRを低下させることがある。低液量血症の患者はこれらの変化の影響を受けやすい。 本剤の投与開始後.患者に腎機能異常が現れることがある（［有害事象］の項参照）。 本剤の投与開始前および投与開始後は定期的に腎機能を評価すること。 eGFRが60mL/min/1.73m2未満の患者には.より頻繁に腎機能のモニタリングを行うことが推奨される。 eGFRが45mL/min/1.73m2を下回る場合.または常に下回っている場合は本製品は推奨されない。eGFRが30mL/min/1.73m2以下の患者には禁忌である（［用法］.［禁忌］の項参照）。

高カリウム血症
本製品は高カリウム血症を引き起こす可能性があります。 中等度の腎機能障害を有する患者において.カリウム排泄を阻害する薬剤（例：カリウム保護利尿剤）またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に干渉する薬剤を使用すると.高カリウム血症のリスクが高まる可能性があります（[有害反応]を参照のこと）。
腎障害のある患者.薬剤やその他の病状により高カリウム血症の素因がある患者では.本剤の投与開始後.定期的に血清カリウム値をモニターすること。
尿路性器敗血症と腎盂腎炎
市販後調査のデータでは.本剤を含むSGLT2阻害剤で治療した患者において.入院を要する尿路敗血症および腎盂腎炎を含む重篤な尿路感染症が報告されています。 SGLT2阻害剤による治療は.尿路感染症のリスクを増加させる可能性があります。 患者は尿路感染の徴候や症状を評価し.もしあれば直ちに治療する必要があります（［有害反応］を参照）。
低血糖とインスリンとインスリン刺激薬の併用について
インスリンおよびインスリン刺激剤は.低血糖を引き起こすことが知られています。 インスリン及びインスリン抵抗性改善剤と併用する場合.本剤は低血糖のリスクを高める可能性がある（［有害事象］を参照）。 したがって.本剤と併用する場合には.低血糖のリスクを軽減するために.インスリン製剤またはインスリン抵抗性改善剤の低用量投与を考慮する必要があります。
性器真菌症
本製品は.性器真菌症のリスクを高めます。 性器真菌感染症の既往歴のある患者や無包茎の男性は.性器真菌感染症を発症しやすい（［有害反応］を参照）。 適切なモニタリングと治療を行う。
アレルギー反応
本製品を投与された患者においてアレルギー反応（血管浮腫.アナフィラキシー反応を含む）が報告されている。これらの反応は通常.本製品の投与開始後数時間から数日以内に発現する。 アレルギー反応が出た場合は.製品を中止し.治療を行い.徴候や症状がおさまるまで様子を見る（［副作用］.［禁忌］を参照）。
骨折
本製品を使用している患者において.骨折のリスクの増加が観察されており.治療開始後12週間という早さで発生したため.本製品の治療を開始する前に骨折のリスクを高める要因を考慮する必要があります（【有害事象】を参照）。
低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の上昇
本剤の投与により.LDL-Cの用量依存的な増加が観察されている（[有害事象]を参照）。 本剤の投与開始後は.LDL-C値をモニターし.適切な処置を行うこと。
大血管病変の治療成績
本製品が大血管症のリスクを低減させるという臨床試験による明確な証拠はない。

お子様の手の届かないところに保管してください。

 [妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
リスク概要
動物実験で腎臓の副作用を示したデータから.妊娠中期から後期にかけての使用は推奨されない。
本製品を投与された妊婦のデータは限られており.重大な先天性異常や流産のリスクが本剤と関連しているかどうかを確認することはできません。 妊娠中の糖尿病のコントロール不良は.母体と胎児の双方にリスクをもたらします。
動物実験では.カベルゴリン投与時（曝露量0.5倍.臨床用量300mg.AUCより）に腎発生期（ヒト妊娠中期～後期に相当）のラットで腎盂拡張及び尿細管拡張の不可逆的有害作用が認められた。
糖尿病の既往があり.HbA1cが7％以上の女性の予測バックグラウンドリスクは6-10％です。HbA1cが10％以上の女性では予測バックグラウンドリスクが最大で20-25％であると報告されています。 適応集団における流産の予測バックグラウンドリスクは不明である。 米国の一般集団において.妊婦の臨床的に確認された重大な先天性欠損症と流産の予測バックグラウンドリスクは.それぞれ2-4％と15-20％である。
臨床的考察
母体および/または胚・胎児の疾患関連リスク
妊娠中の糖尿病のコントロールが悪いと.母体の糖尿病性ケトアシドーシス.子癇前症.自然流産.早産.死産.陣痛合併症のリスクが高まります。 糖尿病のコントロールが不十分だと.胎児の重大な先天性欠損症.死産.マクロソミー関連障害のリスクが高まります。
動物データ
幼若ラットにカベルゴリン4.20.65または100 mg/kgを出生後21日目から90日目に直接投与したところ.すべての用量で腎重量の増加とともに.用量依存的に腎盂および尿細管拡張の発生率と重症度の増加がみられた。 最低投与量における曝露量は，AUCの計算から臨床用量300 mgの0.5倍以上であった。 これらの結果は.ヒトの腎臓の発達の中期から後期に相当するラット腎臓における薬物曝露で生じたものです。 幼若ラットで観察された腎盂の拡張は.1ヶ月の回復期間では完全には元に戻らなかった。
ラット及びウサギを用いた胚・胎児発生試験において.カベルゴリンの投与間隔は.ヒトの器官形成における妊娠初期と一致した。 妊娠中のラット及び妊娠中のウサギにそれぞれ100 mg/kg及び160 mg/kgの用量を胚器官形成期に投与した試験において.母体毒性に関連する発生毒事象が認められ.また.妊娠6日目（GD）からPND21日目まで臨床用量300 mgの約19倍（AUCベース）の曝露量でカパグリフロジンを投与した試験においては.母体毒性は認められなかった .
授乳期
リスク概要
本剤のヒト母乳中への存在.母乳栄養児への影響.乳汁分泌への影響に関する情報は得られていない。 カルゴリジンは.授乳中のラットが分泌する乳汁中に存在する。 ヒトの腎臓の成熟は胎内及び生後2年間に起こることから.本剤はこの時期の授乳により乳児に薬物曝露させることで.ヒトの腎臓の発達にリスクを与える可能性があります。
母乳栄養児に重篤な副作用が起こる可能性があるため.授乳中は本製品を使用しないことが推奨されています。
動物データ
生後13日目にカベルゴリンの放射性同位元素を投与した授乳期ラットの乳／血漿比は1.40であり.乳中カベルゴリン及びその代謝物の濃度は血漿中と同程度であることが示された。 カベルゴリンに直接暴露された幼若ラットのデータでは.成熟期における発育期の腎臓へのリスク（腎盂および尿細管の拡張）が示されています。

 [小児の用法・用量］。
18歳未満の小児における本剤の安全性及び有効性は確立していない。

 [老年者用］。
関連する9つの臨床試験において.65歳以上の患者2034人および75歳以上の患者345人が本製品に曝露された。
本剤投与患者において.血管内血液量の減少に伴う副作用（低血圧.姿勢性めまい.立位低血圧.失神.脱水等）の発現率は.若年者に比べて65歳以上の患者.特に1日300mg投与群で高く.75歳以上の患者ではより顕著に増加しました（［投与］.［有害事象］の項参照）。 プラセボ群におけるHbA1Cの低下は.若年層（100mg群-0.72％.300mg群-0.87％）よりも高齢層（65歳以上.100mg群-0.61％.300mg群-0.74％）で顕著にみられた。

 薬物相互作用】について］
UGT酵素誘導剤
リファンピシン：カベルゴリンとリファンピシン（UGT1A9及びUGT2B4を含む各種UGT酵素の非選択的誘導剤）の併用により.カベルゴリンの曲線下面積（AUC）は51％減少することが確認された。 上記のようなカベルゴリンへの曝露量の減少により.有効性が低下する可能性があります。 これらのUGT誘導剤（リファンピシン.フェニトイン.フェノバルビタール.リトナビル等）を併用しなければならない場合.1日1回100mgの投与に耐えられる患者.eGFR >60 mL/min/1.73 m2.追加の血糖コントロールを必要とする患者には1日1回300mgへの増量を検討すること。 eGFRが45～<60mL/min/1.73m2で.UGT誘導剤と併用し.さらなる血糖コントロールを必要とする患者には.他の血糖降下療法を考慮してもよい（［用法］.［薬物動態］を参照）。
ジゴキシン
ジゴキシン300mgとの併用により.ジゴキシンのAUC及び平均ピーク濃度（Cmax）がそれぞれ20％及び36％増加した（［薬物動態］参照）。 本剤とジゴキシンの併用療法を行う場合は.患者の状態を適切に観察すること。
尿中ブドウ糖検査陽性

SGLT2阻害剤は尿中グルコース排泄量を増加させ.尿中グルコース検査結果が陽性となるため.SGLT2阻害剤で治療中の患者の血糖コントロールのモニタリングに尿中グルコース検査は推奨されない。 他の方法で血糖コントロールの監視を行う。
1,5-アンヒドログルシトール（1,5-AG）測定時の干渉について

1,5-アンヒドログルシトール検査は.SGLT2阻害剤で治療中の患者の血糖コントロールの評価において.1,5-AGの測定値が信頼できないため.血糖コントロールのモニタリングには推奨されません。 血糖コントロールの監視には.他の方法を用いる。
[薬物の過剰摂取】です。］
本製品の臨床開発プログラムにおいて.過量投与は報告されていません。
過量摂取の場合は.速やかに医療関係者に連絡すること。 また.消化管に吸収されなかった薬剤の除去.臨床モニタリング.患者の臨床状態に応じた支持療法を定期的に行うこともある。4時間の血液透析ではカルディグリプチンのほとんどを除去できず.腹膜透析でもカルディグリプチンの除去は期待できないとされている。

 臨床試験】について］
本剤は.2型糖尿病患者を対象に.メトホルミン.メトホルミンおよびスルホニル尿素と併用した試験が行われ.本剤投与によりプラセボと比較して臨床的および統計的に有意なHbA1C値の改善が認められました。 年齢.性別.人種.ベースラインの肥満度（BMI）のサブグループで.HbA1Cの低下が観察された。

 併用療法
メトホルミンとの併用療法
メトホルミン単独療法（2000mg/日以上.それ以上の用量に耐えられない場合は1500mg/日以上）でコントロール不良の2型糖尿病患者さん1284名が参加し.26週間のプラセボおよび陽性対照二重盲検試験で本剤との併用療法の有効性と安全性を評価しました。 平均年齢55歳.47％が男性.ベースラインの平均eGFRは89mL/min/1.73m2。 2週間の単盲検プラセボ導入期間終了後.現在必要量のMetforminを服用中の患者（N=1009）を対象に無作為に割り付けを行いました。 現在のメトホルミン投与量が必要量を下回っている患者.または現在メトホルミンと他の血糖降下剤を併用している患者（N=275）をメトホルミン単剤療法（上記用量）に8週間以上切り替え.その後2週間の単盲検プラセボ導入期間としました。 プラセボ導入期間後.患者を100mg群.300mg群.セレギリン100mg群.プラセボ群のいずれかに無作為に割り付け.メトホルミンとの併用による有効性と安全性を評価するために1日1回の投与を実施しました。
メトホルミンとの併用により.投与終了時のHbA1C値は.プラセボ群に比べ100mg群および300mg群で統計的に有意な改善がみられました（両投与群ともp値 <0.001）。 また.ベナドリル100mgと300mgの1日1回投与は.より多くの患者さんでHbA1C値を7％未満に低下させ.空腹時血糖値（FPG）の有意な低下.食後血糖値（PPG）の改善.体重割合の減少をもたらしました（表5を参照）。 収縮期血圧は.プラセボ群と比較して.本剤100 mg群および300 mg群においてベースラインからの変化が統計的に有意であり（両投与群ともp値 <0.001 ）.ベースラインからプラセボ効果を除いた収縮期血圧の平均変化は.両投与群それぞれ-5.4 mmHgと-6.6 mmHgであった。
表7 本剤とメトホルミンの併用療法に関する26週間のプラセボ対照臨床試験の結果(1)
有効性パラメータ プラセボ＋メトホルミン（N=183） ベナドリル100mg＋メトホルミン
(N=368） ベナドリル300mg＋メトホルミン
(N=367） HbA1C（%） ベースライン（平均） 7.967.947.95 ベースラインからの変化量（調整平均） -0.17 -0.79 -0.94 プラセボとの差（調整平均）（95% CI）（2） -0.62(3)
(-0.76; -0.48) -0.77(3)
(-0.91; -0.64) HbA1C < 7% を達成した患者数 3046(3)58(3) 空腹時血糖値 (mg/dL) ベースライン（平均） 164169173 ベースラインからの変化（調整平均） 2-27-38 プラセボとの差（調整平均）（95% CI）(2) -30(3)
(-36; -24) -40(3)
(-46; -34) 食後2時間血糖値（mg/dL） ベースライン（平均） 249258262 ベースラインからの変化量（調整平均） -10-48-57 プラセボとの差（調整平均） （95% CI）(2) -38(3)
(-49; -27) -47(3)
(体重ベースライン（平均）, kg86.788.785.4％ ベースラインからの変化量（調整平均） -1.2 -3.7 -4.2 プラセボとの差（調整平均）（95％信頼区間） （注）1.1.2.
(2) -2.5(3)
(-3.1; -1.9) -2.9(3)
(-3.5; -2.3) （1）治療目的集団で.グルコース改善療法使用前の試験終了時の観察値
(2) ベースライン値および層別化因子で補正した最小二乗平均値。
(3) p<0.001
 メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法
メトホルミン（2000mg/日以上.または1500mg/日以上の高用量に耐えられない場合）とスルホニルウレア剤（最大有効量またはそれに近い用量）の併用で血糖コントロール不良となった2型糖尿病患者469名を対象に.26週間の二重盲検プラセボ対照試験により.本剤の有効性および安全性を評価したものです。 プロトコールで規定された用量のメトホルミンとスルホニル尿素を既に投与されている患者（N=372）には.2週間の単盲検プラセボ導入期間が設けられた。 その他の患者（N=97）は.まずメトホルミンとスルホニル尿素の固定用量を少なくとも8週間プロトコルで投与することが求められ.その後2週間の導入期間に入りました。 導入期の後.患者さんは100mg群.300mg群.プラセボ群に無作為に分けられ.メトホルミンとスルホニル尿素との併用で1日1回投与されました。
メトホルミンおよびスルホニル尿素との併用療法として.ベナドリル100mg群および300mg群において.治療終了時のHbA1C値がプラセボ群と比較して統計的に有意に改善しました（両投与群ともp値 <0.001 ）。 また.メトホルミンおよびスルホニル尿素との併用療法として.ベナドリル100mgおよび300mgを1日1回投与すると.プラセボと比較してより多くの患者でHbA1C値が7％以下に低下し.空腹時血糖値（FPG）の有意な低下と体重割合（表8参照）の減少が確認されました。
表8 メトホルミン及びスルホニル尿素剤との併用による26週間のプラセボ対照臨床試験の結果(1)
有効性パラメータ プラセボ＋メトホルミン＋スルホニル尿素（N=156） ベナドリル100mg＋メトホルミン
およびスルホニル尿素
(N=157） ベナドリル300mg＋メトホルミン
とスルホニル尿素
(N=156） HbA1C（%） ベースライン（平均） 8.12 8.13 8.13 ベースラインからの変化量（調整平均） -0.13 -0.85 -1.06 プラセボとの差（調整平均）（95% CI）(2) -0.71(3)
(-0.90; -0.52) -0.92(3)
(-1.11; -0.73) HbA1C < 7%18 43(3)57(3) 空腹時血糖値 (mg/dL) ベースライン（平均） 170 173 168 ベースラインからの変化（調整平均）4 -18 -31 プラセボとの差（調整平均）（95% CI）(2) -22(3)
(-31, -13) -35(3)
(体重ベースライン（平均）.kg90.8 93.5 93.5 % ベースラインからの変化（調整平均） -0.7 -2.1 -2.6 プラセボとの差（調整平均）（95% CI） (2) -1.4(3)
(-2.1; -0.7) -2.0(3)
(-2.7; -1.3) (1) Intent-to-treat 集団.グルコース改善療法使用前の試験終了時の観察値。
(2) ベースライン値および層別化因子で補正した最小二乗平均値。
(3) p<0.001
 特定集団を対象に実施した臨床試験
高齢者（55歳以上80歳未満成人）
現在の糖尿病治療（食事・運動療法単独.または経口・非経口血糖降下剤との併用）を受けているが.血糖コントロール不良の2型糖尿病高齢者714名が参加し.本剤と現在の糖尿病治療との併用による有効性と安全性を26週間のプラセボ対照二重盲検試験により検討しました。 平均年齢は64歳.55％が男性.ベースラインのeGFRは77 mL/min/1.73 m2であり.本剤100 mg.本剤300 mgまたはプラセボのいずれかを1日1回投与する群に無作為に割り付けられました。
投与終了時.ベナドリル100mgまたは300mgを1日1回投与した被験者では.プラセボ群と比較して.HbA1C値がベースラインから統計的に有意に改善し（両投与群ともp値 <0.001） .ベナドリル100mg群では -0.57%（95% CI: -0.71; -0.44 ）.ベナドリル300mg群では -0.70% （95% CI: -0.71; -0.44 ）が認められました。 0.70％（95％信頼区間：-0.84；-0.57）であった。 また.空腹時血糖値（FPG）および体重についても.100mg群および300mg群においてベースラインからの統計的に有意な改善が認められました（両用量群ともp値 <0.001） （【高齢者向け】の項参照）。
中等度の腎機能障害
現在の糖尿病治療を受けているが血糖コントロール不良の2型糖尿病患者（eGFR 30 mL/min/1.73 m2以上50 mL/min/1.73 m2未満）269名が参加し.26週間の二重盲検プラセボ対照臨床試験で.本製品と現在の糖尿病治療との併用による有効性と安全性を評価しました。 平均年齢は68歳.61％が男性.ベースラインのeGFRは39 mL/min/1.73 m2でした。 患者さんは.本製品100 mg.本製品300 mgまたはプラセボのいずれかを1日1回投与するよう無作為に決められました。
投与終了時のHbA1C値は.100mg投与群では-0.30％（95％CI：-0.53；-0.07）.300mg投与群では-0.40％（95％CI：-0.64；-0.17）とプラセボ群に比べ大きな減少が認められた（参考：[ ]参照）。 注意事項］.［副作用］.［用法・用量］）。

 薬理学・毒性学
薬理効果
カルゴリジンは.ナトリウム-グルコース共輸送タンパク質（SGLT2）阻害剤である。 カルゴリジンは.SGLT2を阻害することにより.腎臓でろ過されたグルコースの再吸収を抑え.腎グルコース閾値（RTG）を低下させ.尿中グルコース排泄量を増加させ.血糖を低下させます。
毒性試験
遺伝毒性
代謝活性化を伴うエームス試験で陰性.in vitroマウスリンパ腫試験で陽性.代謝活性化を伴わない場合は陰性となる。 ラットにおけるin vivo小核試験およびコメット試験の結果は陰性であった。
生殖毒性
ラットにカグレギリン100 mg/kg（雄ラット及び雌ラットにそれぞれ臨床推奨用量300 mgの14倍及び18倍）を経口投与したところ.精子運動率の低下.異常精子の増加.黄体の数のわずかな減少.受胎数の減少及び子数の減少等の生殖パラメータの小さな変化が観察された。 生殖能力への有意な影響は認められませんでした。
妊娠6日目から授乳期（出産後21日目）まで経口投与したラットでは.腎毒性は認められなかった。 ラット及びウサギの胚・胎児毒性試験において，母体毒性量（臨床推奨量300mgの約19倍の曝露量）では骨化胎仔数の軽度な増加のみが認められ，その他の母体及び胎児毒性作用は，それぞれNOAELの100mg/kg/日及び160mg/kg/日において認められなかった．
ラットを用いた10週間の反復投与毒性試験において.幼若ラットに4.20.65および100 mg/kgの用量を生後21日から90日にかけて経口投与した。 本試験の最低用量における動物での曝露量は.臨床推奨用量である300 mgの0.5倍以上であった。
臨床推奨量300mgの0.5倍の量であった。
発がん性
マウス及びラットを用いた2年間の経口がん原性試験において.10.30及び100 mg/kg/dを投与したところ.100 mg/kg/d（臨床推奨用量300 mgの14倍以下の曝露量）で腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。 精巣間葉系細胞腫瘍の発生率は，すべての用量で雄ラットで有意に増加し，腎尿細管腺腫および癌，副腎褐色細胞腫の発生率は，100 mg/kg で雄雌ともに増加し，雌に比べて雄で有意に増加した． 前臨床試験の機序として.雄ラットの精巣間葉系細胞腫瘍の発生はカグレギリンによる黄体形成ホルモン（LH）濃度の上昇と関連し.ラットの腎腫瘍および副腎腫瘍はカグレギリンの高用量による炭水化物吸収不良と関連していると考えられているが.臨床試験ではLH濃度の上昇も炭水化物の吸収障害も認められなかった。

 薬物動態] 薬物動態
本剤の薬物動態は.健常者と2型糖尿病患者でほぼ同様であった。 血中濃度のピーク（Tmax中央値）は.100 mgおよび300 mgの単回経口投与後1～2時間で到達した。 見かけの終末半減期（t1/2）は100mg投与で10.6時間.300mg投与で13.1時間であった。 100mgから300mgを1日1回投与し.4-5日後に定常状態となる。 本剤の薬物動態は時間依存性がなく.100mgおよび300mgの複数回投与により血漿中蓄積量は36％に達した。
吸収量
本剤の平均的な絶対経口バイオアベイラビリティは約65％である。 高脂肪食は本剤の薬物動態に影響を与えないので.食事の有無にかかわらず服用することができる。 ただし.腸管でのグルコース吸収が遅れて食後血糖値の変動を抑える可能性があるため.1日の最初の食事前に服用するのが最適です（【用法】を参照）。
ディストリビューション
健常者における単回静脈内投与後の本剤の平均定常分布容積は83.5Lであり.広い組織分布を示している。 本品は.血漿タンパク質（99％）と広範囲に結合しており.主にアルブミンと結合している。 タンパク質結合はカルゴリジンの血中濃度に依存しない。 腎機能障害または肝機能障害のある患者における血漿蛋白結合度の変化は顕著ではありません。
メタボリズム
本剤の主な代謝除去経路はO-グルクロン酸化であり.主にUGT1A9およびUGT2B4を介して2つの不活性なO-グルクロン酸代謝物が生成される。
カルグルミドのCYP3A4を介した代謝（酸化）は.ヒトでは比較的小さな割合（約7％）である。
排泄物
健常者に[14C]標識カグレギリンを単回経口投与したところ.糞便中にプロドラッグ.水酸化物代謝物およびO-グルクロニド代謝物がそれぞれ投与された放射性医薬品量の41.5%.7.0および3.2%が回収されました。 本製品の肝・腸管循環はごくわずかであった。
投与された放射性医薬品の約33％が尿中に排泄され.主にO-グルクロニド代謝物の形で排泄された（30.5％）。 尿中に排泄される原形は1％未満である。 本剤100 mgと300 mgの腎クリアランスの変動幅は1.30～1.55 mL/minである。
健常者における本剤の静脈内投与後の平均全身クリアランスは約192mL/minであった。
特殊な集団
腎臓障害
カルゴリジン200mgの薬物動態を.腎障害の程度が異なる被験者（MDRD-eGFR式で分類）と健常者で比較した単回投与のオープン試験です。
腎機能障害は本剤のCmaxに影響を及ぼさなかった。健常者（N=3.eGFR 90 mL/min/1.73 m2以上）.軽度（N=10）.中度（N=9）.重度（N=10）の腎機能障害（eGFR 60～<90, 30～<60, 15～<30 mL/min/1.73 ）と比較すると.本剤には影響がなかった。本剤の血漿中AUCは，m2 ）被験者でそれぞれ約15％，29％および53％増加したが，末期腎不全（ESRD）被験者（N=8）は健常者と同様であった。
本剤のAUCの増加の大きさは.臨床的に重要なものではありませんでした。 本剤の薬理作用は.腎障害の重症度が高くなるにつれて低下する（［禁忌］.［使用上の注意］参照）。
本製品は血液透析でほとんど排出されません。
肝機能障害
肝機能が正常な被験者と比較して，Child-Pugh分類A（軽度肝障害）の被験者におけるCmaxおよびAUC∞の幾何平均比はそれぞれ107％および110％であり，Child-Pugh分類B（中等度肝障害）の被験者におけるCmaxおよびAUC∞の幾何平均比は96％および110％であった。 111%.
これらの差は.一般に臨床的に重要なものではないと考えられています。 Child-PughクラスC（重度）の肝障害を持つ患者での臨床経験はありません（[用法・用量]を参照）。
年齢.BMI（body mass index）/体重.性別.人種による薬物動態の影響
1526名の被験者から得られたデータの集団PK解析に基づき.本剤の薬物動態に対する年齢.肥満度（BMI）／体重.性別又は人種による臨床的に意味のある影響は認められなかった（【高齢者向け】の項参照）。
子どもたち
本剤の薬物動態試験は.小児を対象としたものは実施されていない。
薬物相互作用試験
薬物相互作用のin vitro評価
本製品は.ヒト肝細胞培養におけるCYP450酵素（3A4.2C9.2C19.2B6.1A2）の発現を誘導しない。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitroアッセイでは.CYP450アイソザイム（1A2.2A6.2C19.2D6.2E1）を阻害せず.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP3A4を弱く阻害する。 P-gpの弱い阻害剤である。
また.薬物輸送タンパク質であるP-糖タンパク質（P-gp）およびMRP2の基質でもある。
薬物相互作用のin vivo評価
表9 本剤の全身曝露量に対する併用投与の影響
併用投与 本剤の投与量 （1） 幾何平均比
(併用投与の有無による比率)
効果なし＝1.0 AUC(2)
(90% CI) Cmax
(90% CI) 以下の薬剤の臨床的関連性については.【薬物相互作用】リファンピシン600mgQDを参照。
8 日間 300mg 0.49
(0.44; 0.54) 0.72
(0.61; 0.84) 用量調節の必要なし：シクロスポリン 400mg 300mg QD
8日 1.23
(1.19; 1.27) 1.01
(0.91; 1.11) エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル 0.03 mg エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル
0.15 mg レボノルゲストレル 200 mg QD
6日 0.91
(0.88; 0.94) 0.92
(0.84; 0.99) ヒドロクロロチアジド 25mg QD
35 日間 300mg QD
7日 1.12
(1.08; 1.17) 1.15
(1.06; 1.25) メトホルミン
 2,000mg 300mg QD
1.10円×8日間
(1.05; 1.15) 1.05
(0.96; 1.16) プロポフォール 500mg BID
3日 300mg QD
17日 1.21
(1.16; 1.25) 1.13
(1.00; 1.28) (1) 特に断りのない限り.単回投与。
(2) 単回投与時のAUCinfと複数回投与時のAUC24h。
QD＝1日1回.BID＝1日2回。

 表10 本剤の併用薬の全身曝露量への影響
併用投与 本製品の併用投与量(1)幾何平均比(1)
(併用投与の有無による比率) 効果なし=1.0 AUC(2)
(90% CI) Cmax
(90% CI) 以下の薬剤の臨床的関連性については.【薬物相互作用】を参照。 ジゴキシン 0.5 mg 1 日 1 回.その後 0.25 mg 1 日 1 回 6 日間. 300 mg 1 日 1 回 7 日間 ジゴキシン 1.20
(1.12; 1.28) 1.36
(1.21; 1.53) 併用量の調節は必要なし アセトアミノフェン 1000mg 300mg BID 25日 アセトアミノフェン 1.06(3)
(0.98; 1.14) 1.00
(0.92; 1.09) エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル 0.03 mg エチニルエストラジオール.0.15 mg レボノルゲストレル 200 mg QD
6 日間 Ethinylestradiol 1.07
(0.99; 1.15) 1.22
(1.10; 1.35) レボノルゲストレル 1.06
(1.00; 1.13) 1.22
(1.11; 1.35) グリベンクラミド 1.25mg 200mg QD
6 日間 グ リ ベ ン ク ラ ミ ド 1.02
(0.98; 1.07) 0.93
(0.85; 1.01) 3-シス-ヒドロキシ-グリベンクラミド 1.01
(0.96; 1.07) 0.99
(0.91; 1.08) 4-トランス-ヒドロキシ-グリベンクラミド 1.03
(0.97; 1.09) 0.96
(0.88; 1.04) ヒドロクロロチアジド 25mg QD
35 日間 300mg QD
7 日間 ヒドロクロロチアジド 0.99
(0.95; 1.04) 0.94
(0.87; 1.01) メトホルミン 2000mg 300mg QD
8日 メトホルミン 1.20
(1.08; 1.34) 1.06
(0.93; 1.20) シンバスタチン 40mg 300mg QD
7日 シンバスタチン 1.12
(0.94; 1.33) 1.09
(0.91; 1.31) シンバスタチン酸 1.18
(1.03; 1.35) 1.26
(1.10; 1.45) ワーファリン 30mg 300mg QD
12日 (R) – ワーファリン 1.01
(0.96; 1.06) 1.03
(0.94; 1.13) (S)-ワルファリン 1.06
(1.00; 1.12) 1.01
(0.90; 1.13) inr1.00
(0.98; 1.03) 1.05
(0.99; 1.12) (1)
単回投与.特に断りのない限り
(2) 単回投与時の AUCinf および複数回投与時の AUC24h
(3) AUC0-12h
QD＝1日1回.BID＝1日2回.INR＝国際標準化率

 [ストレージ】です。］
25℃以下で保存してください。
15~30℃で短期間保存が可能。

 パッケージング

ポリ塩化ビニル（PVC）／アルミホイル製ブリスターパック 10錠／プレート／箱

 有効期限
24ヶ月

 標準

輸入医薬品登録基準 JX20150364
 輸入医薬品登録証
100mg：H20170375
300mg：H20170374
 
 製造会社

会社名：Janssen Ortho, LLC.

生産拠点住所：State Road 993, Km 0.1, Mamey Ward,Gurabo, Puerto Rico 00778, USA
国内連絡先
名称：西安ヤンセンファーマ株式会社（以下.「西安ヤンセンファーマ」という。
住所：陝西省西安市新城区万寿北路34号
郵便番号：710043
電話番号：400 888 9988
ファックス番号: (029)82576616