尿管ステントは.様々な良性・悪性の泌尿器科疾患の治療において最もよく使用されるツールです。 しかし.ステントの使用には.痂皮形成.感染症.疼痛.留置後の不快感.ステントの変位や破損などの合併症が伴うことが多い。
近年.薬剤溶出性ステントや自然分解性ステントの研究が大きく進展し.新しい工学的手法が適用されている。
今日のダブルJ尿管ステントは.1978年にFinneyらによって初めて紹介され.以来.尿管ステント留置は日常的な泌尿器科処置となった。 尿管ステントは.主に尿路結石症の補助として.様々な良性および悪性の閉塞の緩和.尿管の回復促進.尿路外滲出症の治療に使用されています。
また.術前に尿管ステントを設置することで.術中の尿管位置の決定が容易になります。 しかし.尿管ステントは広く普及しているにもかかわらず.多くの合併症が懸念されています。 最も一般的な合併症は.感染症.皮膚痂皮形成.装着後の不快感です。 これらの合併症を深く理解するためには.ステントの設計を検討し.臨床的なステント治療をどのように改善することができるかを考える必要があります。
ステント関連の合併症
1.ステント留置後の不快感
急性期および慢性期のステント留置で最も多い合併症は.ステントに伴う不快感である。 この問題をよりよく理解するために.Joshiたちは尿路結石と良性閉塞の患者におけるステント留置後の不快感を定量化するために.尿管ステント症状質問票（USSQ）をデザインした。
この研究は.ステント留置後の不快感の問題の範囲を評価し.標準化された尺度を提供する初めてのものです。 この研究では.良性のステント病変を持つ患者さんの80％以上に.刺激性の排尿症状.痛み.不快感があることが示されました。 その不快感は尿路症状だけでなく.全身に及び.日常生活に大きな影響を及ぼしていました。
その後の研究で.USSQは留置後の不快感に関連して膀胱内の遠位ステントリングの位置を評価し.遠位ステントリングが膀胱正中を横切る患者には.留置後7日と28日後にUSSQで問題が多く見られることが判明した。
その後.遠位ステントリングの位置を調べた無作為化試験で.膀胱内のステントが長すぎると.重度の排尿障害.尿意切迫が起こり.QOLに大きな影響を与えることが示されました。 痛みは排尿時に増悪し.同側の体幹に放散することがあるが.これは尿管圧の逆流やステントの移動による二次的なものである可能性がある。
これまでの研究で.ステントは日常生活で2cm程度移動し.尿管に物理的な刺激を与え.その結果.ステントリングがある膀胱や腎臓の尿道上皮に炎症が起こるため.さらに痛みや不快感を感じることがあることがわかっています。 今後は.ステントの設計や生体材料の選択に着目し.ステントの移動が避けられないケースでも刺激を軽減できるような研究が必要である。
2.尿管蠕動運動の低下
現在では.ステントが一定期間にわたって過剰な尿管蠕動を誘発することにより.尿管蠕動に影響を与えることが広く信じられています。 ステント留置後しばらくの間は.ステントをクリアするために尿管が過剰に蠕動運動し（部分的な閉塞のため）.やがて蠕動運動が消失します。
この蠕動運動が消失した状態自体が痛みや不快感を伴うかどうかは不明ですが.結果として尿路が排尿のプロセスを遅くすることが示唆されており.これが装着後に生じる同側の骨盤内のわずかな水膨れの理由にもなっている可能性があります。
興味深いことに.尿管収縮を抑制し.尿管収縮ピーク圧を低下させるタムスロシンなどの選択的α遮断薬の使用により.患者さんの痛みや排尿症状は著しく軽減されます。 同様に.アルフゾシンは.尿路症状および体性疼痛.特に排尿障害と同側の体性疼痛を有意に改善する。
この症状の軽減が.α遮断薬による尿管収縮の抑制による蠕動運動の低下によるものか.ステント留置による尿管平滑筋の持続収縮状態の緩和による蠕動運動の回復によるものかは不明である。
もし後者が正しければ.ステント留置後に尿管蠕動運動を維持することは有益であり.以前の蠕動運動喪失による骨盤内水貯留を減らすことができるかもしれない。 尿管蠕動の低下がステント留置の有益な結果であるかどうか.また蠕動の維持がステント全体の機能を向上させるかどうかをよりよく理解するための今後の研究が必要である。
3.ステント変位
ステントの変位.特に末端変位と剥離は珍しいことではありません。 その際.ステントの長さ.材質.直径など.さまざまな要素が関わってきます。 直径4.8Frのシリコン製ステントは.直径6Frのポリウレタン製ステントよりも遠位側に移動しやすいことが示されている。
患者関連要因としては.ステント留置時間.呼吸に伴う腎臓の動きが挙げられるが.これらの要因については.まだより深く研究する必要がある。 ステントの適切な長さは患者の身長によって決まりますが.尿管と腎盂・膀胱の接合部との距離をより適切にすることで.遠位変位の頻度を減らせることが研究で示されています。
ステント遠位置換は.ステント留置の利点を相殺し.ステント関連症状を悪化させる可能性がある。 しかし.これは膀胱鏡検査で簡単に調整することができます。 難しいのは.あまり一般的ではない近位ステントの変位で.その発生率は1～4.2％と報告されています。 近位ステント変位の管理には.尿管鏡による逆行性ステント除去が必要である。
ステントの遠位端が骨盤縁の下にある場合.リソトミーバスケットまたはFogartyカテーテルを用いたステント除去は90%以上の成功率である。 近位置換の特殊なケースとして.骨盤の縁の近位.狭窄部の上.最近の外科的修復の部位でのステントの置換が挙げられる。 このような場合.経皮的アプローチの方が成功率は高くなります。
4.尿路感染症
尿管ステントへの細菌の定着は大きな問題であり.42-90%の定着率が報告されています。 細菌はむき出しのステント表面と相互作用して付着することができますが.この直接的な相互作用は.細菌の付着とコロニー形成の主要なメカニズムではないようです。
最近の研究では.尿中条件付け膜が足場表面の物性を変化させることが分かってきた。 細菌はアドヘシンというタンパク質を発現し.尿バイオフィルムの主要な構成要素であるタンパク質を認識して付着します。
2013年.Elwoodらはこの仮説を検証し.条件付き膜を含む足場を.含まない足場と比較したところ.大腸菌とブドウ球菌の付着とコロニー形成に差がないことを発見しました。
彼らの発見は.尿中条件付け膜が細菌の接着とコロニー形成を増加させるという仮説に反論するもので.細菌はむき出しの足場表面でのみ作用するようなので.これらの膜の沈着を防止しても細菌の接着とコロニー形成は阻害されないことを示唆するものである。
興味深いことに.ステントの細菌コロニー形成率は90％にもかかわらず.ステント培養が陽性の患者のうち.症状を伴う尿路感染症を発症するのはごくわずかである。 ステントを90日以上留置した場合.尿路感染症の発生率が増加した。
250名の患者を対象とした継続的な調査において.ステント留置前後の尿培養と遠位ステント先端の細菌培養から.ステント留置時期.糖尿病性腎症などの全身疾患.透析を行わない慢性腎不全（血液クレアチニン200～500μmol/l）が細菌尿およびステントコロニゼーションに有意に関連していることが示された。
尿路感染症のリスクを考慮し.著者らはステント留置期間の短縮と高リスク患者への予防的抗菌療法を推奨している。 しかし.この点に関しては.全身疾患を持つ患者さんは.これまでの抗菌薬治療により.抗生物質耐性株を保有するリスクが非常に高いことを考慮することが重要です。 したがって.効率的な抗生物質予防のためのレジメンは.患者さんごとに異なる必要があり.患者さんの薬歴や過去の抗生物質使用歴を慎重に考慮する必要があります。
現在.尿培養は.ステント留置後の細菌のコロニー形成や感染状態を検出するために最も一般的に使用されている方法です。 しかし.尿培養のステントコロニーゼーションに対する感度は21〜40％に過ぎず.装着期間とともに上昇するため.尿培養が陰性だからといって.ステントにコロニー形成がないとは言い切れないのです。
実際.（ステント培養が陽性であるにもかかわらず）尿培養が陽性となる割合は.留置後短期間では比較的低いものである。 これは.ステントに定着した細菌がまだ尿に感染しておらず.ステント装着の過程でステントに感染したことを示唆しています。
また.尿中に含まれる細菌の種類は.通常.ステント上で発見された細菌の種類とは異なっています。 ステント上の細菌の種類は.試験を行ったセグメントによって異なる。 これらの結果から.フォーリーカテーテルに見られるバイオフィルムと同様に.尿管ステントに見られる膜も複数のグラム陽性菌とグラム陰性菌で構成されていることが多く.単一の尿培養物に対する抗生物質治療が有効でない事実が明らかとなった。
5.ステント皮膜の形成
細菌のコロニー形成と同様に.ステントの痂皮形成の発生は.設置時間と共に増加します。 ステントを留置した尿路結石症患者において.痂皮の発生率は6週間以内のステント除去で9.2%.6～12週間以内の除去で47.5%.12週間以降の除去で最大76.3%であった。
痂皮の数は近位と遠位で多いようであるが.尿管内部の痂皮は通常透明であるか.最後に形成されたものであった。 これは.ステントのコイル部分が腎臓や膀胱で常に尿と接触している一方で.尿管蠕動運動による「クリアリング」効果があるためと思われます。
クラスト形成のプロセスは非常に複雑で.物性の異なるさまざまな材料が適用されるが.いずれも結晶の析出を防ぎ.最終的にクラスト形成に至ることはない。 その中でもシリカゲルは.グアノやハイドロキシアパタイトの皮膜を形成しにくい素材です。
ここで重要なことは.材料がどの程度クラストを形成するかは.使用する試験装置に大きく依存することである。 しばしば.一部の企業が主張する素材の抗皮膚形成特性は.単純なin vitro実験のみに基づいており.これらの素材が患者の体内でどうなるかは記述されていない。
単純な in vitro 試験では.これらの材料やコーティングが痂皮形成に抵抗することを示すことができるが.臨床応用におけるこれらの機能の実際の精緻化は.関連する in vivo 動物モデルや臨床試験に基づいてのみ行うことができる。
ステントの痂皮形成の正確なメカニズムはまだ不明ですが.痂皮形成はステント尿バイオフィルムの形成に伴う二次的なものであるというのが大方の見方です。 バイオフィルムの形成は.尿蛋白がステント生体材料の表面に静電的に吸着することで始まる。
興味深いことに.クラストは瞬間的なものではないので.ほとんどのステントは移植後短時間で表面から親水性のシェルが剥離し.このシェルがバイオフィルムの形成を防ぐのである。 したがって.ステント表面の物理的特性を常に変化させることは.バイオフィルムの沈着とそれに続く痂皮の形成を防ぐのに有効である。
ある研究では.ステントの地殻の組成は.同時進行する結石の組成と同じであることが示された。 このことは.両者が同じ尿に浸潤し.同じ成分が過飽和になって結石を形成していることからも明らかである。 結晶が作用してステント材料に直接付着するのか.それともバイオフィルム成分との相互作用でより強固に付着するのかは不明である。
2つの研究では.痂皮の形成がある場合とない場合の足場表面のバイオフィルムの組成を分析した。 Igκ, IgH G1, α1 antitrypsin, histone H2b, H3aは足場シェル形成と強く関連していたが.UromodulinとH2aはあまり関連していなかった。
著者らは.これらの正に帯電したタンパク質が.負に帯電した結晶を引き寄せ.皮膚の殻を形成しているのではないかと推測している。 また.別の研究では.別のメカニズムが示唆されています。 彼は.足場のバイオフィルムにはウロレグリンやS-100タンパク質などのカルシウム結合タンパク質が含まれていることを検出した。 これらのタンパク質は.カルシウムを含む結晶を足場材の表面に付着させることができる。 この研究では.血漿アルブミン.グロブリン.フィブリンなどの血液タンパク質の存在も確認されました。 ステントバイオフィルム中のこれらのタンパク質は.静電気力を介してハイドロキシアパタイトと相互作用することができ.ステントシェル形成の別のメカニズムが示唆された。
ステントを適度な期間（8週間以内）留置した場合でも.痂皮の形成はよく見られることです。 重度の痂皮形成はステント除去の難易度を上げ.複数回の処置が必要となる可能性があります。 Acosta-Mirandaらは.ステント痂皮の管理の指針として.これらの問題に対する臨床経験に基づいて.FECal（Forgotten, crust-forming and calcified）ステントグレーディングシステムを開発した。 ステントは痂皮形成の面積によってグレード分けされ.それぞれのグレードに対応した治療方法があります。
グレード1の痂皮形成は遠位ステント凸部のみに影響し.グレード2は近位凸部の痂皮形成を伴い.グレード3はグレード2とステントの尿管部分の両方に痂皮形成があり.グレード4は遠位と近位の凸部の両方に痂皮形成があり.グレード5はステント全体の痂皮形成を示しています。
このグレーディングシステムは.グレードが上がるにつれてステント除去の難易度が上がることを反映している。グレード5のステント痂皮は2年以上の装着期間と関連しており.通常ステントの除去を忘れた患者に生じる。グレード4と5の痂皮は.しばしば複数の抜去処置（1.94-2.7）を必要とする。
また.近位部の治療前にステント遠位部の結石を除去することで.抜去の成功率が高まる可能性も示唆されています。 重度のステント痂皮の管理には.腎機能の低下した患者では尿管切除術や開腹膀胱結石破砕術が必要となる場合があるため.術前に腎機能を確認するためのネフログラムを推奨する著者もいる。
ステントを長期間留置していると.FECalグレーディングシステムにおけるグレード4および5の状態の発生は避けられない。これは.ステントを抜き忘れた患者さんに典型的に発生するものである。 グレード4と5のステントの発生率を減らすために.いくつかの研究グループは.電子ステントレジストリー（ESR）を使用して.挿入時刻と除去予定時刻を含むステント情報を患者の電子医療記録（EMR）に入力することを推奨しています。
ESRシステムは.抜去予定時刻の前に医師に警告を発し.また.ステント交換がEMRに記録されていない場合や抜去記録が削除された場合にも.医師に警告を発するべきである。 このシステムにより.ステントの抜き忘れは1年後に12.5％から1.5％へと大幅に減少し.泌尿器科領域での使用を強く後押ししています。
合併症の克服
1.金属製ステントは外部からの圧縮に強い
定期的な交換.ステントの閉塞.外因性圧迫が機能しないことによる失敗など.高分子尿管ステントの欠点を克服するために.研究者は金属製ステントを発明しました（図1）。 これらのステントは.自己拡張型と従来のダブルJステントの両方の構成で構成されています。
レゾナンスステントと呼ばれるダブルJメタルステントの一種は.ニッケル・コバルト・チタン・モリブデン合金で両端が閉じている。レゾナンスステントの5年間の経験は.良性および悪性疾患による慢性尿管閉塞の治療に使われた合計139個のメタルステントを持つ47人の患者のコホートに関する2013年の研究として発表された。 金属製ステントの使用に関する最も包括的な報告書です。
平均挿入期間は8ヶ月で.疼痛.腎不全の進行.尿路感染の再発.ステントの移動.水腎症の進行.血尿.下部尿路症状.痂皮形成などによる失敗率は約28%であった。 ほとんどの人にとって.合併症は患者全体とステントの機能という点で重要ですが.金属製ステントの使用は良性疾患と悪性疾患の両方に適切な選択肢となります。
最近.自己拡張型メタルステントの長期追跡調査が発表されました。2009年.11年間の追跡調査で.Memokath?051という熱膨張型メタルステントが分析されたのです。 ステントの移動.痂皮形成.真菌感染などの合併症はあったものの.著者らはこの新しい自己拡張型金属ステントは長期的に尿管閉塞の軽減に有効で.従来のダブルJステントに代わる安全なステントになりうると結論付けています。
同様に.2000年の別の研究では.悪性尿管閉塞の90人の患者に自己拡張型金属ステントを使用した経験が報告されている。 最も一般的な合併症は.ステントの変位.増殖反応.痂皮形成または腫瘍の内方成長などであった。
興味深いことに.一部の患者では.二次的介入によって尿管開存が保証されず.二重のJチューブや外部ステント留置が必要となった。 著者らは.金属製ステントは.選択された患者において.尿管外路閉塞による上部尿道の圧迫を長期間にわたって緩和することができると結論づけている。
自己拡張型金属ステントとは対照的に.バルーン拡張型金属ステントの研究はほとんど行われていない。 悪性尿管閉塞患者12名を対象とした研究では.バルーン拡張型（n=6）と自己拡張型（n=6）の両方のメタルステントが安全かつ有効であることが示された。 良性または悪性の尿管閉塞患者9名を対象とした別の研究では.自己拡張型ステント（n=8）とバルーン拡張型ステント（n=1）の使用が比較検討された。 全体として.すべての患者が尿管を開いたままであり.合併症は発生しなかった。
著者らは.この金属製ステントは.従来のダブルJチューブに代わる安全で有効なステントであるとしている。 これまで.これらの金属製ステントの尿管における有効性を検討した大規模かつ長期的な研究は行われていません。 尿管閉塞の治療に推奨できるようになるには.より多くのこのような研究が必要です。
図1 金属製尿管ステントの外観と挿入方法 a. ダブルJステントチューブは金属製とプラスチック製があり.プロペラと金属製ガイドワイヤーを用いて内腔の中心に挿入される。c. 自己拡張型Memokath® 051ステントの留置には.ガイドワイヤー.シース.挿入システムが必要です。 配置が完了したら.高温滅菌尿のフラッシング下でチューブ壁に直接接触させることができる。
2.新しいデザインの金属製ステント
尿管ステント設計の研究は.上記の金属製ステントやポリメタルステントの欠点を克服した新しいステントの開発に重点を置いています。 新しいステントとして最も注目されているのは.より柔軟性の高い薬剤溶出性金属ステントと.自然分解性材料で作られたステントです。
(1) フレキシブルメタルステント
金属製ステントの快適性をいかに向上させるかが.研究上のホットトピックとなっています。 より柔軟性の高いステント設計により.患者さんの動きに合わせてステントが尿管の形状に適応するようになりました。 最近のPassage?ステントは.螺旋状のコイル状の構造を持つ金属製のコイルステントで.ステントの柔軟性と径方向の圧縮性を高めています。
レゾナンス?ステントはステンレス製のガイドワイヤーできつく巻かれていますが.パサージュ?ステントとスネーク?ステントはきつく巻かれておらず.両端が開いているので.ステントの柔軟性と患者の快適性を向上させることができます。 ある研究では.PassageステントとSnakeステントは.ResonanceステントとSilhouetteステントと比較して.引張強度が著しく低下し.半径方向の圧縮抵抗が大きいことが示されています。
低い引張強度は.患者さんの快適性を高める重要な要素であり.ステントがずれるのを防ぐ効果もあります。 半径方向の抵抗が増加することで.腫瘍が内側に成長したり.ステントが圧迫されて閉塞するのを防ぐことができます。 興味深いことに.7Fr Snakeステントへのポリモルフコーティングは.ステントの引張強度を増加させ.半径方向の圧縮抵抗を減少させることがわかった。 この結果は.ステントの構造やデザインよりも.ステントの厚みが圧縮強度を決定する要因であることを示唆しています。
著者らは.6Frのステントはより大きな7Frのステントよりも外因性尿管閉塞の軽減に有効であろうと推測している。 より柔軟性の高い新しいメタルステントが.患者さんの快適性を向上させるかどうかは.まだわからない。
(2) 薬剤溶出性金属ステント
金属製ステントの再狭窄などの合併症を克服するために.一部の施設では薬剤溶出型自己拡張型金属製ステントが研究されています。 このステントは.冠動脈疾患や血管疾患の治療など.他の医療分野でも使用されており.内腔の再狭窄を防ぐために使用されています。 前臨床試験および臨床試験の結果.薬物溶出型従来型ダブルJ尿管ステントは.尿管組織中の薬物濃度が低いためか.有効性が限定的であることが判明しています。 自己拡張型ステントにおける薬物輸送は.従来のメタルステントと比較して.より高い有効性を持つ循環器領域と同様である。
足場のように機械的に膨らむため.組織に近いところで薬物を放出することができます。 ブタにおけるパクリタキセル溶出金属ステントの有効性を検討した最初の関連研究によると.留置後21日目に.むき出しの金属ステントのほとんどは増殖反応により閉塞または狭窄したが.薬剤溶出ステントが存在する尿管は開存したままであった。
また.ブタとウサギのモデルを用いた別の研究では.zotamox溶出性金属ステントは.設置後8週間以上経過しても尿管閉塞の発生を抑制することが示された。
両研究は.拡張可能な薬剤溶出性金属ステントを使用して.（ステントによる組織増殖が原因の）尿管閉塞を止めることに成功した例である。 ほとんどの金属製ステントは悪性尿管閉塞の治療に使用されており.悪性組織が正常組織と同じように反応しない可能性があることを考慮すると.同様の環境におけるこれらのステントの有効性をさらに評価する必要がある。
また.拡張ステントはダブルJステントと異なり.尿管壁を支持し.尿管組織と直接相互作用するため.傷害や尿管機能不全を引き起こす可能性があります。 したがって.拡張ステントが尿管の生理機能に及ぼす影響についても.深く研究する必要があります。
3.自然分解性ステント
自然分解性ステントは.ステントに関連するいくつかの合併症を克服することができ.最も人気のあるステントデザインの一つである。 再吸収性ステントは.多形ステントの除去または抹消に伴うステント関連合併症の発生率を低減することができる。 自然分解性ステントは.再吸収性ステントよりもメリットが大きい。 ステントが劣化するとその表面の物性が変化し.細菌の作用や付着.バイオフィルムの沈着.痂皮の形成を抑えることができます。
自然分解性ステントは.素材が柔らかいため.患者さんにとってより快適です。 また.膀胱の凸部を早期に分解することで.膀胱への刺激や排尿時の膀胱尿管逆流の発生を抑えることができるなどの利点もあります。
主な自然分解性材料としては.ポリグリコール酸.ポリ乳酸.ポリ乳酸-グリコール酸共重合体.アルギン酸塩などが挙げられる。 自然分解性ステントに関する初期の知識は.ステント装着期間に応じて尿のpHを変化させ.分解を誘発するという薬理学的な制御が可能であるという事実が含まれていた。
In vitroテストでは.このような材料はpH<7 ph="">7で48時間以内に分解されることがわかった。 尿のpHを変えることで足場の劣化をコントロールできるのは魅力的だが.この方法の適用には多くの限界がある。 これは.尿のpHの変化により.過剰に結晶化する可能性があるからです。
(1) 前臨床試験
ポリ乳酸.ポリ乳酸-グリコール酸コポリマーベースの足場は.初期の動物モデルで一定の成功を収めたが.まだそれ以上の開発はされていない。 例えば.2つの研究では.分解性PLA足場は良好な排水特性と逆流防止特性を有していたが.その分解効率と生体適合性は低かった。
一方.犬をモデルとした試験では.12週間後には完全に溶解し.従来のプラスチック製ステントよりも生体適合性に優れていることが確認されました。 また.ポリ乳酸ステントは.犬の尿管損傷モデルにおいて水腎症予防に有効であった。
研究者らは.ブタの腎盂切除モデルでポリ乳酸-グリコール酸共重合体ステントの機能性をテストし.X線撮影と排液特性が良好であることを明らかにしましたが.生体適合性が低いため.今後の開発と使用は制限されます。
別の研究では.胸腔穿刺後にポリ乳酸-グリコール酸共重合体ステントを使用しても合併症がないことが示された。 ブタモデルでは.同じ材料で作られた短縮型スパイラルステントが優れたドレナージ性と逆流防止性を示したが.生体適合性については特に試験していない。
(2) 臨床試験と現在の開発状況
現在.アルギン酸ポリマー製の一時的な尿管ドレナージステントの役割を評価する大規模な臨床研究が行われています。このステントは.第1相および第2相臨床試験において.良好な適合性と安全性で尿道ドレナージを促進することが確認されています。 ステントは分解されるまでに少なくとも48時間存在するように設計されているが.患者によっては分解が不十分なため.未溶解の断片を二次的に除去する必要が生じることがある。
ステントが劣化するまでの期間の中央値は15日であった。 3例は3ヶ月以上残存片が存在し，最終的に体外衝撃波結石破砕術と尿管鏡治療による除去が必要であった。 破片の残留による結石の可能性が懸念されましたが