膀胱求心性線維 膀胱求心性経路は有髄Aδ線維と無髄C線維からなる。 有髄Aδ線維は速伝導性線維（30m/s）で.主に機械受容器からの信号を伝達し.膀胱の膨張や膀胱壁圧を感知する。 無髄C線維は遅伝導性線維（0.3m/s）で.解剖学的に膀胱求心性線維の70％を占め.主に侵害信号と初期痛覚を伝達する。 C線維ニューロンは.(1)感覚求心性機能.(2)サブスタンスP.神経ペプチドA.カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP).その他の神経ペプチドの局所放出.という2つの機能を持つ。 2.RTXの薬理 RTX（Resiniferatoxin）は.サボテン様植物から抽出される刺激性の乾燥ラテックスの一種で.ジテルペン植物に関連するジテルペンアルコール.および類似の分子構造を有するカプサイシンを含む。RTXは.特殊な感覚ニューロン群（後根神経節およびガッセリアン神経節）に作用し.C線維ニューロン細胞のミトコンドリア膨潤をさせ.次いでC線維ニューロン細胞のミトコンドリア膨潤をさせることができる。 RTXはまた.ニューロンにおけるサブスタンスP.CGRP.その他の神経タンパク質の合成を減少させた。 RTXは特殊なC線維神経毒として.膀胱知覚神経遮断薬であり.LUTSの治療に使用できる。膀胱知覚神経の分布に対するRTXの脱感作作用は濃度依存的であり.膀胱に毒性刺激を与えることはほとんどない。 低濃度のRTXは求心性ニューロンを脱感作し.求心性C線維を阻害し.膀胱の上皮下組織におけるC線維の密度低下を引き起こす。 一般に.RTXは排尿制御に支配的な役割を果たす低ドメインC線維を効果的に刺激できるが.膀胱損傷受容体に関連する高ドメインC線維は刺激できない。 RTXはC線維の求心性神経を特異的に遮断することができるため.自律的な尿道筋活動を弱めたり抑制したりすることができ.尿道過反射の治療目的を達成することができる。 RTXとカプサイシンは同じバニロイドファミリーに属し.どちらも同じ特異的知識部位.すなわちVR1に作用するが.両者には明らかな違いがある：①RTXは分子が大きく.脂溶性が高く.組織への浸透性が遅いため.作用の発現が遅い。 カプサイシンは即効性.持続性.爆発性がある。 一方.RTXは遅効性で持続性があり.電位依存性ナトリウムチャネルを阻害してカルシウムイオンを内向きに流し.同様の条件下でカプサイシンの300倍の強さでカルシウムイオンが細胞内に一定濃度まで蓄積した後に神経を脱感作する。 カプサイシンは.傷害受容体を脱感作（神経ペプチドの枯渇）させる前に.最初にC線維の興奮.末梢神経終末の脱分極.活動電位の放出を引き起こしたが.RTXは.最初は軽い興奮のみを引き起こし.その後急速に脱感作される。 100nMのRTXと1mMのカプサイシンは完全な脱感作をもたらしたが.RTXは膀胱求心性神経に対する刺激性が低かった。 カプサイシンは.疼痛.灼熱感.頻尿.尿失禁.血尿.尿路感染.自律神経反射異常（頭痛.不安.悪心・嘔吐.冷汗.勃起障害.徐脈.170/102mmHgの高血圧）など.注入時に強い不快感を引き起こす。通常.患者は全身麻酔下で注入する必要があるが.RTXは不快感を引き起こさないか.軽度の不快感しか引き起こさない。 3.バニロイド受容体サブタイプ1バニロイド受容体サブタイプ1（略してVR1）.VR1は非選択的カチオンチャネルであり.主に脊髄.脊髄神経節.内臓（膀胱.尿道.結腸など）に存在する無髄求心性線維に発現することができる。 末梢組織におけるVR1の遺伝子発現は.後根神経節ニューロンによって産生されるC線維の数によって制限される。VR1にRTXが結合すると.感覚ニューロンのカルシウムチャネルが開き.大量のカルシウムイオンがC線維に内向きに流入し.神経終末からサブスタンスPとCGRPの放出が促され.痛みやかゆみの感覚と起立筋の収縮が生じる。 RTXによって誘導される脱感作は.膀胱のC線維の感覚求心性を低下させ.膀胱刺激によって興奮する脊髄ニューロンの数を減少させる。 下部尿路症状に対するRTX (1) 神経因性尿道過反射に対するRTX 脊髄病変は.仙髄と脳橋排尿中枢間の神経経路を遮断し.成人の排尿を通常制御している仙髄上反射を抑制する。仙髄上反射は.入力刺激の強さに応じて変化する不随意の仙髄反射によって制御される。 仙骨上反射は骨盤神経の有髄Aδ線維感覚求心性により行われるが.仙骨有髄反射は無髄C線維のみに依存しており.脊髄病変では神経原性尿道過反射を引き起こすことがある。 Giannantoniらは.持続的な尿道過反射を有する24人の脊髄損傷患者を無作為にグループ分けし.100nMRTX+100ml0,9%NSを40分間膀胱に注入したところ.注入30日後の患者において.非抑制性尿道収縮と最大膀胱容量の有意な改善(p<0.001)を示した。 Silvaらも同様の結果を報告しており.失禁は改善または消失し.平均排尿回数は減少し.平均最大膀胱容量は増加した（p=0.01）。 (2) 尿道不安定症（OAB）に対するRTX 特発性OAB患者では.膀胱粘膜下C線維中のサブスタンスPおよびCGRPの濃度が非常に高く.膀胱C線維への衝動性求心性が亢進している。 寒冷による尿道の収縮もまた.C線維を介した排尿反射であり.健常者では起こらないが.尿道不安定症やBOO患者では高率に起こる。 正常成人では.C線維性求心性神経が排尿制御に果たす役割は小さく.膀胱C線維の脱感作は.充満期における膀胱内圧や膀胱容量を変化させない。 膀胱内にRTXを注入すると.特発性の尿道の不随意収縮が抑制されたが.これは.これらの患者では.膀胱への感覚求心性神経においてC線維が優位であり.VR1の発現が亢進しているため.尿道の不随意収縮が生じるか.あるいは.膀胱で神経成長因子（NGF）が過剰に産生され.C線維が感作され.脊髄へのC線維求心性神経が増加するためと考えられる。 Silvaらは.平均年齢50歳で.特発性尿道不安定症が確認された患者13人を選び.膀胱に50nMRTX+00ml0,9%NSを注入し.30分間静置して.RTXがC線維性求心性神経を特異的に遮断し.不随意的な尿道収縮を遅延させるか.あるいは消失させることができるかどうかを調べた。 尿道筋の最初の収縮時の平均膀胱容量は.RTX治療後30日および90日で増加し.失禁と頻尿は有意に改善した（p<0,001）。 Guan Zhichenは2004年に.39歳で6年または9年前から過活動膀胱に悩まされていた30人の過活動膀胱患者をRTXで治療したと報告している。 治療前の日中排尿回数は平均15回.夜間排尿回数は平均6,4回であった。 膀胱に100nmol/LRTX溶液100mlを30分間灌注したところ.灌注1日後から頻尿が改善し始め.排尿障害2例の症状が軽快し.灌注1週間後.1ヵ月後の日中平均排尿回数は8.9回.夜間平均排尿回数は3.0回であった。 治療前と治療後を比較すると.排尿回数は有意に減少し.その差は有意であった（P<0,001）。 2006年.Wang Fengの報告によると.特発性過活動膀胱（IOAB）患者26名を無作為にA群とB群に分け.A群では14名に100nmol/LRTX 100mlを.B群では12名にRTXの代用として0.05％フラシリンを投与した。 治療前後および治療1ヵ月後.3ヵ月後に両群の臨床症状（1日の排尿回数.尿意切迫感）を観察した。 および初回排尿感容積.最大膀胱内圧容積.最大尿流量。 半数の患者に軽度の尿道刺激または膀胱部不快感が認められたが.我慢できる程度であった。 (3).RTXによる膀胱痛と間質性膀胱炎の治療 RTXはVR1とタキキニン（ペインメディエーター）の両方を持つ神経線維（これらの線維は中枢神経系と末梢神経系で神経ペプチドの放出を通じて感覚と運動機能の二重の役割を果たす）に作用することが示唆されている。 Lazzeriらは.頻尿.切迫感.夜間頻尿.骨盤痛のある患者18人を無作為に2群に分け.一方には0,1％アルコール＋10nMRTXを含む生理食塩水30mlを膀胱内に注入し.もう一方には同量の生理食塩水を注入し.治療1ヵ月後と3ヵ月後に膀胱知覚過敏と膀胱痛を観察した。 その結果.疼痛スコアは注入後1ヵ月で有意に改善（p<0.01）したが.3ヵ月後の改善は統計学的に有意ではなかった（p>0.05）。 われわれも同様の経験をしているが.もっと症例を積み重ねる必要がある。 5.RTXの膀胱内注入と投与量の要点 膀胱の拡張は知覚神経の選択的活性化につながることが研究で証明されており.膀胱の拡張時に内因性ATPの放出が膀胱内の骨盤神経求心性線維を刺激する可能性があるため.膀胱を刺激するような大容量の注入を避けるため.注入する液量は100ml以下とする。 RTXの一般的な注入量は10~100nMで.液量は100ml以下とする。 RTXの尿道粘膜への刺激や副作用を防ぐため.RTXは少量の10％アルコールに溶かし.50ml～100mlの生理食塩水で希釈した後.バルーン付きの小型尿道カテーテルから1分間に20mlの速度でゆっくりと膀胱内に注入し.30分間そのままの姿勢を保ってから排出する。 ほとんどの患者は注入時に焼けるような痛みを感じるが.これは一般に我慢できるものである。一方.反応の強い少数の患者は.1％リドカイン40mlを膀胱に注入し.10分後にRTXを注入することができる。反応が強い患者の方が効果が高いことがわかっている。 1回の注入で3～6ヵ月.場合によっては1年間症状を緩和することができる。 最初の効果に満足できない場合は.2週間後にもう1回注入することができます。