内皮は血管の張力を調節する主要な部位であり.内皮機能とは.内皮依存性の刺激に応答して血管作動物質を産生することにより.血管の正常な拡張期反応と血流を維持することを指します。 内皮機能障害の主な症状は.内皮依存性拡張機能障害である。 動脈硬化のプロセスに関する最近の研究では.内皮機能不全がその始まりとなる要因であることが明らかになっています。 内皮機能障害の発生を早い段階で予防したり遅らせたり.長期的に内皮を保護することは.心血管疾患の予防と治療における新しいホットスポットであり.研究の方向性になっています。 治療中心から予防中心への転換は.新しい医学の概念として画期的な状況であり.心血管疾患の発症を遅らせるために.安全で有効かつ適用範囲の広い内皮保護薬の発見を切望しています。 第一選択薬である6種類の降圧剤の中で.ACEIは内皮機能を改善するという点でトップである。 1996年にMancini GBら[1]がACEIによる内皮機能障害の改善を初めて臨床試験で確認してから.最新の大規模臨床試験（European Perindopril Study for the Reduction of Cardiac Events in Stable Coronary Artery Disease, EUROPA）で内皮機能保護におけるARBに対する有意な優位性が十分に確認されるまで.ACEIは.内皮機能障害に対する有効な治療法として.その効果を発揮しています。 この10年間で.ACEIと内皮機能の関係に関する研究は徐々に強化され.いくつかの可能性のあるメカニズムが明らかにされ.臨床使用の指針がさらに示されました。 本論文では.この10年間の研究を振り返り.ACEIが血管内皮を保護する主なメカニズムを要約し.その有効性を探った。 (1) ACEIは内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現と活性を高める 内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）が作り出すNOは.様々な心血管保護作用を介することが研究により明らかにされています。 NOは.血流の上昇（内皮ストレス刺激の増加につながる）.ブラジキニン.ヘモリシン.アセチルコリン.およびさまざまな循環因子による刺激によって放出される。 Xiao-Ping Yangら（1999）は.eNOS-/-ノックアウトマウスが心筋虚血時にACEI投与に対する反応が正常マウスに比べ著しく低いことを示し.ACEIがeNOSの機能に影響を与え.その結果NO産生を増加させることによって血管拡張を促進することを示唆した。 H. Morawietzらが2006年に発表した研究では.冠動脈バイパス手術を受ける患者を.過去にACEIを服用していたかどうかで2つのグループに分け.冠動脈バイパス手術中に心筋生検を行い.細胞内のeNOS mRNAの発現量を測定しました。 その結果.冠動脈疾患および心不全の患者において.ACEI投与群では対照群に比べeNOS mRNAの発現が有意に高いことが明らかとなった。 これは.ACEIがin vivoでeNOSの発現と活性を促進することを直接的に示している。 (2) ACEIはブラジキニンの分解を抑える ブラジキニンはキニノーゲンからキニン放出酵素の働きで作られる血管作動性物質です。 ブラジキニンは生体内では速やかに分解され（半減期30秒以下）.半減期が短いため.一般的には組織で合成され.局所的に作用すると考えられています。 1999年にJames V. Gainerらによって発表された研究[6]では.高血圧患者集団と正常血圧患者集団にそれぞれ試験群と対照群が設定されました。 高血圧群.正常血圧群ともに.ブラジキニン拮抗薬はACEIの降圧効果を有意に減弱させることが確認された。 このことから.ACEIの降圧作用の一部はブラジキニンを介することが示唆された。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE）はブラジキニン酵素の中で最も重要であり.ブラジキニンに対して高い親和性を持ち.分解することが明らかにされています。 を放出し.血管内皮の拡張機能を高める。 (3)(1)と(2)について少し補足すると.どちらもNOを介して作用する経路なので.同じ経路にあるのではないかと考えています。 つまり.ACEIはブラジキニンの分解を抑えることでeNOSの活性を促進し.それによってNOの放出を増加させるのでしょうか？ 最初の経路に関しては.ACEIがブラジキニン欠損動物においてeNOSの発現を直接的に上昇させることができるかどうかを検討した研究はない。 第2の経路については.M. A. Hassan Talukderらが2004年に発表した研究[8]で.eNOS-/-のeNOS欠損マウスでもブラジキニンが冠動脈の拡張を誘導するが.神経性一酸化炭素合成酵素（nNOS）阻害剤とグアニル酸シクラーゼ阻害剤がeNOS-/-マウスのブラジキニンの作用を大幅に減弱することが明らかにされた ブラジキニンの血管拡張作用は.ブラジキニンが複数の経路で血管内皮機能を保護していることを示唆しています。 ACEIは.アンジオテンシンII（Ang II）依存性の内皮酸化ストレスを抑制する。Ang IIが内皮機能を障害する主なメカニズムの一つは.NAD（P）H酸化酵素系の活性化により.内皮細胞や血管平滑筋細胞にスーパーオキシドラジカルを発生させることである。 このスーパーオキシドラジカルはNOと高速で反応し.NOを直接不活性化したり.ペルオキシナイトライトを生成することができる。 さらに.ペルオキシナイトライトなどの酸化物質は.eNOSの主要な補酵素であるテトラヒドロビオプテリンを酸化させ.NO生成経路を破壊することができる。 また.崩壊したeNOSは内皮の酸化ストレスをさらに悪化させ.eNOS阻害剤ADMAの分解酵素であるDDAHを不活性化させることにつながる。 この悪循環は.NOを介した内皮機能を大きく破壊する。 ACEIは.ACEを阻害することにより.Ang IIの産生を抑制し.この悪循環の連鎖を断ち切り.内皮機能を保護することができることも明らかである。 近年.有効性の指標であるブラジキニンとアンジオテンシンⅡの比率を高めることが.心血管イベントの予防に重要な血管内eNOS活性の上昇につながる可能性が示唆されています。 ACEI（ペリンドプリル）は.血管壁組織のブラジキニン／Ang II比を有意に増加させ.血管を保護することが研究で明らかにされています。 3.ACEIは.虚血・低酸素下で体内で産生される傷害性因子である血管内皮由来収縮因子エンドセリン（ET）の産生を促進し.高血圧性動脈硬化症患者ではET-1の過剰レベルがしばしば検出されます。 1996年にはすでに.ACEIが健常人または糖尿病患者においてETレベルを有意に低下させ.内皮を介した拡張機能障害を緩和することが示された。 ACEIがETの阻害物質であるAng IIの産生を低下させ.ETの産生・放出を促進することがそのメカニズムであると考えられる。 近年.ACEIと血管内皮機能の関係を検討した国内臨床試験の多くは.ETを有効性の指標としています。2008年には慢性心不全患者を対象にベナゼプリルを用いた試験が行われ.投与10週後に患者のET濃度は有意に低下しました。2009年には高齢の冠動脈疾患患者を対象にフォシノプリルを用いた試験が行われ.投与8ヵ月後に患者の血清ET-1濃度は.投与10週後に患者のET濃度は.投与10週後に患者のET濃度は.投与10週後に患者のET濃度は低下しました。 8ヶ月間の投与により.血清ET-1濃度の有意な低下と上腕内皮圧依存性拡張反応の有意な改善がみられた。 これらの研究は.ACEIがET濃度を低下させることによって血管内皮機能を改善することを実証している。 4.ACEIは内皮由来過分極因子（EDHF）の放出を促進する 近年.いくつかの研究により.NOとプロスタサイクリン阻害剤の存在下で.内皮細胞が別の物質.EDHFを介して血管内恒常性を維持できることが同時に証明されました。 EDHFは.内皮機能の最も重要な指標の一つとして用いられています。 EDHFの血管拡張作用は動脈径と相関があり.太い動脈よりも細い動脈の方が有意に強いことが研究で明らかにされています。 EDHFは臓器血流調節や末梢血管抵抗調節に重要な役割を担っている可能性が示唆された。 Kenichi Gotoらによる動物実験では.治療群1のマウスにACEI（エナラプリル）.治療群2のマウスにヒドラジンピリダジン塩酸塩とヒドロクロロチアジド.そしてブランクコントロールが投与されました。 その結果.治療群1と治療群2の血圧降下作用は同等であったが.電気生理実験により測定した膜電位は.アセチルコリンにより開始されるEDHFによる過分極が治療群2および対照群に比べ治療群1において著しく強くなっていることが明らかになった。 このことから.ACEIはEDHFの放出を促進し.内皮機能を保護すること.そしてこの効果は血圧降下作用とは無関係であることが示唆された。 そのメカニズムは明らかではないが.現在.EDHFのいくつかの興味深い性質が判明している。 動物実験[18]では.EDHFの代償性調節作用に著しい性差があることが示されている。 eNOSとCOX-1（シクロオキシゲナーゼ）欠損マウスでは.EDHFによる小動脈の拡張作用が観察された。雌ではEDHFは完全に代償され.動物の平均動脈圧に影響はなかったが.雄では代償結果が不十分で高血圧を発症していた。 その後.マウスの腸間膜動脈や尾動脈.ウサギの生殖器動脈でも同様の結果が得られたことから.内皮を介した血管拡張には性差があり.メスではEDHF.オスではNOが主役となる可能性が示唆された。 また.動物実験では.EDHFの作用が加齢とともに減弱することが示されており.高齢者における内皮障害や高血圧の素因と関連している可能性が示唆されています。 この動脈径関連.性差関連.年齢関連のEDHFの調節はまだ初期段階にあり.それ自体多数の試験で検討されており.2009年の最近の研究では[20].S-ニトロソチオールが謎めいたEDHFの可能性を示唆しているが.さらなる証拠は乏しい。 一方.EDHFの実験はまだ動物実験の段階であり.より深くEDHFを探求することで.内皮機能の保護に新たな知見が得られると考えられている。 5.ACEIによるAng-(1-7)産生促進 最近の研究により.ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸というRAAシステムの新しい枝が発見され.ACE2（ACEのホモログ）によるAng IまたはAng IIの加水分解によって.主にAng-(1-7)が生産され.ACEによって不活性のAng-(1-5)に分解されると考えられています。 2007年にMariana B.Lらによって発表された研究[23]では.AVE0991（Ang-(1-7)の非ペプチド性アナログ）は.正常血圧のマウスに動脈内ブラジキニンを短期注射すると.血圧低下作用を有意に増強することが判明しましたが.AVE0991のこのブラジキニンが関与した血圧低下作用は しかし.AVE0991のこのブラジキニンを介した血圧低下作用は.eNOS阻害剤（L-NAME）やMas受容体拮抗剤（A-779）によって完全に阻害され.in vitro実験でもAVE0991の血圧低下過程はNOの放出に関与することが明らかにされた。 Ang-(1-7)が促進するブラジキニンの血圧低下.血管弛緩作用のメカニズムには.Mas受容体への特異的結合とeNOSを介したNOの放出があると考えることができる。 ACEIはACEを阻害してAng-(1-7)の主原料のAng I濃度を高め.ACE2の活性化を促進して.Ang-(1-7)の生成を促進し.一方で.ACE2の阻害によってAng-(1-7)の生成は抑制される。 ACEはAng-(1-7)の分解を抑え.共にAng-(1-7)レベルを上昇させ.内皮を介した血管拡張機能を促進させるのです。 ACEIを使用すると.Ang-(1-7)の量が25〜50倍にも増加することが研究で明らかになっています。 Ang-(1-7)が生理的な状況でどのように制御されているかは現在のところ不明であり.今後の研究により.心血管疾患の新たな治療ターゲットとなる可能性を秘めています。 6.ACEI抗内皮細胞アポトーシス.その再生を促進する（1）ACEI抗内皮細胞アポトーシス内皮細胞はアポトーシスと再生のサイクルで3ヶ月ごとに発生し.一度このアポトーシスと再生のバランスが壊れている.血管内皮の整合性が破壊されています。 EUROPAのサブスタディの1つであるPERTINENT試験では.内皮細胞のアポトーシスに対するペリンドプリル投与の効果を調べました。 その結果.ペリンドプリル8mg/日を1年間投与したところ.内皮のアポトーシスが31％減少し（p<0.05）.冠動脈疾患患者において異常に高い内皮のアポトーシスを有意に減少させることが実証されました。 そのメカニズムは.ペリンドプリルがアポトーシス促進因子AngIIと腫瘍壊死因子TNF-αの生成を抑制し.抗アポトーシス因子ブラジキニンのレベルを増加させ.AngIIとBKレベルのバランスを回復させるためと考えられている。 (2) ACEIは内皮前駆細胞（EPC）の数を増やし.その機能を改善する 内皮前駆細胞は骨髄に由来する原始的な細胞で.生理的あるいは病的な因子の作用により.骨髄中のEPCは末梢血循環に入り.一定の条件下で成熟した内皮細胞への分化を誘導することができる。 新生血管の内皮細胞の25％はEPCから分化したものであり.血管の修復は.損傷部位の血液中の内皮前駆細胞が接着.凝集.値付け.分化して新しい血管内皮を形成することに一部依存していることが明らかにされています。 したがって.EPCは内皮機能を修復し.再内皮化を促進し.動脈硬化の形成を遅延させる重要な役割を担っているのです。 また.EPCは虚血状態においてeNOSの産生を促進し.内皮機能を高める。EUROPA試験では.心筋梗塞患者にperindopril 8mg/日を7～10日間投与したところ.EPCの数が有意に増加し.ACEIがEPCの産生促進および内皮細胞の再生促進に関与することが明らかにされた。 一方.同じ試験で.ARBによる治療はEPCの増加をもたらさなかった。 以上のことから.血管内皮機能障害は循環内部環境のバランスを崩す重要な原因であると考えられ.ACEIが血管内皮機能を保護するメカニズムは主に上記の6つの主要経路を介したものであると考えられます。 複雑な内部環境では.個々の経路が独立しているのではなく.互いに影響し合っています。 例えば.ブラジキニンはNOの放出に影響を与え.Ang-(1-7)の作用過程にも関与しています。内皮の抗アポトーシス作用もAng IIとブラジキニンのレベルの調節が関与しています。 6つの経路の人工的な区分は.理解と要約を助けるためのものに過ぎません。 また.血管内皮機能改善作用は.すべてのクラスのACEIでその作用の程度がかなり異なることも特筆されます。 親和性の高いACEIは.親和性の低いACEIよりも強い効果を示すという研究もあり.内皮機能改善薬の現在の選択薬として.ACEIメジャークラスの異なる薬剤を研究し.その新しい適応と用途をさらに検討する必要があることが示唆されています。 ACEIが内皮機能の保護に大きな役割を果たすことが予見されます。