原因
胃がんの発生率は年々増加しており.人々の生命と健康を脅かす深刻な問題となっています。 胃がんの原因はこれまで十分に解明されておらず.胃がんの発生は多くの要因が重なった結果であると言われています。
1.外的要因
胃は食事を通じて外界と接触しており.ある種の発がん性因子が発がん性を担っている可能性があります。
(1) N-ニトロソ化合物：N-ニトロソ化合物は自然界に広く存在し.漬物やザワークラウトにはN-ニトロソ化合物が含まれています。 食べ物で直接体内に入ることができ.外来性と呼ばれます。 胃がんの発生に及ぼす食事要因の影響については.各国のがん研究者から注目されています。 食事による発がん要因としては.燻製やローストした食品（ベンゾ（a）ピレンを含む）.あるいは漬物やザワークラウト（N-ニトロソ化合物を含む）を頻繁に摂取していることが考えられる。 河南省癌病院一般外科 張 彬
最近の研究では.牛乳.動物性タンパク質.新鮮な野菜や一部の果物など.さらなる保護因子が提案されています。
中国胃がん総合研究所の疫学グループが.中国における胃がんの高発生地域と低発生地域を調査した結果.胃がんは食事と密接に関係していることが明らかになりました。 ラットの異色性マイコトキシンによる肝細胞癌の実験では.胃の腺癌の発生がみられた。 主な食品と患者の胃液の調査エリアから.Aspergillus trichiuraとAspergillus oryzaeなどの菌類が検出され.胃がんの発生率が高いエリアの検出率は.発生率が低いエリアよりも明らかに高く.カビが生えた食品が胃がんに関連する危険因子であることが示唆されます。
塩分を多く含む塩蔵食品も.胃がん発症の危険因子と考えられています。 また.比較調査の結果.胃がんが多い地域では食品の種類が簡素であるのに対し.胃がんが少ない地域では副食の種類が豊富で.新鮮な野菜や豆類.動物性たんぱく質を多く摂取していたことから.胃がんが栄養バランスの崩れと関係している可能性があることがわかりました。 また.調査統計によると.新鮮な野菜の摂取量と胃がんの調整死亡率には負の相関があり.予防因子と考えられる。 新鮮な野菜には.ビタミンA.C.ミネラルが豊富に含まれています。 ビタミンAは上皮の再生とその正常な機能の維持に関係し.ビタミンCは胃でのニトロソ化合物の合成を二級アミンでブロックします。 鉄欠乏は食道がんや胃がんの発生に関連するプランマー・ビンソン症候群との関連が示されており.鉄欠乏と胃がんの発生には間接的な関係があると考えられます。
(2) ヘリコバクター・ピロリ（HP）感染：近年.ピロリ菌の感染が胃がん発症に関係するとの説が有力であり.1994年WHOは胃がん危険因子の第一類に挙げている。 国内外の疫学調査により.胃がんの発生率とHP感染率は正の相関があり.HP感染者は非感染者に比べて胃がんのリスクが6倍高いことが明らかになっています。 また.胃がんが多い地域では.HPの感染年齢が早いことが分かっています。 HPは.さまざまなメカニズムで胃がんの発生に関与しています。HPの代謝により.尿素やホスホリパーゼなどの毒性物質が生成され.それが また.HPの感染により胃粘膜に炎症性細胞が浸潤し.酸素フリーラジカルや様々なサイトカインの放出が増加し.DNA損傷や細胞のアポトーシスが引き起こされます。 いくつかの研究により.胃粘膜上皮細胞のアポトーシス指数がHP感染者で有意に高いことが示されている。 アポトーシスは上皮細胞の増殖を促し.あるいは胃粘膜の萎縮を招き.胃がん発症の主な原因となる。 胃がん患者におけるHP感染率は様々であり.検査方法やサンプリング母集団の違いに加え.病期.病態の種類.病巣の位置が関係している可能性があります。
HP感染は慢性胃炎の最も重要な原因であり.胃癌の発生は慢性胃炎に伴って進行する多段階・多因子性のプロセスである。 最終的に胃がんの発生につながる
(3) 真菌：真菌の毒素は.ラットの胃に胃腺癌または前癌病変を誘発することがあります。 アスペルギルスとその代謝物は.N-ニトロソ化合物と相乗的な発がん作用を示すことが示されている。 また.一部の菌類はN-ニトロソアミンを合成することができる。 カビの生えた食品の長期摂取は.発がんの重要な要因である可能性があります。
(4) 胃住血吸虫症：胃住血吸虫症の発がん率は50～75％と高いことが報告されている。 シストゾーマの卵から発がん性物質は抽出されておらず.卵の機械的刺激に関係するのか.毒素に関係するのか.確認が必要である。
(5) 地理的・環境的要因：世界各国における胃がんの疫学調査から.地域や人種によって胃がんの発生率に大きな差があることが分かっています。 これらの違いは.遺伝的な要因や環境的な要因が関係している可能性があります。 胃がんは高緯度地方に多く.赤道から遠い国ほど発生率が高いというデータもあります。 また.その発生を沿岸部の要因と関連付ける情報もあります。 ここでは.食生活の違いという要因もあるが.地球化学的な要因や環境中の発がん性物質の存在の可能性も考慮する必要がある。
(6) その他の要因：胃がんの発生には.社会的.経済的.地理的.心理的.食行動や習慣が関与していることが.多くの調査データで明らかになっています。 高塩分食と喫煙も一定の関係がある。 胃がん患者の血液.毛髪.組織中のクロム.コバルト.セレン.銅.マンガンの含有量や割合が変化し.土壌との関連が考えられるという報告があるが.量的な影響関係については明確な情報がないのが現状だ。
2.内在的要因
(1) 遺伝的要因および遺伝的変異：胃がんの発生は家系に集まる傾向があり.患者の家族の胃がん発生率は一般集団の2〜4倍と言われています。 血液型がANOの人の胃がんの発生率は.グループによって差があり.人種によっても差があるようです。 A型の人の胃がんの発生率は.他の血液型の人より20％高いという計算もありますが.血液型の違いによる胃がんの発生率に差がないという報告もあるようです。 胃癌の発生率とHLAとの関係は近年研究されており.さらなる結論はまだ出ていない。 研究データによると.胃がんの発生には遺伝的要因が重要な役割を担っています。
近年.胃がん細胞やその前がん細胞には染色体異常があり.染色体はほとんどが異数体であり.染色体再配列.切断.欠失などの構造を持っていることが分かってきました。
(2）アポトーシスと増殖の調節障害：正常な組織内では.主に細胞の増殖と死がバランスをとっており.過剰な増殖は細胞死が少なすぎ.増殖が多すぎた結果である。 細胞死のプロセスの乱れは.腫瘍の形成と密接に関係している。 細胞死には.ネクローシスとアポトーシスの2種類が知られています。
(3) 免疫機能障害：腫瘍の発生.発達.転移は.身体の免疫状態と密接な関係がある。
(4) 非免疫的防御因子の低下：発がん性物質が存在する場合.胃粘膜バリアと抗傷害因子と傷害因子の相互作用が胃がんの発生に重要な役割を果たすという実験的証拠がある。 ビタミンA.C.E.β;-カロテンなどの抗酸化ビタミンは.抗がん作用を持つものがあります。 長期間にわたって体内の量が不足すると腫瘍形成に有利であり.酸素フリーラジカル活性の増加.細胞免疫機能の低下.細胞間連結輸送の遮断が関係していると考えられる。 近年.葉酸不足が胃がんの発生に関係することが分かってきました。葉酸はDNAのメチル化に関係する炭素1単位の供与体であり.不足すると遺伝子のメチル化度が低下し.がんが発生しやすくなるからです。
(5) 酸素フリーラジカルの役割：酸素フリーラジカルは.がんの誘発.がんの促進.抗がんにおいて重要な役割を果たすことが実験で確認されており.それは細胞分裂を開始し.DNA合成と細胞全体への損傷を引き起こすことができ.発がんにつながる発がん遺伝子を活性化することができる。 フリーラジカルの作用で過酸化脂質（LPO）が生成されると.特定の“carcinogens”を発がん物質に変え.発がんを促進することがあります。 ミトコンドリアにおけるMn-スーパーオキシドジスムターゼ（Mn-SOD）活性の明らかな低下は.発がんの原因であるとされている。 酸素フリーラジカルは.アポトーシスを開始させる要因になる可能性があります。
(6) GIホルモンの役割：胃がん組織には7種類の内分泌細胞が確認されており.胃がん細胞とともにがん巣を形成して間質に浸潤し.オートクラインまたはパラクラインによってがん組織の自己増殖.分化.代謝.組織型.浸潤転移に作用しています。 ガストリンは.主にcAMPとcAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）を介して.発がんやがん細胞の増殖を促進することが報告されています。 In vitroの細胞培養では.低濃度のガストリンが悪性細胞の増殖を促進することが示されています。 動物実験では.ガストリンがN-ニトロソアミンの胃に対する発がん作用を促進し.特に初期には主に硬がんを引き起こすことが分かっています。 ガストリンは胃がん組織にびまん性の線維組織増殖を引き起こし.非常に予後が悪い。 Bennettらは.胃がん組織からtransforming growth factor (&α;-TGF)とgrowth factor receptorが検出された患者の予後は非常に悪いと報告した。 ある種の異型過形成は.この因子が存在すると高い確率で発がんする。 エストロゲンには胃がんの発がんや成長を促進する作用があり.アンドロゲンには抑制する作用があることが.多くの観察から示唆されているのです。
(7) 疾患要因：現在.いくつかの疾患を持つ患者は胃癌の発生率が高いことが認識されており.そのため前癌状態とも呼ばれる前癌病変を持つと考えられています。 このような患者さんはハイリスクグループとみなされています。 慢性萎縮性胃炎.胃潰瘍.胃ポリープ.遺残胃.肥大性胃炎などである。
慢性萎縮性胃炎：慢性胃炎は.表在性.萎縮性.肥大性に分類される。 萎縮性胃炎は.現在では胃の前がん病変として認識されており.胃ポリープや腸管腺症を併発することが多くなっています。 国内外の長期追跡調査では.慢性萎縮性胃炎の病歴の長さと重症度が胃がん発生率に関係すると報告されており.本疾患の胃がん発生率は2〜10％とする報告が多くあります。 表在性胃炎は治癒することもありますが.萎縮性胃炎への移行が進行する危険性があります。 肥大性胃炎は胃癌の発生とはほとんど関係がない。 萎縮性胃炎は治りにくく.組織が再生しやすく.時にはポリープを形成し.時には癌化することもあります。 長期間の経過観察により.萎縮性胃炎の約10％が癌化することが判明しています。
胃ポリープ：胃の良性腫瘍はすべて悪性化する可能性があり.上皮性腺腫やポリープは悪性化する確率が高いとされています。 まれな腺腫性胃ポリープや絨毛性胃ポリープは15％～40％の発がん率がありますが.最も多い過形成ポリープは1％に過ぎません。 直径2cm以上のポリープでは.がんの発生率が高くなります。 X線検査で胃ポリープと診断された患者の20％に何らかの悪性変化があり.胃ポリープ切除の標本では.多発性ポリープの14％に悪性変化.単一ポリープの9％に悪性変化が見られたというデータもあり.胃ポリープと診断されても簡単に放ってはいけないということがわかります。
(3)胃潰瘍：胃潰瘍における癌の問題は.一様には理解されていない。 一般に.発がん率は1～6％程度といわれています。 現在では.潰瘍の縁の粘膜腸管化あるいは異質な過形成が関係していることがほとんどと考えられています。 胃潰瘍が癌化するかどうかについては.中国では胃潰瘍の癌化率は5％～10％と報告されており.特に胃潰瘍歴の長い患者さんや中年以上の方は癌化を合併する確率が高いと言われています。
(4) 残胃：良性病変で胃洞と胃体部の一部を手術で切除した後.胃酸の分泌が減少して胆汁が逆流し.胃内が中性やアルカリ性の環境となり.胃内細菌の異常繁殖や亜硝酸やNニトロ化合物の合成が促進されて癌が誘発され.通常術後10年以上経ってから発生するもの。 Billroth II吻合はBillroth I吻合より高い。 胆汁の逆流を伴うことがあります。 また.胃液などに含まれる多くの嫌気性菌は.胃に逆流した共役一次胆汁酸を分解して遊離二次胆汁酸を生成し.胃粘膜バリアの損傷と発ガンの両方を引き起こすことがあり.二次胆汁酸中のデオキシコール酸は発ガン性物質.リトフェン酸は発ガン性物質.変異原であることが分かっています。 これらは.後年.残存胃癌の発生につながる可能性があります。 残存胃癌は術後15-20年で発生する傾向があり.それ以降は相対リスクが3-6倍に増加する。
5 巨大胃粘膜クリープ病（メネトリエ病）：本疾患の発がん率は約10％です。
(6) 胆汁の逆流：胆汁の逆流は.動物実験により胃がんを誘発することが分かっています。 疫学調査でも.胆汁性逆流性胃炎と胃がんの間には.上記と同じメカニズムで正の相関があることが分かっています。
3.腸管上皮の形質転換と異型過形成
正常な胃粘膜から胃がんが発生する過程は長く緩やかであり.その過程で現れる一定の移行性病変を前がん病変と呼びます。 これらの病変の形成.発生.変容の条件や規則を研究することは.胃癌の病因.病態.予防の研究において重要な側面の一つである。 現在では.腸上皮化生と胃粘膜の異腺過形成は前癌の意味を持ち.後者はより重要な意味を持つと考えられている。 近年.異腺性嚢胞拡張症にも前がん性があることが示唆されています。
(1) 異型過形成：異型過形成とも呼ばれる。 胃粘膜上皮の正常な増殖・分化から逸脱した.細胞の異型化.構造障害.分化異常などの病的変化である。 萎縮性胃炎.胃潰瘍の縁.胃の傍癌組織によく見られる。 胃の前がん病変として認識されています。
(2) 腸上皮化生：胃粘膜の腸上皮化生（Enteroplasia）とは.胃粘膜に吸収細胞.カップ細胞.パン細胞などの腸腺上皮が出現し.中性ムチンを分泌しなくなり.酸性ムチンを分泌し.比較的未熟で腸と胃への二方向分化が特徴的なものです。 幽門腺頸部にある幹細胞から始まり.幽門管の上皮を腸管上皮に変化させる。 胃癌と同様に胃捻転の幽門腺部分に発症し.徐々に転移巣や体内へ拡大する傾向があり.年齢とともに範囲が拡大する傾向があります。 慢性胃炎.特に萎縮性胃炎.胃潰瘍辺縁部.腫瘍随伴組織などに多く見られます。 また.病変の程度は.胃細胞内に腸腺管が時々見られる軽度.約1/2まで見られる中等度.胃細胞の大部分が腸腺管に置換された重度の3段階に分類されます。
(3)腺異状拡張：胃粘膜腺拡張は.単純性と異状性に分けられ.前者の腺拡張は軽度で.萎縮や異状性はなく.局所的または孤立した分布で.治療により正常に戻ることができます。 前者では.腺拡張は軽度で.萎縮や不均一性はなく.局所的または孤立的で.治療により正常に戻ることがあります。 少数派では.腺拡張が不均一になり.嚢胞性不均一拡張とも呼ばれます。 中国での発がん率は9.9％と報告されており.重要な前がん病変である可能性があります。
ある遺伝的背景を持つ生体の欠陥や発がん物質に対する特異的反応に.様々な外的発がん因子が作用し.長期間に渡って多段階に渡って形成される悪性疾患である。 胃がんの発症年齢は中年ですが.発がん作用は思春期の発育期にすでに起こっていると考えられています。 現在では.慢性胃炎→腸炎→異型過形成→胃がんというパターンで発症することが一般的な傾向となっています。