2007年7月4日から6日にかけて.米国肝臓病学会（AASLD）と欧州肝臓病学会の共催で.Single topic symposium “Portal hypertension and variceal haemorrhage – unresolved issues” が米国・アトランタで開催されました。 今回の会議のテーマは.この分野における研究の優先課題.病変の転帰を反映する代替マーカー.リスクレベルに応じた患者の層別化などを明らかにすることでした。 この会議から生まれたコンセンサス勧告は.23人の専門家のうち70％以上の支持を得ました。
I. 静脈瘤・静脈瘤出血の自然経過
(i)肝硬変の自然史。 肝硬変の自然経過は.代償性肝硬変と減圧性肝硬変の2つの段階に分けられます。 腹水.静脈瘤出血.肝性脳症.黄疸の有無により.患者さんの病期は異なりますが.いずれも臨床症状.転帰.死亡率.死亡予測因子などの点で異なります。 代償性肝硬変患者の平均生存期間は12年以上（この間.全員が代償期にある場合）であり.代償性肝硬変の平均生存期間は約2年であるため.代償性肝硬変の生存期間を大きく上回っています。 代償性肝硬変における死亡の多くは.肝不全または肝疾患とは無関係な原因によるものです。 一方.非代償性肝硬変では.死亡の大半が肝疾患に関連している。 代償性肝硬変の最も一般的な転帰は.代償性から非代償性への転換であり.その発生率は年間5〜7％.Child-Turcotte-Pugh (CTP) スコアは代償性または非代償性肝硬変による死亡の最も強い予測因子である。
最近.未治療の肝硬変患者を対象とした大規模コホート研究により.肝硬変は4つの明確な進行ステージに分けられることが示唆されました。 ステージ1.2はそれぞれ代償性肝硬変で見られ.静脈瘤の有無によって.ステージ3.4は代償性肝硬変で見られ.それぞれ腹水.静脈瘤の有無によって.ステージ3は腹水あり.静脈あり.静脈なし.ステージ4は静脈出血あり.腹水あり.静脈なし.と定義されます。 これら4つのステージの1年死亡率は.それぞれ1%.3%.20%.57%であった。
(門脈圧亢進症の自然経過における肝静脈圧較差の重要性。 肝静脈圧較差（HVPG）は，肝硬変の代償期と減圧期の両方において，門脈圧を評価し，予後を予測する有効な指標である．10mmHg以上のHVPGは，代償性肝硬変患者の静脈瘤発生の最も重要な予測因子であり，肝移植後のC型肝炎の再来に対しては，肝生検よりも診断的に正しく予測できる． 減圧型肝硬変では.HVPGは静脈瘤出血の予後予測に用いることができ.腹水や年齢とともに.修正末期肝疾患（MELD）モデルにおける死亡の独立予測因子であり.HVPG20mmHgがそのような患者の予後の分類に最も適したカットオフ点であるとされています。
(iii) 推奨：代償性肝硬変と代償性肝硬変は.臨床および研究において.2つの異なる臨床要素として考えることができる。 HVPG >10mmHgは.静脈瘤と代償性肝硬変の発生を予測する最も信頼できる因子で.臨床試験において代償性肝硬変患者の層別化に用いることができる。 肝硬変患者のグレード分けについては.前向きコホート研究でのさらなる確認が必要である。
2つ目は.静脈瘤のスクリーニングです。 肝硬変の診断がついたら.食道・胃・十二指腸内視鏡検査を行い.静脈瘤出血の効果的な予防を実施する必要があります。 食道胃静脈瘤の非侵襲的評価法としてのカプセル型胃カメラは.その再現性.信頼性.正確性.患者の好み.コスト・ベネフィット比を明らかにするためにさらなる研究が必要だが.EGDを受けられない患者や受ける気がない患者にとって意味のある代替検査となりうる。
III.下肢静脈瘤の初回出血の予防
(i）静脈瘤形成の予防
非選択的β遮断薬（NSBB）は.門脈圧亢進症患者における静脈瘤の発症予防に有効ではなく.副作用の発現率も高いという特徴があります。
(ii) 静脈瘤からの初回出血の防止
出血のリスクが高い小静脈の患者さんはNSBBを受けるべきですが.それ以外の小静脈の患者さんはNSBBを選択することができます。 NSBBおよび経静脈NSBBは.すでにNSBBを受けた患者には必要ないが.2年ごとに見直す必要がある。
中・大静脈瘤患者の初回出血予防には.NSBBと経皮的出血（EVLより）の両方が有効である。 質の高い12の無作為化比較試験（RCT）のプール解析により.これら2つの治療法の間で初回出血の予防に有意差はなく.最も深刻な合併症はEVLで起こり.EVL後の潰瘍に起因する二次出血による死亡が3例報告されていることが追加で明らかになりました。 EVLは初期出血を有意に減少させたが，死亡率を減少させることはできず，長期的な有用性は不明であった． NSBBは出血を防ぐための第一選択薬として使用できる。NSBBとEVLの併用試験の有益性は結論付けられておらず.ほとんどの参加者がNSBBとEVLの併用は推奨されないという意見で一致した。
(iii) 静脈瘤・静脈瘤出血の予防におけるHEVG測定の役割
静脈瘤と門脈圧亢進症（HVPG≧6mmHg）がない患者において.静脈瘤への進行の最良の予測因子はベースライン時のHVPG＞10mmHgであり.HVPGが10％以上減少すると静脈瘤の発生率が有意に減少することが示されています。 薬物療法は.HVPGの減少を達成する患者の割合を増加させ.その結果.静脈瘤の発生を効果的に防止することができる。 静脈瘤（主に中大静脈瘤）の出血経験がない患者において.HVPGを10％～20％以上低下させると初回出血の発生率が低下し.HVPGを12mmHg未満に低下させると静脈瘤出血が実質的に予防できる。HVPGを15％以上低下させると自然腹膜炎の発生率を低下させることができる。
推奨：静脈瘤出血の一次予防のための既存の治療法の臨床試験は.新しい治療法が利用できない限り.必要ない。 静脈瘤からの初回出血を予防するための試験は.HVPG>10mmHgの患者に限定されている。 初回静脈瘤出血予防のための新薬の試験は.NSBBを用いた二重盲検デザインで比較し.HVPG測定を含める必要があります。 小さな静脈瘤の患者さんでは.この2つの指標を組み合わせて.エンドポイントにする必要があります。
IV.急性出血の治療
(薬剤と色素耐性ペスト：消化管出血で入院した肝硬変患者に対する短期間の抗生物質による予防は.自然腹膜炎.静脈瘤の再出血.死亡の発生率を低下させる。異なる薬剤（バソプレシン.成長阻害剤.テルリプレシン.オクトレオチド）を比較したRCTでは.出血と早期再出血のコントロールに有意差はないが.バソプレシンは有害事象とより関連していると示唆されている。 薬物療法の最適な期間は決定されておらず.出血のコントロールや再出血の予測因子（CTP分類.HVPGなど）の有無により.2～5日間というのが大方の意見であった。
EVLは内視鏡的硬化療法に比べ，出血のコントロール，再出血の減少，副作用の点で優れていたが，死亡率には有意差はなかった． 最適な内視鏡治療を決定するための更なる試験はもはや必要ない。
(ii) 急性静脈瘤出血におけるHVPGの測定
CTPスコアや入院時の血圧などのパラメータについても.同様の予測値が得られた。
(急性静脈瘤出血に対する経皮的肝内シャント術（TIPS)
TIPSは.薬物と内視鏡の併用療法が失敗した場合に有効な選択肢となります。 小さな研究ではあるが.早期のTIPS設置（出血後24時間以内）は.HVPG>20mmHgの患者の生存率を有意に改善することが示唆された。 このように.HVPGは患者のリスクレベルを層別化し.高リスクの患者に対してより緊急性の高い治療を選択するための有用な情報を提供することができるかもしれません。
(iv) 合意勧告：急性静脈瘤出血のリスク層別化は.薬物療法の経過をより適切に予測し.異なる治療戦略（高リスク患者に対する早期TIPS）を決定するのに役立つ。 出血48時間後のHVPGが20mmHg以上であれば.予後不良の確実な予測因子となる。 非侵襲的な予後不良の予測因子は現在調査中であり.さらなる確認が必要である。 高リスク患者における早期のTIPS治療にはさらなる研究が必要
V. 静脈瘤の再出血の予防
(薬物的予防：一次予防を受けていない肝硬変患者には.NSBBまたはEVL.あるいはその両方を投与することができる。 NSBBは理論的には静脈瘤の閉塞前に再出血を防ぎ.再出現を防ぐことができるため.食道静脈瘤の再出血を防ぐにはNSBBとEVLの併用療法が最適であると考えられます。 EVLに対する薬物併用療法（NSBBと一硝酸塩の併用）の比較研究では.再出血や死亡率に差がないことが示されている。
(ii) 再出血予防におけるHVPG：ベースラインから120日後.特に1ヵ月以内に患者に対して行われた連続的なHVPG測定により.HVPG＜12mmHgは出血を予防できること.HVPG＜20％の患者および非応答者では再出血のリスクが非常に低いこと.NSBB＋モノニトラートを投与した患者のおよそ30～40％はHVPGであったこと.また レスポンダーの 現在までのところ.HVPGによる治療と従来の治療を比較したRCTの試験はなく.そのような試験が大いに必要とされています。
(iii) EVLと外科的シャントの静脈瘤再出血予防の臨床的実践：EVLの実施とその後の色素ガイド下掃気アナジャーを1～3ヶ月後に再度モニターし.静脈瘤の再現性によりその後6～12ヶ月の間隔に調整することが可能である。
薬物/内視鏡治療が無効なCTPグレードA/Bの肝硬変患者において.大規模多施設共同研究により.TIPSと遠位脾シャントは再出血率.肝性脳症.死亡率の点で同等であり.両手術とも同じ結果をもたらすため.手術の危険率が低い場合（CTP-A.グレードB）.経験のある外科医がいる場合に限り.低リスク患者でも引き続き手術が選択肢に含まれます リスクの低い患者さんには.現在でも手術の選択肢はあります。 多くの地域でTIPSを行う熟練した専門医がまだ不足していること.肝移植の実施が困難なことを踏まえ.参加者の多くは.外科的シャントの外科的トレーニングは必要だが.この分野でのさらなる臨床試験はまだ必要ではないとの意見で一致した。
(iv) 推奨：HVPGによる治療が意思決定と転帰に与える影響を評価するために.さらに研究を進めることができる。 新薬の治療レビューでは.二重盲検法によるNSBBとの比較を行い.HVPGを含むアッセイを含まなければならない。
VI. サロゲートエンドポイントとしてのHVPG
HVPGは.減圧および死亡の予測因子であり.HVPGの持続的な低下は.静脈瘤の発生.静脈瘤出血.門脈圧亢進症の発症による非病変および死亡の陰性予測因子である。 HVPGは門脈圧亢進症の臨床試験の代替指標として有用なだけでなく.慢性肝臓疾患（ウイルス性.代謝性）の進行評価および減圧性肝硬変発症予測において肝切開生検より優れている。 肝臓穿刺生検より優れている。
RCTでは.HVPGが静脈瘤発生の予防を成功裏に予測する閾値はベースラインから10％低下.理想的には10mmHg未満であった。静脈瘤出血予防の試験では.HVPGが予防成功の予測閾値は12mmHgへの低下.すなわちベースラインから20％の低下であった。 静脈瘤の二次予防では.2回目のHVPG測定は.最適な治療用量が得られたらすぐに.遅くとも最初の測定から1ヶ月以内に実施すること。
HVPGは正確で再現性が高く.安全な技術です。 ベースラインから20分から720分後までのHVPGの繰り返し測定を分析することで.技術の再現性が間接的に確認され.測定間の平均差はわずか0.4％であることが示唆された。 2364件のHVPG手術を実施した研究では.全体の合併症率はわずか2.3％で.最も多い合併症は頸部または鼠径部の大きな血腫であった。 手術に関連した死亡例は認められなかった。
瞬間肝エラストグラフィ（Fibroscan）は.肝硬度（LS）を測定する.迅速かつ非侵襲的で再利用可能な新しい方法です。 C型慢性肝炎およびアルコール性肝硬変の患者において.LSとHVPGの関連性が前向き研究により示されています。 臨床的に重大な門脈圧亢進を反映するLSの閾値は確立されていないため.あらゆる病因の肝硬変患者を対象とした大規模連続二重盲検ランダム化比較試験が必要である。
推奨：HVPGは門脈圧亢進症を対象とした試験において最も優れたサロゲートマーカーであり.門脈圧亢進症に対する薬物療法の各試験時に測定する必要がある。 HVPGは慢性肝疾患の肝線維形成と進行を反映しており.肝線維の進行をエンドポイントとしている治療試験において使用することが可能である。 アルコール性／ウイルス性肝炎肝硬変におけるHVPGの予後予測は確立されているが.他の病因による肝硬変の予後予測研究が待たれているところである。 一過性肝エラストグラフィーは.臨床的に重要な門脈圧亢進症を検出する方法として確立されています。 血行動態を評価する非侵襲的な手法の確立が必要である。
VII.胃静脈瘤
胃静脈瘤は門脈圧亢進症患者の約20％に発生し.眼底静脈瘤は出血や再出血の頻度が高い胃静脈瘤のサブクラスである。 特に.大きな眼底静脈瘤はHVPGが12mmHg未満でも出血することがあるため.静脈瘤出血の一次予防としてNSBBが推奨される。 出血を抑え.再出血を防ぐ治療法として.内視鏡検査（EVL.ゲル充填.トロンビン）.放射線治療（TIPS.経静脈的バルーン閉塞術逆行性塞栓術）などがあります。 眼底静脈瘤の治療を比較した非対照試験のデータによると.初期の出血を最もよく抑える（90～100％）治療法は.ゲル注入.TIPS.経静脈的バルーン閉塞術逆行性塞栓術であった。
胃静脈瘤出血に対する内視鏡的静脈瘤ゲル結紮術（EVO）の有効性を染色したEVSまたはEVLと比較した3つの小規模単施設RCTがある。 3つのRCTの結果は.出血のコントロール.再出血.合併症の発生率のいずれにおいても.EVO治療が有利であった。 EVOが実施できない眼底静脈瘤の急性出血や.EVO後に再出血を起こした場合.TIPSが推奨されます。
提言：眼底静脈瘤を中心とした胃静脈瘤の研究
VIII.小児における門脈圧亢進症と静脈瘤・静脈出血
小児における門脈圧亢進症の最も一般的な原因は胆道閉鎖症と門脈塞栓症であり.成人の肝硬変のガイドラインをこの集団に拡張することは適切ではない。 EVLは急性静脈瘤出血や再出血予防に最適と思われます。 EVLは.1歳未満の小児への使用はできません。 門脈血栓症の小児では.レゾレックスシャントが二次予防のための最良の選択となる可能性があります。
推奨：小児におけるRCTの研究は極めて困難であるが.慎重に特定されたリスク集団（代償性または非代償性.静脈瘤出血の有無）を対象とした前向きコホート研究が依然として望ましいと考えられる。 NSBBのような非侵襲的な治療法については.さらなる研究が必要です。
IX. 非硬化型成人における肝外門脈圧亢進症
このタイプの門脈圧亢進症は.主に門脈血栓症によるもので.主に潜在性凝固障害のある患者さんに起こります。 特に.NSBB.内視鏡治療.バイパス手術（脾臓・腸間膜・静脈シャント）.二次治療としてのTIPS治療など.成人の肝硬変で実証されている方法に限定されます。 レトロスペクティブ・コホート研究の結果によると.凝固機構に障害がある患者.原因不明の血栓症の既往がある患者.血栓症の既往が複数ある家族歴.虚血や上腸間膜静脈の病変を持つ患者に抗凝固剤を使用すると.それらの血栓性合併症や出血が減少し.患者の生存率が改善すると言われています。