バルプロ酸ナトリウム錠の使用方法

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バルプロ酸ナトリウム錠の使用方法
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。

薬品名] 薬品名
一般名：バルプロ酸ナトリウム錠
英語名：Sodium Valproate Tablets
羽生拼音：Bingwusuanna Pian
原材料名
本製品の主成分はバルプロ酸ナトリウムです。 化学名は「2-プロピルバルプロ酸ナトリウム」。
その化学構造式は

分子式：C8H15NaO2
分子量：166.20
性状】本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
全般てんかん.部分てんかん.その他のてんかんの場合。
仕様】0.2g
用法・用量
単剤療法です。
大人
通常.1日600mgから開始し.症状がコントロールされるまで3日ごとに200mgずつ増量していきます。 通常.1日1000mgから2000mg.すなわち20-30mg/kg体重で使用します。 なお.症状がコントロールできない場合は.1日2500mgまで増量することができる。
体重20kg以上のお子様。
通常.1日400mg（体重に関係なく）から開始し.症状がコントロールされるまで間隔をあけて増量する；通常.20～30mg/kg/日の範囲で使用する。 コントロールできない場合は.35mg/kg/dayまで増量することができる。
体重20kg未満のお子様。
通常.20mg/kg/日。重症例では増量できるが.バルプロ酸の血中濃度をモニターできる患者のみとする。 40mg/kg/day を超える用量では.臨床生化学的および血液学的なモニタリングが必須である。
腎不全の患者において
より低用量が必要となる場合があります。 血漿中濃度のモニタリングは誤解を招く恐れがあるため.臨床モニタリングに応じて投与量を調節すること。
肝障害のある患者。
サリチル酸はバルプロ酸と代謝経路が同じであるため.併用しないこと。 (使用上の注意］および［副作用］を参照）。
バルプロ酸で治療した患者において.肝不全による死亡を含む肝障害が発生したことがあります。 (禁忌］および［使用上の注意］を参照）。
サリチル酸塩は.16歳未満の小児には使用しないでください（アスピリン／サリチル酸塩ライ症候群の製品説明を参照）。 また.バルプロ酸ナトリウムシロップとの併用により.3歳未満の小児で肝障害のリスクが増加する（【使用上の注意】参照）。
 併用療法
バルプロ酸ナトリウムの投与開始時に既に他の抗てんかん薬を服用している場合は.ゆっくりと休薬する必要があります。 また.バルプロ酸ナトリウムの投与量は.通常2週間後に目標量まで徐々に増量する。 肝酵素活性を誘導する抗てんかん薬（フェニトイン.フェノバルビタール.カルバマゼピン等）と併用する場合は.5～10mg/kg/日の割合で投与することが望ましい。 肝酵素誘導剤を中止した後は.バルプロ酸ナトリウムの投与量も減量する必要があります。 バルビツール酸系薬剤を併用する場合.特に鎮静作用がある場合（特に小児）.バルビツール酸系薬剤の投与量を減量すること。
注）小児に 40mg/kg/day を超える用量を投与する場合は.臨床生化学的パラメータ及び血液学的パラメータをモニターするよう注意する必要がある。
適切な投与量の決定は.主に疾患のコントロールに依存し.ルーチンの血中濃度モニタリングは必要ありません。 ただし.コントロールが悪い場合や副作用が疑われる場合は.血中濃度モニタリングが有効な場合があります。
[副反応】をご覧ください。］
副作用の発現率は CIOMS 頻度を用いて評定された。
非常に多い≧10％.多い≧1％及び10％.稀≧0.1％及び1％.稀≧0.01及び0.1％.非常に稀＆0.01％.不明（入手データから推定できない）。
先天性.家族性及び遺伝性疾患（「【妊婦・授乳婦等への使用】」の項参照）。
血液・リンパ系の異常
共通：貧血.血小板減少（［使用上の注意］を参照）。
まれに：完全な血球減少.白血球減少。
まれに：単純赤血球再生不良性貧血.顆粒球減少症.巨赤芽球性貧血.巨赤芽球症などの骨髄不全。
テスト
まれに：凝固因子の減少（少なくとも1つ）.凝固検査異常.（例：プロトロンビン時間延長.活性化部分トロンボプラスチン時間延長.プロトロンビン時間延長.INR延長）などがあります。 (注意事項］および［妊娠中・授乳中の方の使用］を参照）。 ビオチン欠乏症/ビオチンアミダーゼ欠乏症。
神経学的異常
非常によくあること：震え
共通：錐体外路障害.呂律が回らない.眠気.痙攣※.記憶障害.頭痛.眼振.めまいが起こることがある（静脈内投与の場合.めまいは数分以内に起こり.数分後に反応は自然に消失する）。
まれに：昏睡*.脳症*.傾眠*（下記参照）.可逆性パーキンソン病.運動失調.感覚異常.痙攣の増加（【注意事項】参照）。
まれに：可逆的な脳萎縮を伴う認知症.認知機能障害。
* バルプロ酸投与中の患者の中には.木質化あるいは嗜眠状態に陥り.時には一過性の昏睡（脳症）を起こすことが報告されています。 上記の症状は.治療中に痙攣の発生率が増加し.治療の中止または用量の減量により軽減される単発のものです。 これらの症状は.併用療法（特にフェノバルビタールやトピラマートとの併用）や投与が急すぎる場合に多く報告されています。
耳と迷走神経の異常
共通：聴覚障害者。
呼吸器系.胸部系.縦隔系の異常
まれに胸水がたまる。
胃腸系の異常
非常によくある質問：吐き気
共通：嘔吐.歯肉の異常（主に歯肉肥大）.口腔粘膜炎.心窩部痛.下痢（主に投与開始時）。 これらの異常は.通常.薬を飲み続けて数日後に消失します。
まれに：膵炎.時には死に至ることもある。 (【使用上の注意】参照)
腎臓・泌尿器系の異常
まれに：腎不全
まれに：尿崩症.尿細管間質性腎炎.可逆性ファンコニー症候群.ただし作用機序は不明
皮膚・皮下組織の異常
一般的：過敏症反応.一過性および/または用量依存性の脱毛症.爪および爪床の障害
まれに：血管神経性浮腫.発疹.毛髪異常（毛髪構造の異常.毛色の変化.毛髪の成長異常など）。
まれに：中毒性表皮水疱症.スティーブンスジョンソン症候群.多形紅斑.薬剤性発疹.好酸球増加と全身症状を伴う薬剤性発疹（DRESS）。
筋骨格系および結合組織の異常
まれに：本剤を長期間投与された患者において.骨密度低下.骨軟化症.骨粗鬆症.骨折がみられる。 本製品が骨代謝に影響を与えるメカニズムは解明されていない。
まれに：全身性エリテマトーデス.横紋筋融解症（［使用上の注意］を参照）。
内分泌異常
まれに：抗利尿ホルモン分泌異常症候群（SIADH）.アンドロポーズ（多毛症.男性化.にきび.男性型脱毛症.および/またはアンドロポーズ）などがある。
まれに：甲状腺機能低下症（［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項を参照）。
代謝・栄養の異常
共通：低ナトリウム血症.体重増加*。
*体重増加は多嚢胞性卵巣症候群の要因であるため.注意深く観察すること（［使用上の注意］参照）。
まれに：高アンモニア血症*（［使用上の注意］を参照）.肥満。
* 肝機能検査値の変化を伴わない孤立性かつ中等度の高アンモニア血症が起こることがあるが.本剤の投与中止には至らない。 また.神経症状を伴う高アンモニア血症も報告されている。 このような場合には.さらなる調査を検討すること（［使用上の注意］を参照）。
良性.悪性および特定不能の腫瘍（嚢胞およびポリープを含む）。
稀な例：骨髄異形成症候群。
血管の異常
共通：出血（【使用上の注意】【妊婦・授乳婦への使用】の項参照
まれに：血管炎。
全身的な異常と投与部位の条件
まれに：低体温症.非重度の末梢性浮腫。
肝・胆道系異常
共通：肝障害（［使用上の注意］を参照）。
生殖器・乳房の異常
共通：月経困難症
まれに：無月経。
まれに：男性不妊症.多嚢胞性卵巣。
精神障害
共通：錯乱.幻覚.攻撃的行動*.激越*.注意欠陥障害*。
まれに：異常行動*.精神運動性多動*.学習障害*。
*これらの副作用は.主に小児への投与で発生します。
禁忌事項]。
– 急性肝炎
– 慢性肝炎
– 重症肝炎の既往歴または家族歴（特に薬物関連）。
– バルプロ酸ナトリウム.ビバルプロエート.バルプロアミド.または本製品の他の成分に対する過敏症
– 肝性ポルフィリン症
– ミトコンドリア酵素ポリメラーゼγ（POLG）をコードする核遺伝子の変異によって引き起こされる既知のミトコンドリア障害の患者.例えばAlpers-Huttenlocher症候群.およびPOLG関連障害が疑われる2歳未満の小児患者。
– 尿素サイクルの障害が判明している患者さん
[注意】です。］
特別な指示
まれに.抗てんかん薬による治療を採用した場合.発作の回数が増加したり.ある種のてんかんとは異なるタイプの発作が発生したりすることがあります。 バルプロ酸塩を使用した場合.これらの現象が起こる理由は.主に抗てんかん薬の併用療法や薬物動態学的相互作用（［薬物相互作用］参照）.毒性反応（肝臓疾患.脳症）（［使用上の注意］および［副作用］の内容を参照）または薬剤過剰摂取に関連しています。
本剤は投与後体内でバルプロ酸に変換されるため.体内でのバルプロ酸の過剰摂取を防ぐため.同じ化合物に変換される有効成分を含む他の薬剤（ジピバレート.バルプロアミド等）と併用しないこと。
*妊娠可能な年齢の女性において.すべての関連因子を慎重に評価した後.患者と担当医が十分な情報を得た上で選択した場合.本剤は場合によっては適切な選択肢となる（【使用上の注意】および【妊娠中および授乳中の女性への使用】を参照）。
注意事項
少女.思春期の女性.妊娠可能な年齢の女性.妊娠中の女性
バルプロ酸ナトリウムの子宮内曝露歴のある胎児には催奇形性及び発達障害の高い潜在的リスクがあるため.他の治療法が有効でないか耐えられない場合を除いて.少女.女性の青年.妊娠可能年齢の女性及び妊婦にバルプロ酸を処方すべきではありません。 バルプロ酸による治療を受けている.妊娠を計画している.あるいは妊娠している.妊娠の可能性のある青少年については.定期的なフォローアップの際にリスクと利益を慎重に検討する必要があります。
治療中.妊娠の可能性のある女性は.治療中は効果的な避妊を行い.妊娠中のバルプロ酸ナトリウムによる治療に関連するリスクについて説明を受けてください（［妊娠中および授乳中の女性における使用］の項を参照）。
処方者は.患者さんがリスクを十分に理解できるように.包括的なリスク情報を提供することを保証しなければなりません。
特に.処方者は.すべての女性患者に対して.以下のことを説明し.理解させる必要があります。
– 妊娠中の曝露によるリスクの性質と程度.特に催奇形性のリスクと遅発性発達障害のリスク。
– 効果的な避妊方法の必要性。
– 治療に対する定期的な評価の必要性。
– 妊娠を計画している場合.または妊娠してしまった場合は.直ちに医師に相談する必要性。
妊娠を予定している場合は.可能であれば妊娠前に他の適切な治療法に切り替えること（【妊婦・授乳婦向け医薬品】の項参照）。
バルプロ酸による治療は.てんかん及び双極性障害の治療に精通した専門医が.バルプロ酸による治療を受けた患者のリスクとベネフィットを再評価した後にのみ.継続する必要があります。
重篤な肝障害
発生条件
ごくまれに重篤な肝障害を起こし.死亡に至った例が報告されています。 これまでの経験から.最もリスクの高い患者は乳幼児であり.特に複数の抗けいれん薬を併用した場合.3歳未満の乳幼児や重度の発作を持つ患者はリスクが高く.特に脳障害.精神障害および/または先天性の代謝障害や変性障害を併発している場合は.そのリスクが高いことが分かっています。
上記の症状の発生は.3歳以降に著しく減少し.年齢とともに徐々に減少していきます。
多くの場合.この肝障害は治療開始後6ヶ月で発生します。
前駆症状がある。
早期診断のためには.臨床症状が不可欠です。 特に.上記（「発生条件」参照）のリスクがある患者さんでは.黄疸が出る前に次のことを考慮する必要があります。
– 非特異的症状：通常.衰弱.食欲不振.脱力感.眠気など突然発症し.時に反復性の嘔吐と腹痛を伴う。
– てんかん患者における症状の再発。
患者（または子供の家族）には.上記のようなことが起きたらすぐに医師に報告するように伝えてください。 直ちに臨床的な身体検査と肝機能の検査が必要です。
テスト
治療前に肝機能を測定し.治療開始後6ヶ月間は定期的にモニターする必要があります。
ルーチン検査のうち.蛋白合成を反映する検査.特にプロトロンビン比が最も重要である。
プロトロンビン比の異常な低下が認められた場合.特に他の生物学的異常（フィブリノゲン及び凝固因子の著しい低下.ビリルビン濃度の上昇及びトランスアミナーゼの上昇）と併せ.投与を中止すること。
注意事項として.サリチル酸は本製品と代謝経路が同じであるため.併用する場合はこちらも中止する必要があります。
膵臓炎
致死的な重篤な膵炎がごくまれに報告されています。 この死亡リスクは子供で最も高いが.年齢とともにリスクは減少する。 重度の発作.神経障害.抗てんかん薬治療が.重症膵炎の危険因子となる場合があります。 肝不全に膵炎を合併すると.罹患率と死亡率が上昇する。
急性腹痛の患者さんには.迅速な診察をお願いします。 膵炎の診断がついた場合は.バルプロ酸ナトリウムを直ちに中止してください。
自殺の意思と行動
抗てんかん剤による治療を受けている患者さんにおいて.治療適応に応じた自殺の意思や行動が報告されています。 抗てんかん薬に関する無作為化プラセボ対照試験のメタアナリシスでも.自殺の意図や行動のリスクが軽度に上昇することが示されました。 この効果のメカニズムは不明である。
したがって.自殺の意図や行動の徴候がないか患者を監視し.適切な治療を検討する必要があります。 自殺の意図や行動の兆候が確認された場合.患者（患者の介護者）には.直ちに医療機関を受診するよう助言する必要があります。
カルバペネム系抗生物質
バルプロ酸ナトリウムとカルバペネム系抗生物質の併用は推奨されません（［薬物相互作用］の項を参照）。
ミトコンドリア病が判明または疑われる患者さん
バルプロ酸は.ミトコンドリアDNAおよび核にコードされたPOLG遺伝子の変異によって引き起こされるミトコンドリア病の臨床症状を誘発または悪化させる可能性があります。 特に.ミトコンドリア酵素ポリメラーゼγ遺伝子の変異による遺伝性神経代謝症候群（POLG；Alpers-Huttenlocher症候群など）の患者では.バルプロ酸治療に伴う急性肝不全や肝臓関連の死亡がより多く見られます。 原因不明の脳症.難治性てんかん（焦点性.ミオクロニー）.持続性てんかんの症状.発達遅延.精神運動変性.感覚運動軸索神経障害.筋原性小脳失調症.動眼神経麻痺.後頭部前兆を伴う複雑性片頭痛などですが.これに限らず.家族歴や症状がある患者さんはPOLG関連障害を疑ってみてください。 POLGバリアント検査は.この疾患の臨床診断評価のための現在の運用基準に従って実施されるべきである（[禁忌]を参照）。
けいれんの増悪
他の抗てんかん薬と同様に.バルプロ酸ナトリウムの使用により.発作の頻度と重症度（てんかん重積状態を含む）が可逆的に悪化したり.新しいタイプのけいれん発作を経験する患者もいます。 痙攣が悪化した場合には.直ちに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。 (【副作用】の項参照)
注意事項
– 投与前に肝機能を測定し（［禁忌］参照）.特にリスクのある患者では投与開始後6カ月間は定期的にモニターする必要があります。
-ほとんどの抗てんかん薬と同様に.特に投与開始時に肝酵素値のわずかな上昇に注意する必要がありますが.通常は一過性で独立したものであり.臨床症状は見られません。
-これらの患者には.より詳細な生物学的検査（プロトロンビン比を含む）が推奨される。また.適切な場合には用量調節を検討し.必要に応じて見直すべきである。
– 治療前.手術前.または自然なあざや出血があった場合には.定期的な血液検査（血小板数.出血時間.凝固検査など）を行ってください。 (【副作用】の項参照)
– 投与中の免疫学的異常はほとんど認められていませんが.SLEの患者さんには.考えられるベネフィットとリスクを考慮した上で.投与していただく必要があります。
-バルプロ酸による高アンモニア血症のリスクがあるため.尿素サイクル酵素欠損症が疑われる患者には.投与前に代謝検査を実施すること。
-バルプロ酸の投与開始時に生じる可能性のある体重増加のリスクについて患者に警告し.それを軽減するための適切な措置をとること。 (副反応】参照）。
– 型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症の患者は.バルプロ酸ナトリウムの投与による横紋筋融解症のリスクの増加について警告する必要があります。
-バルプロ酸ナトリウムの治療中のアルコール摂取は推奨されません。
– 小児：3歳未満の小児には本剤の単回投与が推奨されるが.そのような患者に治療を開始する前に.潜在的な利益と肝障害または膵炎の危険性を比較検討する必要がある。
サリチル酸塩の併用は.肝毒性の恐れがあるため.3歳未満の小児には避けた方がよい。
– 腎不全のある患者：減量が必要な場合がある。 血漿中濃度モニタリングは誤解を招く恐れがあるため.用量調節は臨床モニタリングに基づき行うこと。
運転や機械操作の能力への影響
特に抗てんかん薬との併用やベンゾジアゼピン系薬剤との併用では.眠気を催す可能性があるため.患者に注意を促す必要があります（【薬物相互作用】の項参照）。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊娠可能な年齢の女性
本製品は.明らかに必要な場合（他の治療法が有効でない.または忍容性がない場合）を除き.妊娠可能な年齢の女性には使用しないでください。 この評価は.本製品を初めて処方する前.または本製品で治療を受けた妊娠可能な年齢の女性が妊娠を計画しているときに行う必要があります。 妊娠可能な女性は.治療中に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
妊娠
– てんかんと抗てんかん薬に伴うリスク
抗てんかん薬による治療を受けた母親の子供における奇形の発生率は.一般集団における報告値（約3％）の2-3倍であることが研究により示されています。 多剤併用による奇形の増加が報告され.最も多い奇形は口唇裂と心血管奇形であった。
てんかんを持つ母親から生まれた子どもで.発達の遅れが報告されている人はほとんどいません。 上記が遺伝的要因.社会的要因.環境的要因.母親のてんかん.抗てんかん薬治療によるものと区別することはできません。
上記のようなリスクがあるにもかかわらず.抗てんかん薬治療を突然中止すると.発作を引き起こす可能性があり.後者は母体と胎児の両方に深刻な影響を与える可能性があるため.急には中止できません。
妊娠中.母体の強直間代性発作や持続的なてんかん状態による低酸素症は.母体と胎児両方の死亡リスクを高める可能性があります。
– この製品に関連するリスク
動物：マウス.ラット.ウサギで催奇形性が確認されている。
先天性奇形
ヒト：バルプロ酸で治療した母親から生まれた乳児の軽度あるいは重度の奇形.特に神経管奇形.頭蓋顔面奇形.四肢奇形.心血管奇形.低膀胱.多系統奇形等の発生率が他の抗てんかん薬と比較して高いというデータがあります。 包括的な解析（レジストリおよびコホート研究を含む）の結果.妊娠中にバルプロ酸単剤治療を受けたてんかん患者様のお子様の先天性奇形発生率は10.73％であることが示されました。 (95% CI: 8.16 -13.29) となった。 主要な奇形のリスクは一般集団よりも高かった（リスクは約2-3％）。 このリスクは線量に関係するが.どの線量閾値以下ではリスクがないのか.この線量閾値を決定することはできない。
多剤併用抗てんかん療法において.バルプロ酸の単独投与に比べ.他剤との併用で乳児奇形の発生率が高くなるというデータがあります。
発達の遅れ
バルプロ酸の胎内曝露により.曝露された小児の精神および身体の発達に悪影響が生じることを示唆するデータがあります。 このリスクは線量に関連していると思われるが.入手可能なデータに基づくと.リスクが生じない線量閾値を決定することはできない。 これらの副作用のリスクがどの時期に発生するかを正確に判断することは不可能であり.リスクが妊娠期間中に拡大する可能性も否定できません。
胎内でバルプロ酸に曝露された就学前の子どもを対象とした研究では.最大で30～40％の子どもに.話す・歩くの遅れ.IQの低下.表現言語能力（発話・理解）の低下.記憶障害などの早期発達の遅れがみられたとされています。
子宮内でバルプロ酸に曝露された学童（6歳）のIQは.他の抗てんかん薬に曝露された児童に比べて7-10ポイント低いことが測定された。 交絡因子の役割は否定できないが.バルプロ酸に曝露された子どもは母親のIQとは無関係に知的欠損のリスクがあることを示す証拠には変わりない。
長期的な研究結果に関するデータは限られています。
バルプロ酸を胎内で曝露した小児において.小児自閉症を含む自閉症スペクトラム障害のリスク上昇（約3～5倍上昇）を示すデータがあります。
バルプロ酸に胎内で暴露された子どもは.注意欠陥・多動性障害（ADHD）の症状を発症する可能性があることを示唆するデータは限られています。
てんかんの治療でバルプロ酸の投与を受けている母親から生まれた乳児において.本製品への出生前の曝露が発達遅延.特に言語性IQの発達遅延と関連していることを示唆するデータがあります。 発達の遅れは.しばしば異形および/または奇形を伴います。 しかし.母体または父体のIQの低さ.その他の遺伝的.社会的.環境的要因.妊娠中の母体のてんかんコントロール不良などの交絡因子が考えられるため.因果関係を立証することは困難である。
子宮内でバルプロ酸に曝露された小児において.自閉症スペクトラム障害が報告されている。
-まとめ
以下の推奨事項を検討する必要がある。
本製品は.明らかに必要な場合（他の治療法が有効でない.または忍容性がない場合）を除き.妊娠可能な年齢の女性には使用しないでください。 この評価は.本製品の最初の処方前.または本製品で治療を受けている妊娠可能な年齢の女性が妊娠を計画しているときに行う必要があります。 妊娠可能な年齢の女性は.治療中に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
妊娠可能な年齢の女性には.妊娠中のバルプロ酸の使用に関するリスクとベネフィットを詳しく説明する必要があります。
妊娠を計画している女性や妊娠中の女性は.適応症にかかわらず.本製品による治療を再評価する必要があります。
双極性障害の適応症に適用する場合は.本剤の投与中止を検討する必要があります。
バルプロ酸の投与は.てんかん治療における有益性と危険性を再評価することなく中止してはならない。 さらにリスク・ベネフィットを評価した上で継続投与する場合は.1日最小有効量を分割して使用すること。
また.適切な場合には.神経管異常のリスクを低減する可能性があるため.妊娠前に適切な用量（1日5mg）で葉酸の補給を開始する必要があります。 しかし.利用可能な証拠は.バルプロ酸への曝露による先天性欠損症や奇形を予防できることを示唆していない。
神経管異常やその他の奇形の可能性を検出するために.出生前の特別な監視を行う必要があります。
– 新生児のリスク
母親が妊娠中にバルプロ酸ナトリウムを使用した新生児で.出血性症候群が時折報告されています。 この出血性症候群は.血小板減少症.フィブリノゲン欠乏症および/または他の凝固因子の減少を伴う。フィブリノゲン欠乏症も報告されており.致命的となる可能性がある。 しかし.この症候群はフェノバルビタールや酵素誘導剤によるビタミンK因子の低下と区別する必要があります。
したがって.血小板数.血漿フィブリノゲン濃度.凝固検査.凝固因子を新生児に測定する必要があります。
妊娠後期に母親がバルプロ酸を服用した新生児で.新生児低血糖の症例が報告されています。
妊娠中にバルプロ酸を服用した母親で.新生児甲状腺機能低下症の症例が報告されています。
妊娠後期に母親がバルプロ酸を服用した新生児では.離脱症候群（特に.興奮性.過興奮性.ジタバタ感.ジストニア.振戦.痙攣.哺乳障害など）が起こる可能性があります。
– 受胎能力
バルプロ酸を使用している女性では.無月経.多嚢胞性卵巣.テストステロン値の上昇などが報告されています。 バルプロ酸の投与は.男性の生殖能力を損なう可能性もあります（[有害反応]を参照）。 症例報告では.本剤の投与中止後に生殖機能の障害が可逆的に回復することが示唆されています。
授乳中です。
母乳中のバルプロ酸濃度は非常に低く.母体血清濃度の1％～10％に過ぎません。 現在までのところ.文献や臨床経験からの情報に基づき.本製品の安全性を考慮する場合.特に血液疾患の場合.授乳を考慮することがあります。 (副反応】参照）。
小児用】について］
小児へのバルプロ酸の使用は単剤療法が推奨されるが.そのような患者への治療を開始する前に.バルプロ酸の可能性のある有益性を肝障害または膵炎のリスクと比較検討する必要がある（［使用上の注意］参照）。
アセチルサリチル酸は.肝毒性および出血のリスクがあるため.小児への併用は避けてください。
原因不明の肝障害や消化器障害（食欲不振.嘔吐.細胞分裂現象など）.うつ病や昏睡の兆候.精神遅滞のある子供.または新生児や乳児の死亡のある家庭では.バルプロ酸治療を受ける前に.代謝マーカー.特に空腹時および食後の血液アンモニア濃度を検査する必要があります。
[老年者用］。
高齢者（68歳以上）ではバルプロ酸のクリアー能力が低下し.若年成人患者に比べ発症率が増加する可能性があるため.これらの患者では開始用量を減らす必要があります。 また.投与量をより緩やかに増やし.水分や栄養の摂取量.脱水.眠気.その他の有害事象を定期的に観察する必要があります。 食事量.水分摂取量が減少した場合.あるいは過度の眠気が出現した場合には.バルプロ酸塩の投与量の下方修正又はバルプロ酸塩治療の中止を検討すること。 最終的な治療量は.忍容性と臨床効果に基づいて決定されるべきである。
このリーフレットの他のセクションを参照するか.医師の指示に従ってください。
薬物相互作用】について］
本製品との併用に際しては.発作を誘発する薬剤.または発作の閾値を低下させる薬剤の使用を慎重に検討する必要があり.潜在的なリスクの重大性によっては.使用を控える.または禁忌とする場合があります。 このカテゴリーの主な薬剤は.ほとんどの抗うつ剤（プロメタジン.SSRI）.精神安定剤（フェノチアジン.フェニルブタゾン）.メルファリン.ブプロピオン.トラマドールなどである。
禁止される組み合わせ用途
メルキニンとの併用で
てんかん患者に併用した場合.メルキニンによるバルプロ酸の代謝が促進され.それ自体が発作を誘発する可能性があるため.てんかん発作が発生するリスクがある
セントジョーンズワートとの併用で。
血中濃度が低下し.抗けいれん剤の効果が減弱するおそれがあります。
気をつけるべき組み合わせ
アマンタジン
バルプロ酸の血中濃度が低下し.痙攣反応が起こる危険性があります。 抗感染症薬投与中は.臨床モニタリング.血中濃度測定.抗けいれん薬の迅速な用量調整を行い.投与中止後も引き続きモニタリングが必要であること。
カルバペネム系抗生物質（panipenem, menopenem, imipenem ……………………………）．
カルバペネム系抗生物質と併用した場合.血中のバルプロ酸濃度が2日間で60～100％低下することが報告されており.時に痙攣を誘発する可能性があります。 バルプロ酸濃度が安定している患者では.発現の速さ及び減少の程度により.カルバペネム系薬剤の併用を避けること（［使用上の注意］の項参照）。 これらの抗生物質による治療を避けることができない場合は.本剤の血中濃度を注意深く観察する必要があります。
カルバマゼピン
カルバマゼピンの活性代謝物の血中濃度が上昇し.過量投与反応の発現につながる可能性がある。 また.カルバマゼピンによる肝代謝の誘導により.バルプロ酸の血中濃度が低下することがあります。 そのため.両抗けい剤の血中濃度を測定し.投与量を調整するための臨床薬物モニタリングが推奨されています。
ラモトリギン
重度の皮膚反応（ライエル症候群）を発症するリスクが高まる。
バルプロ酸は.ラモトリギンの肝代謝を阻害することにより.ラモトリギンの血中濃度を上昇させる可能性があります。 併用が必要な場合は.綿密な臨床モニタリングが必要である。
本剤は.ラモトリギンの代謝を低下させ.ラモトリギンの平均半減期を約2倍に延長します。 この相互作用により.ラモトリギンの毒性.特に重度の発疹が増加する可能性があります。 したがって.臨床的なモニタリングが推奨され.適切な場合には用量調節（ラモトリギンの減量）が行われるべきです。
フェルバメート
バルプロ酸はフェルバマートの平均クリアランスを最大16％減少させる。
一方.フェルバマートとバルプロ酸の併用は.バルプロ酸のクリアランスを22％～50％低下させ.結果としてバルプロ酸の血中濃度を高め.過量投与の危険性を生じさせます。
フェルバマートによる治療中は.臨床的および生化学的なモニタリングを行い.バルプロエートの投与量を調整する必要があります。 これらの観察は.本剤の投与を中止した後でも行う必要があります。
フェノバルビタール.パロミドン
バルプロ酸の肝代謝阻害作用により.フェノバルビタールやパロミドンの血中濃度が上昇し.小児で頻度の高い薬物過剰摂取につながる可能性があります。 同時に.フェノバルビタールやパロミドンによる肝代謝の誘導により.バルプロ酸の血中濃度が低下することがあります。
併用療法開始後15日間は臨床的なモニタリングを行い.鎮静の徴候が現れた場合にはフェノバルビタール又はパラセタモールの投与量を速やかに減量すること。 特に.両方の抗けいれん薬の血中濃度をモニターする必要があります。
フェニトイン（ホスフェニトインにも外挿される可能性がある）。
フェニトインの血中濃度が変化することがあります。 また.フェニトインによる肝代謝の誘導により.バルプロ酸の血中濃度が低下するおそれがあります。
臨床モニタリングや血中濃度測定を行い.両抗けいれん薬の投与量を適切に調整する必要があります。
トピラマート.アセタゾラミド
バルプロ酸とトピラマートまたはアセタゾラミドの併用投与は.脳症および高アンモニア血症に関連しています。 両剤の投与を受けている患者さんでは.高アンモニア性脳症の徴候や症状を注意深く観察する必要があります。
シメチジン.エリスロマイシン
併用により.血清バルプロ酸濃度が上昇する可能性がある。
アセチルサリチル酸
バルプロ酸とアセチルサリチル酸を含む医薬品は.体温機能不全の乳幼児に併用しないこと。 体温機能不全の青少年には.医師の監督のもとでのみ投与してください。
ベンゾジアゼピン系.バルビツール系.トランキライザー.モノアミン酸化酵素阻害剤.抗うつ剤.神経ブロッカー。
バルプロ酸は併用すると.これらの薬剤の中枢抑制作用を増強する可能性があります。 上記の薬剤を併用する場合は.患者の状態をよく観察し.必要に応じて薬剤の投与量を調節する必要があります。
ジドブジン
バルプロ酸はジドブジンの血中濃度を上昇させ.ジドブジン毒性を増加させる可能性があります。
オランザピン
バルプロ酸はオランザピンの血中濃度を低下させる可能性があります。
ルフィミド
バルプロ酸ナトリウムはルフェナミドの血中濃度を上昇させる可能性があります。 増加の程度はバルプロ酸の濃度に依存する。 特に小児では効果が顕著であるため.注意が必要である。
プロポフォール
バルプロ酸ナトリウムは.プロポフォールの血中濃度を上昇させる可能性があります。 バルプロ酸と併用する場合は.プロポフォールの減量を検討する必要があります。
ニモジピン
バルプロ酸とニモジピンの併用療法は.ニモジピンの血中濃度を50％上昇させる可能性があります。
抗凝固剤と抗血小板凝集剤。
バルプロ酸を含有する薬剤との併用により.出血傾向が増強されることがあります。 そのため.併用投与中の定期的な凝固能のモニタリングが推奨される。
フェニトインやフェノバルビタールの併用で.バルプロ酸の代謝レベルが上昇することがあります。 したがって.これら2剤の投与を受けている患者は.高アンモニア血症の徴候や症状に注意深くモニターされる必要があります。
バリウム
健常者を対象とした試験の結果.バルプロ酸はジアゼパムを血漿タンパク質の結合部位から置換し.その代謝を阻害することが示されています。 体内の遊離バリウムの血中濃度が上昇し.遊離ジアゼパムの血漿クリアランス及び分布容積が低下することがある（それぞれ25％及び20％低下）。 しかし.半減期は変わりません。
健康な被験者を対象とした試験の結果.バルプロ酸とロラゼパムを一緒に服用すると.ロラゼパムの血中濃度を最大で40％低下させることが示されています。
小児では.クロニジンとバルプロ酸の併用投与により血清フェニトイン濃度が上昇することがある。
ニモジピン（経口及び静脈内投与）。
バルプロ酸の代謝阻害作用により.ニモジピンの血中濃度が上昇し.ニモジピンに対する低血圧反応に寄与する可能性があります。
リファンピシン
リファンピシンはバルプロ酸の血中濃度を低下させることがあり.その結果.効果が低下することがあります。 したがって.リファンピシンと併用する場合は.バルプロ酸の投与量を調節する必要があります。
プロテアーゼ阻害剤
ロピナビル.リトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を併用すると.バルプロ酸の血中濃度が低下します。
デシプラミン
アブシキシミドの併用により.バルプロ酸の血中濃度が低下する可能性があります。
その他の交流の形。
リチウム
本製品は血清リチウム濃度に影響を及ぼさない。
クエチアピン
バルプロ酸ナトリウムとケチアピンの併用により.好中球減少症や白血球減少症が起こる可能性があります。
経口避妊薬
バルプロ酸には酵素誘導作用がないため.女性が服用するホルモン避妊薬のエストロゲン・プロゲスチン作用を減弱させることはない。
[薬物の過剰摂取】です。］
急性過量投与の場合.通常.低血圧を伴う昏睡.反射減退.瞳孔収縮.呼吸機能障害.代謝性アシドーシス.低血圧.循環虚脱・ショックなどの症状が現れます。 臨床症状は変動しやすく.血中濃度が高い場合には発作が起こることが報告されています。 また.脳浮腫を伴う頭蓋内圧亢進の症例も報告されています。
過量投与時の管理は対症療法とする。胃洗浄療法は薬物摂取後10～12時間有効であり.尿の分泌を維持し.心肺の監視を行う。 非常に重症の場合は.必要に応じて血液透析による治療が行われることもあります。 ナロキソンはバルプロ酸ナトリウムの過量投与によるCNS抑制作用を逆転させることが報告されています。 また.ナロキソンは二価ナトリウムの抗てんかん作用を理論的に逆転させるため.てんかん患者へのナロキソンの投与にはより注意が必要です。
通常.予後は良好です。 しかし.散発的に死亡例も報告されています。
バルプロ酸ナトリウム製剤のナトリウム成分の存在により.過量投与時に高ナトリウム血症が起こることがあります。
薬理学と毒性学]。
薬理作用
バルプロ酸ナトリウムは.幅広い抗てんかん薬です。
バルプロ酸ナトリウムの作用機序としては.γ-アミノ酪酸（GABA）の合成促進またはその代謝促進によりGABAの抑制作用を増強することが最も有力とされています。
バルプロ酸はin vitroのアッセイでHIVの複製を刺激することが報告されていますが.HIV感染者の末梢血単核細胞を用いた研究により.バルプロ酸ナトリウムにはHIVの複製を誘導するような分裂促進作用はないことが示されています。 実際.バルプロ酸ナトリウムのHIV複製に対する効果の結果は.投与量に依存しないようで.変化量が小さく.ヒトでの研究は記録されていない。
薬物動態] 薬物動態
バルプロ酸ナトリウムの半減期は.一般に8～20時間です。 子供ではもっと短いかもしれません。
重度の腎不全のある患者では.遊離バルプロ酸の血中濃度に応じて投与量を調節すること。
バルプロ酸の有効な治療法として報告されている血中濃度の範囲は.40～100mg/L（278～694μmol/L）です。 この範囲の大きさは.採血のタイミングや薬剤の併用有無によって変化します。 遊離（非共役）薬物濃度は.通常.全血中濃度の6～15％を占める。 血中濃度が治療域を超えると.副作用が発生する可能性が高くなります。
バルプロ酸ナトリウムの薬理作用（または治療効果）は.バルプロ酸の総体または遊離型（非共役型）にのみ関係しているわけではありません。
保存方法】開封後は湿気を避け.密封して保存してください。
パッケージ】 内側は医薬品用アルミ箔とポリ塩化ビニル/ポリ塩化ビニリデン固体医薬品ラミネート（PVC/PVDC）.外側はポリエステル/アルミニウム/ポリエチレン医薬品ラミネート袋（ダブルアルミバッグ）です。
有効期限】24ヶ月
実行基準】です。
承認番号
[医薬品販売業許可取得者
名称：上海慶平製薬有限公司
登記住所：上海市青浦区白河鎮肇江路397号
郵便番号：201711
連絡先：021-59211577
ファックス: 021-59210266
メーカー
会社名：上海慶平製薬有限公司（Shanghai Qingping Pharmaceutical Co.
住所：上海市青浦区白河鎮肇江路397号
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お問い合わせ先：021-59211577
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