ダノレビルナトリウム錠の使用方法 – キラースペシャリスト

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ダノレビルナトリウム錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ダノレビルナトリウム錠
販売名：GANOVO®（ガノボ®）（ガノボ
英語名：Danoprevir Sodium Tablets
羽生ピンイン：ダヌルイヴァイナ・ピアン
原材料名
本製品の有効成分は.ダノプレビルナトリウムです。
化学名：（（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z）-6-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-2-（（4-フルオロイソジヒドロインドール-2-カルボニル）オキシ）-5，16-ジオキソ-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパン［e］）（原題）HEXADAHEDRICHOPPANE[EXPRESS]（原題ピロロ［1，2-a］［1，4］ジアゼペンタデセン-14a-カルボニル）シクロプロパンスルホンアミドナトリウム。
化学構造式。

分子式：C35H45FN5O9SNa
分子量：753.82
プロパティ]をご覧ください。
本製品はフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを除去すると白またはオフホワイトに見え.ライトグレーの隠れたスポットを含んでいます。

効能・効果
本剤は.プライマリーケアにおける非皮質型ジェノタイプ1bの成人C型慢性肝炎の治療において.リトナビル.ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせて抗ウイルス剤レジメンを形成するために使用されるべきである。
仕様
100mg（C35H46FN5O9Sに基づく）
用法・用量］
本製品は.空腹時または食事とともに経口摂取してください。
用法・用量：1回100mgを1日2回.12週間投与する。薬物動態改善剤リトナビル.ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンは.本剤と併用すること。
リトナビル錠（RTV）の推奨用量：100mgを1日2回.12週間経口投与（詳細はリトナビル錠のリーフレットを参照）。
ペグインターフェロンα（PEGIFNα）の推奨用量：皮下注射.週1回180μg.12週間（詳細はペグインターフェロンα注射液の説明書をご参照ください）。
リバビリンの推奨用量：経口投与.1日1000mg（体重75kg未満）又は1200mg（体重75kg以上）を2回に分けて12週間投与（リバビリンの製剤に関する説明書を参照）。
[副反応】をご覧ください。］
本剤の安全性データは.3本の第Ⅱ相臨床試験と1本の第Ⅲ相臨床試験に基づいており.合計689名の被験者のうち645名が治験薬を服用し.うち383名がGT1b型のC型慢性ウイルス性肝炎患者でした。中国本土から211名.台湾から28名の被験者が登録されました。 3つの第II相試験では.50mgから200mgを12週間から24週間.第III相試験では.100mgを12週間投与されました。
1.中国での第III相臨床試験（CTR20160370）。
中国の第III相臨床試験（CTR20160370）では.C型慢性肝炎患者141名にリトナビル強化型ダノレビルナトリウムをペグインターフェロンαおよびリバビリンと併用投与しました。主な副作用（発現率10％以上）は表1に示すとおりです。
表1 リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンアルファ及びリバビリンを併用した治療レジメンの臨床試験における主な副作用（10％以上）（CTR20160370）
臓器分類副作用発現頻度(n/N) 血液・リンパ系障害貧血 51.8% (73/141) 全身障害及び投与部位反応発熱 34.8% (49/141) 衰弱 30.5% (43/141) インフルエンザ様疾患 17.7% (25/141) 神経系障害頭痛 21.3% (30/141) めまい 14.2 (20/141) 代謝及び栄養障害食欲減退 12.1% (17/141) 皮膚及び皮下組織障害発疹 11.4% (16/141) 消化器障害下痢 10.6% (15/141)
CTR20160370 の試験期間中.血液学的異常値の大部分はグレード 1 または 2 でした。合計で43名（30.5%）の被験者にグレード3/4の血液学的異常値が認められました（表2）。
表2 リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンα及びリバビリンを併用した治療レジメンの臨床試験におけるグレード3/4の血液学的異常（CTR20160370）
血液検査異常群（N=141）好中球グレード3 36（25.5%）グレード4 2（1.4%） WBCグレード3 18（12.8%）グレード4 0 ヘモグロビングレード3 6（4.3%）グレード4 0 血小板グレード3 2（1.4%）グレード4 0 リンパ球グレード3 1（0.7%）グレード4 0
CTR20160370試験中の血液生化学検査異常は.ほとんどがグレード1またはグレード2でした。合計3名（2.1%）にグレード3/4の血液生化学検査値の異常が認められた（表3）。
表3 リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンα及びリバビリンを併用した治療レジメンの臨床試験におけるグレード3/4の血液生化学的異常（CTR20160370）
血液生化学検査異常群（N=141）トリグリセリドグレード3 1（0.7%）グレード4 1（0.7%）グルコースグレード3 1（0.7%）グレード4 0 尿酸グレード3 1（0.7%）グレード4 0
CTR20160370試験中に被験者に発生した肝機能関連臨床検査値異常はすべてグレード1または2であり.CTCAE≧グレード3の肝機能関連臨床検査値異常を示した被験者はいなかった。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇は試験期間中に20名（14.2%）に認められ.そのうち11名（7.8%）に治療レジメンと判断されるALT上昇が認められました。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇は16名（11.4%）で.そのうち治療レジメンと判断されるAST上昇の被験者は9名（6.4%）.治療レジメンと判断されるAST上昇の被験者は13名（9.4%）でした。総ビリルビン値（TBIL）は13名（9.2％）で上昇し.そのうちTBILは10名（7.1％）でレジメンと関連すると判定された。DBILは4名（2.8％）で上昇し.そのうち直接ビリルビン（DBIL）は2名（1.4％）でレジメン関連と判定された（表-4）。 ).
表4 リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンαおよびリバビリンとの併用による治療レジメン
臨床試験（CTR20160370）肝機能関連血液生化学検査異常値（n（％））。
肝機能関連指標グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 ALT 16 (11.4%) 4 (2.8%) – – AST 15 (10.6%) 1 (0.7%) – – TBIL 13 (9.2%) – – DBIL 4 (2.8%) – – 2. 中国第2相臨床試験 (CTR20150846 試験)
登録された70名の被験者全員に対して.ダノリビルナトリウム／リトナビルとペグインターフェロンαおよびリバビリンの併用投与が行われ.69名が12週間の治療を完了しました。ダノレルビルナトリウムに関連する有害事象は40例176件発生し.そのうち主な有害事象（10％以上発現）は表5のとおりです。そのうち30％以上発現したものは.好中球数減少.白血球数減少.血小板数減少.貧血およびインフルエンザ様症状でした。血小板数の低下.貧血.インフルエンザ様症状。
表5 リトナビル強化ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンα及びリバビリンを併用したレジメンのCTR20150846試験における主な副作用（≥10%）の推移
副作用発現率（n/N）好中球数減少 88.6%（62/70）白血球数減少 82.9%（58/70）血小板数減少 52.9%（37/70）貧血 52.9%（37/70）インフルエンザ様疾患 42.9%（30/70）頭痛 28.6%（20/70）衰弱 28.6%（20/70) ) リンパ球数減少 28.6% (20/70) 発熱 24.3% (17/70) 悪心 22.9% (16/70) 体重減少 17.1% (12/70) めまい 14.3% (10/70) ビリルビン増加 14.3% (10/70) 溶血 14.3% (10/70) 食欲減退 12.9% (9/70) 嘔吐 12.9% (9/70) 下痢 11.4% (8/70) 発疹 11.4% (8/70) 脱毛症 11.4% (8/70) 高トリグリセリド血症 11.4% (8/70) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ高値 11.4% (8/70) アラニンアミノトランスフェラーゼ高値 10.0% (7/70) 併用時（表6）19件 (1/2).15件 (2/3).15件 (3/4)。 27.1％の被験者がグレード3の好中球減少症を.2名の被験者がグレード4の好中球減少症を発症し.8名の被験者がグレード3の白血球減少症を.2名の被験者がグレード3の顆粒球減少症を.1名がグレード3の血小板減少症を.1名がグレード4の血小板減少症を発症しました。 1 名（1.4%）にグレード 3 のヘモグロビン減少症（貧血）が認められました。血液生化学検査では.ペグインターフェロンαに関連してアラニンアミノトランスフェラーゼが正常上限の5〜20倍まで上昇した被験者が1名（1.4%）いました（表7）。このアラニンアミノトランスフェラーゼの上昇は試験期間中に正常値の範囲内に戻りました。
表6 併用療法中のCTCAE≧グレード3の血液学的異常値
血液学的異常値検査群（N=70）好中球グレード3 19（27.1%）グレード4 2（2.9%）白血球グレード3 8（11.4%）グレード4 ・顆粒球グレード3 2（2.9%）・血小板グレード3 1（1.4%）グレード4 1（1.4%）ヘモグロビン（貧血）グレード3 1（2.4%）・( 1.4％）Grade4・・・国内併用療法臨床試験において.試験治療期間中に血液生化学検査値が正常値の20倍以上の臨床的に重大な異常を認めなかったこと。これ以外の血液生化学検査異常値は.正常値上限の1〜3倍.または3〜5倍以内に収まっていた。
表7 治療中のCTCAE≧グレード3の血液生化学検査値の異常値
血液生化学的検査値異常検査群（N=70） ALT正常値の5～20倍1 (1.4%)> 正常値の20倍・国内臨床試験において.併用療法中のダノレビルナトリウムに伴う正常値の5～20倍以内の血液生化学検査値異常は認められず.アラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼはダノレビルナトリウムに伴うものである。ダノレビルナトリウムに関連するアラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼは.正常値の上限の1～3倍を超えることはなかった（表8）。
表8 ダノレルビルナトリウムに関連するALTおよびASTの上昇
正常値の1～3倍正常値の3～5倍正常値の5～20倍> 正常値の20倍 ALT 5 (7.1%) – – – AST 6 (8.6%) – – -。 – 3.その他の国際共同第Ⅱ相臨床試験
NV22776の研究。
安全性解析には.ダノレビルナトリウム／リトナビル／ペグインターフェロンα／リバビリン併用療法試験群373例.ペグインターフェロンα／リバビリン対照群44例の計417例が登録されました。ダノレビルナトリウムの用量100mg.2/日。治療コースは9～24週間使用されました。
一般的な有害事象：ほぼすべての被験者（97％-99％）が試験期間中に少なくとも1つの有害事象を経験しました。主な有害事象は.倦怠感.発熱.悪寒.脱力感.吐き気.下痢.そう痒症.発疹.脱毛.頭痛.筋肉痛.関節痛.不眠.咳.食欲減退などで.試験参加者の20％以上で報告されています。試験群で対照群より5％以上.10％以上高い頻度で発生した有害事象は.下痢.発疹.脱毛.食欲不振であった。ほとんどの有害事象は軽度から中等度であった。
生命を脅かす有害事象：試験群4名において.合計5件の生命を脅かす有害事象が報告された。高血圧症.冠動脈疾患.急性心筋梗塞.肺炎など.治験責任医師が治験薬との関連性を否定した症例が1例ありました。
死亡：試験期間中に 2 件の死亡が報告された。死因は冠動脈疾患と肺炎であり.治験責任医師は試験薬とは無関係であると判断した。
重篤な有害事象：28 件の重篤な有害事象が報告された。重篤な有害事象が1件以上発生した被験者は.試験群27名（7.2％）.対照群1名（2％）であった。このうち4例は急性膵炎（試験群3例）.対照群1例であり.治療薬との関連性が考えられた。その他.うつ病.急性腎不全.貧血.胸痛などがあり.治療薬に関連していると思われます。
臨床検査値：（1）肝機能検査：計10例でACTGグレード3のALT値上昇が報告された。（2）脂質検査：計10例でACTGグレード3のALT値上昇が報告された。
ACTGグレード3のコレステロール値の上昇が試験群で報告された（1％～4％）。

YV28218の研究。
61名の被験者が安全性解析に参加し.A群34名が11-12週間.B群27名が23週間以上投与された。

一般的な有害事象：治療中に少なくとも1つの有害事象が発生し.A群では97.1％.B群では92.6％の患者さんが経験されました。最も頻繁に報告された有害事象（各群で30％以上）は.優先用語による貧血.好中球減少.そう痒症でした。投与中に各群の10％以上の患者から報告された有害事象は.血液疾患（貧血.白血球減少.血小板減少）.眼疾患.消化器疾患（悪心.嘔吐.消化器障害.口内炎.腹痛）.全身状態（疲労.発熱.倦怠感）.感染症（上気道感染）.代謝・栄養障害（食欲低下）.骨・筋肉障害（筋痛）等でした。神経障害（頭痛.めまい）.精神障害（不眠症）.呼吸器障害（咳.呼吸困難）.皮膚・粘膜障害（そう痒症.脱毛症.発疹）。ほとんどの有害事象は軽度または中等度であった。
死亡：試験期間中に死亡した例はなかった。
重篤な有害事象：試験期間中に3例（蜂巣炎1例.上気道感染1例.骨折1例）の重篤な有害事象が報告されました。すべての重篤な有害事象は.治験責任医師により.試験治療との関連性がないと判断された。
臨床検査：①血液学的検査：グレード3の貧血が11例（A群14.7％.B群22.2％）に認められた。グレード3の好中球減少は15例（A群23.5％.B群25.9％）で報告されました。
グレード4の好中球減少は4例（A群8.8％.B群3.7％）で報告されました。グレード3のリンパ球減少は2例（B群7.4％）.グレード4のリンパ球減少は2例（A群2.9％.B群3.7％）に報告されました。グレード3の血小板減少症が3例（B群11.1%）に認められました。 (2) 血液生化学的検査：グレード3のアミラーゼ上昇が2例（A群2.9％.B群3.7％）に認められた。

禁忌事項]。
本製品は.本製品または本製品の成分に対して過去に過敏症の経験がある患者には禁忌です。
本製品と他の医薬品を併用する場合の禁忌については.それぞれの医薬品の説明書を参照してください。

注意】 1．
1.薬物動態改善剤であるリトナビル錠は.本剤と併用して服用すること。リトナビル錠の詳細については.リトナビル錠の説明書をご覧ください。
2.本剤は.インターフェロン及びリバビリンとの併用により.貧血.好中球減少.白血球減少及び血小板減少が発現するおそれがあるので.注意すること。インターフェロンとリバビリンの詳細については.インターフェロンとリバビリンの説明書をご覧ください。
妊娠中および授乳中の女性への使用について]。
妊娠中の女性に対する本製品の使用に関するデータはありません。
本製品の成分またはその代謝物がヒトの母乳を通じて分泌されるかどうかは不明である。授乳中の女性には注意して使用してください。
小児用】について］
小児に対する本製品の安全性及び有効性に関するデータはありません。

高齢者での使用について
高齢者に対する本製品の安全性及び有効性に関するデータはありません。

薬物相互作用
CYP3A阻害剤（ケトコナゾール等）または誘導剤（リファンピシン.リファブチン.フェノバルビタール.フェニトイン.カルバマゼピン等）は.本剤の血中濃度を変化させることがあります。リトナビル錠と本剤を併用した場合.他のCYP3A阻害剤による本剤の血中濃度の上昇作用が減弱される。ただし.CYP3A誘導剤は本剤とリトナビル錠の両方の血中濃度を低下させる可能性があります。
有機アニオン輸送ペプチド阻害剤（シクロスポリン.リファンピシン等）及び基質（レスルバスタチン等）は.本剤の血中濃度を上昇させることがある。本剤の投与に際しては.有機アニオン輸送性ペプチド阻害剤及び基質との併用は避けること。
本剤はリトナビル錠と併用するものであり.リトナビル錠の添付文書に詳細が記載されているように.リトナビル錠と相互作用する薬剤を避けるように配慮する必要がある。
薬物-薬物相互作用（DDI）については.9件の臨床試験が終了している（表9）。リトナビル強化型ダノレビルナトリウムと他の11種類の薬剤との相互作用の可能性が検討されています。

表9 リトナビル強化型ダウノルビシン・ナトリウム（DNVr）のDDI試験結果
試験薬結果相互作用薬ダノレビルナトリウムリトナビル DDI 代謝酵素が関与ケトコナゾール相ケトコナゾール AUC ↑ 3.5 倍.Cmax- AUC ↑ 1.4 倍.Cmax- ラルテグラビルRALのAUC-.Cmax ↑ 30% AUC- 。Cmax↑27% AUC-, Cmax↑24% エファビレンツ AUC-, Cmax- AUC, Cmax共に↓0.7倍 AUC, Cmax共に↓0.7倍薬物輸送タンパク質が関与するDDIサイクロスポリン AUC↑3.7-fold
Cmax ↑ 1.4倍 AUC ↑ 13.6倍
Cmax ↑ 7.2 倍 AUC ↑ 2 倍.Cmax ↑ 2 倍食物と酸分泌抑制剤を含む DDI 低脂肪食または高脂肪食ダノレビルナトリウムの PK に有意な影響はない。
リトナビル
ラニチジン又はオメプラゾールのPKに有意な影響なしダノレビルナトリウムの血漿中への影響なしリトナビルの血漿中への影響なしその他のDDI Escitalopram Citalopram AUC↓32%, Cmax↓7% AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-methadone Methadone AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AUC-, Cmax-AU CMAX-,Cmax-,Cmax-AU Cmax-DirinavirDirinavir AUC-, Cmax-AUC ↑1.8, Cmax ↑1.6-fold AUC, Cmax 共に ↓0.7-fold Tenofovir 血漿中への影響なし Danorevir sodium 血漿への影響なし Ritonavir 血漿への影響なし Atazanavir ATZ 血漿への影響なし AUC ↑5-fold, Cmax ↑3-fold AUC.Cmaxともに↑50%。
[薬物の過剰摂取】です。］
ダノレルビル・ナトリウム錠の過量投与に関する臨床経験は限られている。
[臨床試験】を実施しました。］
リトナビル強化ダノレビルナトリウム錠とペグインターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用によるC型慢性肝炎ジェノタイプ1b患者に対する有効性および安全性を裏付ける第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験が中国で1件ずつ完了しました。
中国第III相臨床試験（CTR20160370）
ジェノタイプ1型の非硬化型原発性C型肝炎患者を対象に.リトナビル強化ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンアルファおよびリバビリン錠を併用した国内臨床試験（CTR20160370）では.多施設共同オープン単群試験デザインにより.スクリーニング期間4週間.治療期間12週間.治療終了後追跡期間24週間が設定されました。対象は.ジェノタイプ1型のC型慢性ウイルス性肝炎と確定診断され.非硬化性でインターフェロンや他の抗ウイルス剤を直接投与されていない患者さんです。レジメンは.リトナビル100mg/ダノレビルナトリウム錠100mg.2/日.ペグインターフェロンα注射液180μg.リバビリン錠500mgまたは600mg.1日2回.12週間投与されました。主要評価項目は.SVR12を達成した被験者の割合としました。
被験者数は141名で.年齢は19歳から72歳.平均年齢は42歳.男性71名が約50.4％.女性70名が約49.7％を占めています。ベースライン時のHCV RNA量は約6.04 log10 IU/mL（約110万IU/mL）であり.スクリーニング時の肝臓は全例非硬化型であった。全例がHCV GT1感染者であり，そのうち3人（2.1%）がHCV GT1a感染者，138人（97.9%）がHCV GT1b感染者であった．
本試験の結果.リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンαおよびリバビリンを併用した12週間の治療後.主要評価項目であるSVR12達成率は96.5％（FAS）および97.1％（PPS）であったことがわかりました。 SVR12を達成した被験者の割合の95％CI下限区間は75％（優越性のカットオフ値）を超え.その差は統計的に有意であった（表10参照）。
表10 SVR12を達成した被験者の割合

HCV RNA量が急速に低下し.治療開始後4週間はウイルス学的奏効率が持続的に上昇し.治療開始後4週間から治療後12週間の追跡調査では.ウイルス学的奏効率は96.5～99.3％となった（表11）。
表 11 CTR20160370 臨床試験におけるウイルス学的奏効率の経時変化
フェーズ時間 FAS %(n/N) PPS %(n/N) 治療中 1週間 49.7 (70/141) 49.3 (69/140) 治療2週間 85.8 (121/141) 86.4 (121/140) 治療4週間 (RVR4) 98.6 (139/141) 99.3 (139/140) 治療8週間 99.3 ( 140/141） 100.0（140/140）治療終了12週 98.6（139/141）* 99.3（139/140）* 治療終了後追跡期間治療終了4週後（SVR4） 97.2（137/141） 97.9（137/140）治療終了12週後（SVR12） 96.5（136/141） * 治療終了後追跡期間 97.1 (136/140) 注： *1 名は治療終了時の訪問を受けておらず.治療終了時のウイルス学的反応のデータは欠落しています。
治療中のウイルス学的ブレークスルーはなく.治療終了時に再発した被験者はわずか4名（2.9％.4/140）であった（表12）。
表 12 CTR20160370 臨床試験で SVR12 を達成できなかった被験者の結果
治療中のウイルス学的ブレークスルー 0% (0/140) 再発 2.9% (4/140) 再発時のアミノ酸部位置換 D168A, R155K
中国での第II相臨床試験（CTR20150846）
ジェノタイプ1型の非造血性原発性C型肝炎患者を対象に.リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンαおよびリバビリン錠を併用した国内臨床試験において.多施設共同オープン単群試験のデザインが採用されました。スクリーニングされた対象者全員を対象に.併用療法を12週間実施し.治療終了後24週間フォローアップを行いました。対象は.一次治療ジェノタイプ1の非出血性C型慢性肝炎患者です。治療法は.リトナビルインテンシブ100mg/ダノレビルナトリウム錠100mg.2/日.ペグインターフェロンα注射液180μg.リバビリン錠500mgまたは600mg.1日2回の組み合わせで.12週間にわたり実施しました。主要評価項目は.SVR12を達成した被験者の割合としました。
70名の年齢層は22歳から66歳.平均41.2歳.男性40名.女性30名.平均体重67.3kg.平均身長1.67m.平均肥満度24.0kg/㎡.ベースラインの平均HCV RNA量は約6.06 log10 IU/mL（116 万個）。 IU/mL）であり.ベースライン時に肝硬変のない被験者ばかりであった。すべての被験者がHCV GT1bに感染していた。
その結果.リトナビル強化型ダノレビルナトリウムとペグインターフェロンαおよびリバビリンを併用した12週間の治療で.SVR12達成率は94.3％（FAS）および95.7％（PPS）となりました（表13）。
表 13 CTR20150846 臨床試験における SVR12 を達成した被験者の割合
Genotype Regimen SVR12, % (n/N) FAS PPS 70 Genotype 1 12 weeks 94.3% (66/70) 95.7% (66/69) 注: 1) FAS (Full Analysis Set) とは.スクリーニングを受け登録可能で.少なくとも一度は試験薬を使用し.少なくとも一度は投与後の評価データがある全ての被験者とする。 (1) FAS（Full Analysis Set）とは.スクリーニング及び被験者登録を行い.被験薬を少なくとも1回使用し. 投与後の評価を少なくとも1回行った被験者の集合をいう。
(2) PPS（Per-Protocol Set）とは.包含基準を満たし.除外基準を満たさず.治療プロトコルを完了した被験者の集合のことである。
被験者は.治療期間の最初の4週間でHCV RNA量が急速に減少し.ウイルス学的奏効率が持続的に上昇した。被験者のウイルス学的奏効率は.治療開始4週間から治療終了12週間後まで94.3～98.6％であった（表14）。
表 14 CTR20150846 臨床試験におけるウイルス学的奏効率の経時変化
治療期間治療 1 週間 40.0 (28/70) 40.6 (28/69) 治療 2 週間 78.6 (55/70) 78.3 (54/69) 治療 4 週間 (RVR4) 98.6 (69/70) 100 (69/69) 治療 8 週間 98.6 (69/70) 100 (69) /69)治療終了12週間 98.6 (69/70)100 (69/69) 治療終了後のフォローアップ期間治療終了4週間後 (SVR4)97.1 (68/70)98.6 (68/69) 治療終了12週間後 (SVR12)94.3 (66/70)95.7 (66/69)
治療中のウイルス学的ブレークスルーはなく.治療終了時に再発した被験者は3名（4.3％.3/69）だけであった（表15）。
表15 CTR20150846 臨床試験で SVR12 を達成できなかった被験者の結果
治療中のウイルス学的ブレークスルー 0% (0/69) 再発 4.3% (3/69) 再発時のアミノ酸部位置換 D168E
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
ダノレビルナトリウムは.HCVのNS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤です。 HCVのライフサイクルにはNS3/4Aプロテアーゼ活性が必要ですが.ダノレビルナトリウムはNS3/4Aプロテアーゼに結合して解離率の低い複合体を形成し.ウイルスのポリペプチドが切断されることを防止しています。
毒性試験
遺伝毒性：ダノレビルナトリウムは.Ames試験.マウスリンパ腫試験およびラット小核試験において陰性である。
生殖毒性
ダノレビルナトリウムを100.300および800 mg/kg/日（雄ラット）および30.100および300 mg/kg/日（雌ラット）の用量で.雄または雌ラットに生殖能力への有意な影響は観察されなかった。母体毒性は100及び300mg/kg/dayで体重増加の減少.摂餌量の減少.唾液過多.毛皮障害.口腔周囲赤斑など見られた。800mg/kg/dayで雄ラット2匹が死亡した。
ラット（30.100.300mg/kg/day）及びウサギ（30.60.120mg/kg/day）の胚・胎児発生毒性試験において.発生毒性は認められませんでした。母体毒性はダノレビルナトリウム120mg/kg/日の用量で見られ.体重増加の減少.食物摂取量の減少.便の乏しさと欠乏.軽度の水分損失.流産1回.妊娠ウサギ2羽のラ音.毛皮に赤い物質などがありました。ラットでは.どの用量でも母体への毒性は明らかでなかった。
ラットの周産期毒性試験において.300mg/kg/日までの用量で母体及びF1世代の生殖毒性及び発生毒性は観察されなかった。ダノレビルナトリウムの乳汁分泌は1％未満であった。
発がん性。
ラットに雄で25，75，200mg/kg/日.雌で50，150，400mg/kg/日の用量を経口投与した2年間の発がん性試験において.発がん性は認められなかった。

薬物動態］。
健康な中国人にダノレビルナトリウム100mgを単回投与し.薬物動態試験を実施した結果.経口投与により速やかに吸収され.ピークタイムは約1.5時間であることが確認されました。見かけの分布容積は約8600 Lであり.有意な組織蓄積プロファイルを示した。本剤は生体内で速やかに代謝・排泄され.血漿中平均半減期は約1.0時間である。ダウノルビシンナトリウム単剤経口投与と比較して，リトナビル100mgはダウノルビシンナトリウムの血漿中曝露量を有意に増加させ，血漿中ダウノルビシンナトリウムのCmax（中央値）は，ダウノルビシンナトリウム単独投与（8.7 ng/mL）と比較して有意に高く，血漿中ダウノルビシンナトリウム（AUC0-24中央値）は約 7 倍に増加した．ダノレビルナトリウム単剤の経口投与時のAUC0-24中央値（15.2ng・h/mL）.血漿中消失半減期は1時間から約3.2時間へ延長.生体内総クリアランスは単剤の1/6に減少.見かけ分配量は単剤の1/2となり.リトナビルはダノレビルナトリウムの代謝性クリアランスを減少させ.さらに組織分布も減少させて.ダノレビルナトリウム血中曝露量を大幅に増加させると推測されました。ダノレビルナトリウムの血漿中曝露量を有意に増加させた。ダノレルビル・ナトリウムの血漿中薬物濃度は.ダノレルビル・ナトリウム／リトナビル（q12h）を6～7日間連続経口投与することにより定常状態に達し.定常状態におけるダノレルビル・ナトリウム血漿中薬物濃度の有意な蓄積は認められませんでした。血漿中曝露量は男性より女性の方がわずかに多かったが，AUCの個人間変動は男性（～18％）より女性（80％以上）で有意に大きく，Cmaxの個人間変動も同様であり，本剤の代謝排泄プロファイルには若干の性差があると考えられた．
中国のCHC患者を対象とした薬物動態試験において.ダノレビルナトリウムの定常状態における血漿トラフ濃度は0.2～11.1 ng/mLと.有意な個人差が認められました。複数回投与後.リトナビルナトリウムの血漿中排泄半減期はわずかに短縮し.CmaxおよびAUCに有意差はなく.血漿中薬物蓄積は認められなかった。定常状態では.リトナビルの血漿中薬物濃度は初回投与時よりも有意に高く.蓄積比は約2.8（AUC0-12より）.Cminはダノレビルナトリウムよりも個人差が小さいことが確認されました。中国人CHC患者にダウノリビルナトリウム/リトナビル100mg/100mg錠（q12h）を継続経口投与したところ，血漿中への曝露量が健常者に比べて有意に多く，血漿中消失半減期が短縮された．
保存方法]保存
気密性の高い乾燥した場所に保管してください。
パッケージング
高密度ポリオレフィンボトル入り経口固形製剤.28錠/ボトル
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準
xxxxxxxx
承認番号
国家医薬品認証 Hxxxxxxxx
製造会社】.
会社名：葛利製薬(浙江)有限公司
生産拠点住所：浙江省紹興市濱海新城李海鎮雲海路1号
郵便番号：312366
電話番号：0571-56663383
ファックス番号：0571-85389730
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