心身ともに正常な夫婦であっても.「正常な」子孫を残すことが保証されているわけではありません。 妊娠初期の自然流産率は10～20％.先天性奇形の発生率は2～3％であること.ライフスタイルは妊娠経過に大きな影響を与え.妊娠中の喫煙.アルコール.コーヒーの過剰摂取.栄養不良は胎児に悪影響を与えること.妊娠前の肥満は胎児の神経管欠損のリスクを高めることが研究で明らかにされていることです。 また.妊娠中の精神疾患は.胎児の先天性奇形や周産期死亡の独立した危険因子とされています。
実際.薬物による胎児奇形は.全奇形児の約5％を占めています。 薬物による奇形には.重大な奇形（第1期）.新生児毒性（第2期）.成人期における長期的な神経学的影響や身体的健康問題の増加などが考えられます。
妊娠中の向精神薬の安全性は.ヒトでの前向き対照試験を実施することができないため.判断できない。 そのため.妊娠中の向精神薬治療の選択は.原因となっているのが病気そのものなのか薬物なのかがコントロールできない.症例報告に偏りがある.ヒト試験に関する情報がないなどの点から.限られた情報に基づいて行われているのが実情です。 新薬の場合.以前に報告された有害事象が再現される場合とされない場合があり.薬の中止や継続のリスクとベネフィットは.いわゆるベストプラクティスの評価に基づいているものがあります。 長年使用されてきた薬物でさえ.長期的な影響に関する情報はほとんどありません。
さらに.妊娠すると精神疾患の発症や再発のリスクが高まるため.患者さんやそのご家族が薬物療法の是非をどう受け止めるかは重要であり.時には治療者の意思決定の重要な要素となることもあるのです。
I. 妊婦に対する治療法の検討
精神疾患を持つ妊婦の場合.薬物療法の選択肢を決定する前に.患者さんや保護者と十分に話し合うことが必要です。 可能であれば.個別にリスク説明のための書面を提供するのがベストです。 薬物の絶対的リスクと相対的リスクについて.一緒に話し合う必要があります。 リスクを表現する際には.パーセンテージではなく.自然確率を用いるべきである（例：10％ではなく10分の1）。 一般的には.以下のような内容を議論する必要があります。
(i) 妊婦が障害の未治療または閾値以下の症状を管理する能力。
(ii) 未治療の精神障害が胎児または赤ん坊に与える潜在的影響
(iii) 投薬の突然の中止に伴う危険性。
(iv) 過去の病気のエピソードの重症度.薬物療法に対する反応.治療に対する個人的な好み。
精神疾患のない妊婦の場合.胎児に先天性奇形が生じるリスクはどの程度か。
(vi) 妊娠中及び産後に起こりうる薬物のリスク（過量投与によるもの及びいくつかの不確実なリスクを含む）。
(vii) 薬を服用している女性が妊娠した場合.薬の使用を中止しても胎児の奇形のリスクがなくなるわけではありません。
II.妊娠中の向精神薬処方の基本原則
(1) 精神疾患を持つすべての妊娠可能な年齢の女性について： ①妊娠の可能性について頻繁に相談すること（多くの妊娠は計画外であるため）。 (2) 妊娠中に禁忌とされる薬剤（特にバルプロ酸.カルバマゼピン）をできる限り避けるよう指導すること。 これらの薬剤が処方された場合.妊娠の意思がなくても.患者に催奇形性を説明する必要があります。
(2) 新たに精神疾患と診断された妊婦の場合： (i) 第一期（主要臓器形成期）には.明らかに有益性が有害性を上回らない限り.すべての薬物を避けるべきである。 (ii)薬物を使用しなければならない場合.最も有効量の少ない薬物を使用すること。
(3) 向精神薬を服用している方で妊娠を希望する場合： ①現在調子が良く.再発の可能性が低い場合は.服薬の中止を検討することがあります。 (2)重度の精神病で再発の危険性が高い患者さんにとって.投薬の中止は賢明な選択ではありません。 胎児への影響が少ない薬剤への変更も検討されますが.変更により再発のリスクが高まる可能性があることを説明する必要があります。
(4) 抗精神病薬服用者で妊娠中の方へ： (1) 重症の精神疾患で再発率が高い患者さんでは.急に投薬を中止することは賢明ではありません。 再発は.効果的な薬物療法を続けるよりも.母子にとって有害である。 (ii) 現在有効な薬物を維持し.安易に薬物を変更しないこと.あるいは胎児への曝露を減らすために薬物の減量を最小限にとどめることが望ましい。
(5) 喫煙者の場合：ニコチン置換療法が推奨される。
(6) すべての妊婦の場合： ①すべての決定に両親の関与が得られるようにする。 (ii) 妊婦及び胎児への害が最も少ない有効量を使用すること。 (3) 薬の種類は最小限にとどめる。 (iv)妊娠の経過に応じて薬の量を調節する。 妊娠中期には体内の血液総量が30％近く増加するため.薬の量を増やさなければならないことが多いのです。 血中濃度モニタリングが有効です。 肝酵素の活性は妊娠中にかなり変化し.第2期ではCYP2D6活性はほぼ50％増加し.CYP1A2活性は70％以上減少することに留意することが重要である。 周産期医療サービスへの紹介を検討する。 (vi) 必要な胎児モニタリングを実施し.本剤が出生時の胎児に及ぼす問題点に留意すること。 (vii) 産科医に患者の向精神薬使用と合併症の可能性を伝えること。 (viii) 分娩後.離脱の兆候がないか乳児を監視する。 (ix) 患者の意思決定過程をすべて記録しておくこと。
III.妊娠と産後の精神疾患
妊娠は精神疾患の発症と再発を増加させる。 一般女性では.周産期の精神疾患を発症する確率は0,1％～0,25％であり.出産後の1カ月間で精神疾患を発症する相対リスクは20倍（30～50％）に増加すると言われています。 産後精神病の既往がある人は.2回目の出産後に再発する確率が50％～90％です。 妊婦の周産期精神病が未治療のままだと.深刻な事態になる可能性があります。 そのため.重症の方には薬物療法が必要です。
1.抗精神病薬
(1) 第一世代抗精神病薬（FGA）は.一般に催奇形性リスクが最も低いとされている。 情報の多くは.原発性妊娠子癇（先天性奇形のリスクが高い）に対する低用量フェノチアジンによるもので.先天性奇形のリスク増加を示唆する研究もあるが.先天性奇形の集積（クラスタリング）は生じない。 この結果は.治療薬よりも母体の子癇の重症度が奇形に大きな影響を与える可能性を示唆しています。 ハロペリドールは四肢の変形を引き起こす可能性がありますが.たとえそうであってもその確率はかなり低いです。 また.FGAによる新生児ジスキネジア.フェノチアジンによる新生児黄疸の報告もあります。 以上のことから.FGAが胎児やその後の成長・発達に全く無害かどうかは.まだはっきりしていないのです。 しかし.これらの薬剤を数十年間使用した結果.いかなるリスクも有意ではないことが示唆され.ほとんどの研究がこの仮説を裏付けています。
(2) 第二世代抗精神病薬（SGA）については.オランザピンやクロザピンの研究が比較的多く.情報が蓄積されてきている。 ある研究では.オランザピンにより低出生体重児が生じ.新生児集中治療室への入院の可能性が高くなること.また.オランザピンにより妊娠糖尿病のリスクが増加する可能性があることが明らかにされました。 オランザピンは.胎児に先天性奇形を引き起こす可能性は比較的低いが.股関節形成不全.髄膜突出.瞼縁癒着.神経管欠損などが報告されている。 このうち.神経管欠損症は薬物の影響というよりも.妊娠前の肥満が関係している可能性が高いと言われています。 最も重要なことは.オランザピンが凝集を伴う先天性奇形を引き起こすことがないことです。
本薬は.妊娠糖尿病及び新生児けいれんの発生率を増加させる可能性があるが.胎児奇形のリスクを増加させないようである。 NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）は.妊婦を他の抗精神病薬に切り替えることを推奨しています。 しかし.クロザピンを服用している妊婦の多くは.切り替え後に再発します。 したがって.入手可能な情報に基づき.本剤を継続投与することが推奨される。
リスペリドンおよびケチアピンは.ヒトにおいて重大な催奇形性を示さないことが限られた情報により示唆されています。 他の第二世代抗精神病薬に関する研究データは今のところ不足しています。
2.妊婦の抗精神病薬治療に関する推奨事項のまとめ
(1) 現在も抗精神病薬を服用している精神病歴のある女性については.できるだけ早い時期に妊娠の計画について話し合う必要があります。
(2) 薬剤性高プロラクチン血症は.不妊症の原因となることがあるので注意が必要である。 この場合.他の薬への変更も検討する必要があります。
(3) 精神病.特に再発エピソードの既往がある女性では.妊娠中も抗精神病薬を維持することが望ましく.再発時に薬の量を増やしたり.薬の組み合わせを変えたりしなければならない可能性を避け.胎児の薬物への曝露を少なくすることができます。
(4) クロルプロマジン（便秘や鎮静を起こすことがある）.トリフルオペラジン.ハロペリドール.オランザピン.クロザピン（これらのSGAはいずれも妊娠糖尿病を起こすことがある）の使用経験がより豊富である。 他の薬剤を服用している場合は.最新の投与ガイドラインを基本とし.安易に治療方針を変更する必要はなく.望ましい場合もあります。
(5) NICEは.妊婦への長時間作用型薬剤や抗コリン薬の使用を控えるよう勧告しています。
(6）少数の専門家は.出産5-10日前に抗精神病薬を中止することを勧めていますが.これは母親と赤ちゃんの両方に離脱症状をもたらす可能性があります。 母乳とミルクの混合栄養体制は.乳児の禁断症状を軽減する可能性がある。 第二世代抗精神病薬を服用している場合は.服用を中止する必要はありません。
IV.妊娠中および産後のうつ病
数多くの研究により.妊婦の約10％がうつ病性障害に罹患し.16％が自己限定性うつ病様反応を示し.ほとんどの産後うつ病は妊婦期に発症することが分かっています。 妊娠初期に新たに発生する精神疾患の数は著しく増加し.そのうちの少なくとも80%は気分障害（主にうつ病エピソード）であると言われています。 過去にうつ病エピソードの既往がある人は.妊娠中や産後にエピソードを起こすリスクが有意に高く.双極性障害では再発リスクが最も高くなります。 実際.妊娠中の抗うつ剤の使用はよくあることです。 オランダでは.妊婦の最大2％が妊娠初期（第1期）に抗うつ薬を服用している（Ververs et al..2006）。米国では.妊婦の約10％が妊娠中に抗うつ薬を服用し.この割合は増加している（Alwan et al..2011）が.最も広く使われているのはSSRIクラスである。 うつ病患者では服用中止後の再発率が高く.Cohenら（2006）は.抗うつ薬の治療がうまくいっている女性では.妊娠中に服用を中止した場合の再発率が68％.中止しなかった場合の再発率が26％であることを明らかにしています。
いくつかの研究では.抗うつ剤が自然流産のリスクを高める可能性があることが示唆されています（ただし.これらの研究では他の交絡因子を制御することができませんでした）。 また.抗うつ剤は.早産.新生児の呼吸困難.出生時の低アプガー・スコア.新生児集中治療室への入院のリスクを高める可能性があります。 抗うつ薬の中には.ある特定の先天性奇形と関連するものもありますが.非常にまれであり.これらの所見のほとんどは再現されていません。 抗うつ薬の使用期間が胎児に及ぼす影響については.相反する結果が示されており.抗うつ薬の神経発達への影響については.これまでほとんど報告されていない。
1.三環系抗うつ薬(TCA)
(1) ほとんどの研究で.TCAは胎児に大きな害を与えないことが分かっており.そのため妊娠中に広く使用されている。
(2)限られたデータではあるが.妊娠中のTCAの使用は将来の成長に影響を与えないことが示唆されている。
(3）一部の研究では.妊娠中にTCAを服用すると早産のリスクが高まり.妊娠後期に服用すると新生児の離脱反応が起こると報告されているが.一般に症状は軽く.自己限定的である。
(4) 抗コリン作用と降圧作用が弱いノルトリプチリンとノルエチンドロンの使用を推奨する専門家もいる。
2.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬(SSRI)
SSRIのクラスは重大な催奇形性を引き起こさないように見えることを示すいくつかの証拠があります。 多くの研究がfluoxetineの安全性を示唆しているが.Thormahlenら（2006）は.paroxetineが心奇形を引き起こす可能性があると報告している。 その後.Berardら（2007）も妊娠初期にパロキセチンを高用量（725μg/日）投与するとリスクが高くなることを発見している。 しかし.この結果は.その後の研究によってのみ再現された。 SSRIは.妊娠期間の短縮（平均1週間の短縮）.自然流産.低出生体重（平均175gの体重減少）をもたらすこと.胎児が子宮内で薬物にさらされる期間が長いほど.低出生体重児や呼吸困難を生じる確率が高くなること.妊娠後期にSSRIを服用すると.セロトニン毒性に関するもの.抗うつ薬の離脱に関するもの.早産の3グループの症状が新生児に見られることなどが問題とされることがあります。 妊娠後期のSertralineは新生児のApgar scoreを低下させることがあり.Paroxetineなどは新生児の合併症を引き起こすことがあるが.これはおそらく急速な離脱に関連している。他のSSRIにも同様の作用があるが.それほど深刻ではない。
Nulmanら（2002）は.薬物の影響よりも.うつ病そのものが胎児の成長・発達に及ぼす悪影響の方が大きいのではないかと指摘している。
3.その他の抗うつ剤治療
入手可能な限られた情報から.ベンラファキシンは催奇形性はないが新生児の離脱反応を引き起こす可能性があること.妊娠中期に服用したベンラファキシンは早産の原因となること.ブプロピオンとミルタザピンは自然流産率を高める可能性があること.胎児のブプロピオン曝露により小児の注意欠陥多動性障害のリスクを高める可能性があると示唆されています。 妊婦および胎児に対する安全性に関する情報が少ないため.現時点では妊婦への使用は推奨していません。 モノアミン酸化酵素阻害剤は.先天性奇形や高血圧クリーゼのリスクを高める可能性があるため.妊娠中は避けた方がよい。 全身麻酔は依然として妊婦と胎児に多少のリスクを伴うが.妊娠中の電気けいれん療法（ECT）が母体や胎児に有害であるという証拠はない。 従って.難治性うつ病に対しては.薬物療法の前に.あるいは薬物療法の代わりにECTを使用することをNICEは推奨しています。オメガ3脂肪酸は治療薬として使用できますが.その有効性と安全性に関する研究からの情報は十分ではありません。
4.妊娠中の抗うつ薬治療に関する推奨事項のまとめ
(1) 抗うつ剤を服用している患者さんで.再発のリスクが高い場合は.妊娠前も後も薬物療法を維持することが最善です。
(2) 妊娠中の中等度から重度のうつ病患者に対しては.抗うつ薬による治療を行うこと。
(3) アミトリプチリン.ミプラミン.フルオキセチンの使用経験がより豊富である。 このうち.アミトリプチリンとミプラミンはともに便秘と鎮静を引き起こし.離脱症候群を引き起こす可能性もあります。フルオキセチンは早産と低体重児のリスクを高める可能性があるとされています。 妊婦がすでに他の抗うつ薬を服用している場合は.最新の服用アドバイスを調べておく必要があります。 他の薬剤の使用経験が増えてきているので.治療レジメンを変更する必要はなく.賢明ではないかもしれません。 パロキセチンは他のSSRIより安全性が低いかもしれません。
(4)新生児の離脱症状の緩和は.まず母乳を維持し.その後混合栄養に移行することも選択肢の一つです。
(5) 妊娠後期におけるSSRIの使用は.新生児の持続性肺高血圧症のリスクを増加させる可能性があります。
V. 妊娠中および産褥期の双極性障害
双極性障害の患者さんを対象とした数多くの研究から.（1）妊娠中に気分安定薬を中止すると再発のリスクが高まること.再発時の罹病期間が延長すること.などが明らかにされています。 (ii) 出産後の再発リスクが高く.産後1ヶ月以内の再発率は8倍となる。 (iii) 母親の精神状態は.胎児の健康.出産.新生児の成長・発達に影響を与えることがあります。 母親の不安定な精神状態は.自己管理能力を損ない.産科医療の欠如や自傷行為につながると同時に.赤ちゃんのネグレクトや嬰児殺などの結果につながることもあります。
1.リチウム治療
(1)現時点では胎児期のリチウム曝露による先天性奇形のリスクは過大評価されている可能性があるが.急激な中止は再発の恐れがあるため.妊娠中はリチウム塩を避け.できれば妊娠前にリチウム量を徐々に減らし.最終的には中止することが望まれる。 妊娠前のリチウムの投与中止は.出生後の再発率を最大70％にまで高めると言われています。 妊娠中の投与中止がうまくいかない場合は.再投与する必要があります。
(2）妊娠中のリチウム投与により.心三尖弁奇形（エブスタイン症候群.エブスタイン異常）が生じることがある（相対リスクは対照群の10～20倍.絶対リスクは1：1000）（Cohen et al..1994）。 リチウムによる胎児へのリスクが最も高い時期は.受胎後2週間から6週間の間であり.多くの女性は妊娠に気付いていない可能性があります。 また.リチウム塩の使用により心房中隔欠損症や心室中隔欠損症のリスクが増加する可能性があります。
(3)妊娠中のリチウム治療の継続は.妊娠6週目と18週目に高解像度超音波検査と心エコー検査で確認すること。
(4) 妊娠中期には.総体液量が増加するため.血中リチウム濃度を維持するためにこの時期にはリチウムの投与量を増やす必要があるが.出産直後にはリチウムの必要量は妊娠前の水準に戻る。 したがって.妊娠中は毎月.血中リチウム濃度をモニターする必要があります。 リチウムを服用している妊婦は.体液および電解質のバランスを適時に監視し.維持できる病院で出産する必要があります。
(5) リチウム塩による治療では.新生児甲状腺腫.低血圧.眠気.心不整脈が生じることもある。
2.抗てんかん薬
カルバマゼピンとバルプロ酸に関する情報の多くは.それ自体が新生児の先天性奇形を引き起こす可能性のあるてんかんに関する研究によるものです。したがって.精神疾患の治療にすべて適用できるわけではありません。
(1) カルバマゼピン.バルプロ酸ともに.様々な胎児奇形.特に二分脊椎との因果関係が明らかであること。 したがって.両薬剤は可能な限り避けるべきであり.抗精神病薬に置き換えることができる。 バルプロ酸はカルバマゼピンより催奇形性が高い。
(2) バルプロ酸単独投与では.胎児心房欠損.口蓋裂.低蓋裂.多指症.先天性頭蓋縫合早期閉鎖の相対リスクも増加するが.絶対リスクは比較的低い。
(3) バルプロ酸またはカルバマゼピンを服用しなければならない場合.両薬剤の催奇形性作用は用量に関係すると考えられるので.低用量単剤療法が推奨される。niceは.バルプロ酸の1日投与量を1000mg未満とすることを推奨する。
(4) バルプロ酸による新生児の神経管奇形への感受性は.葉酸代謝をコードする遺伝子によって決定される可能性がある。 妊娠の準備をする前に.すべての親が少なくとも1ヶ月間.葉酸（5mg/日）を摂取することが望ましい（おそらくこのリスクは軽減される）。 しかし.葉酸は双子の妊娠のリスクを高めるため.低用量での摂取を推奨する専門家もいます。
(5)妊娠後期にカルバマゼピンを服用する者は.ビタミンKを摂取する必要がある。
(6) ラモトリギン単独では.胎児への催奇形性は低いものの.口蓋裂のリスクを高めることが報告されています。 niceは.ラモトリギンを妊婦にルーチンに処方しないよう推奨しています。
3.妊娠中の双極性障害の治療に関する推奨事項のまとめ
(1) 長期安定型の非再発性患者については.妊娠前または少なくとも妊娠初期に安全性の高い抗精神病薬への切り替えや完全中止を検討する必要がある。
(2) 投薬の突然の中止は.出生前および出生後の再発のリスクが高いため.突然の中止は行わないこと。
(3)維持療法は.重症患者や薬物療法を中止すると急速に再発することが分かっている患者に対して.そのリスクを検討した上で推奨されるべきである。
(4) 絶対安全な気分安定薬はない。 リチウムを服用している方は.胎児のエブスタイン症候群を除外するために.妊娠6週目と18週目に2次元超音波検査を行う必要があります。 バルプロ酸やカルバマゼピンを服用している人は.胎児の神経管異常のリスクを減らすために予防的に葉酸を投与し.出生前スクリーニングを行う必要があります。
(5) カルバマゼピンを既に服用している場合は.出産後に母子ともにビタミンKを予防的に投与すること。
(6) バルプロエート（最も催奇形性が高い）は.気分安定薬の併用と同様に.妊婦には避けるべきである。
(7) ラモトリギンは口蓋裂を引き起こす可能性があります。
(8) NICEは.気分安定薬を気分安定作用のある抗精神病薬に置き換えることを推奨しています。
(9) 妊娠中の急性躁病の突然の発症は.抗精神病薬で治療できる。効果がない場合は.ECT 治療を検討する。
(10) 妊娠中にうつ病相を伴う双極性障害では.中等度のうつ病エピソードには認知行動療法（CBT）を.重度のエピソードにはSSRIを使用します。
(6)妊娠中の鎮静剤の使用について
不安障害と不眠症は妊娠中によく見られるもので.CBTと睡眠衛生ケアで管理するのが最も効果的です。 これらの治療に反応しない人には.鎮静剤や抗不安剤の投与が必要になることもあります。
ベンゾジアゼピン系：妊娠中の使用は低体重児や早産になりやすく.妊娠後期の使用は通常.新生児症候群（ソフトベビー症候群）を引き起こすとされています。 また.妊娠初期のベンゾジアゼピン曝露は.口唇口蓋裂のリスクを高めること.幽門閉塞や胃腸閉鎖を引き起こすことが報告されているが.これらの結果はさらに確認する必要がある。
他の薬：プロメタジンは妊娠中の激しい嘔吐によく使われ.奇形を引き起こさないと思われるが.研究は限られており.NICEは低用量のクロルプロマジンまたはアミトリプチリンを代替薬として推奨している。
VII.妊娠中の向精神薬投与に関する推奨事項のまとめ
妊娠中および産後の向精神薬治療に関する勧告をまとめると.以下のようになります。
1.抗うつ剤
ノルトリプチリン.アミトリプチリン.ミプラミン.フルオキセチンの相対的な安全性については.より多くのエビデンスが存在します。
2.抗精神病薬
FGAは最も多く使用されているが.その安全性は十分に確立されていない。 クロルプロマジン.ハロペリドール.トリフルオペラジンの経験が最も豊富である。SGAs（オランザピン.クロザピン以外）の研究情報は少ないが.SGAsのいずれかが重大な催奇形性（メジャーテラトゲン）であるという明確な証拠はなく.その使用は代謝への有害作用についてスクリーニングすることが必要である。
3.気分安定剤
抗てんかん薬を抗精神病薬に置き換えることを検討する。 抗てんかん薬は.催奇形性よりも再発のリスクや結果が深刻でない限り.避ける。 すでにカルバマゼピンまたはバルプロ酸を服用している妊娠年齢の女性は.予防的に葉酸を摂取する必要があります。 カルバマゼピン.バルプロ酸はなるべく避けてください。
4.鎮静剤
優先的に使用できる薬剤はありません。 ベンゾジアゼピン系は催奇形性はないが.妊娠後期には避けた方がよい。 プロメタジンは広く使用されていますが.その安全性を裏付ける情報はほとんどありません。