B型肝炎ワクチン接種の普遍化により.小児のHBV感染は大幅に減少しているが.HBV感染のリスクが高い小児には.慢性HBV感染者の母親から生まれた小児.さまざまな要因でB型肝炎ワクチンをきちんと接種していない小児.B型肝炎ワクチン接種の普遍化以前に生まれた小児が含まれる。 B型肝炎ワクチン接種の普遍化以前は.中国の慢性HBV感染児の約半数は母子感染によるものであった。 B型肝炎ワクチン接種の普遍化後は.慢性HBV感染児の90％以上が母子感染によるものである。 慢性HBV感染症は.血清HBsAg陽性が6ヵ月以上続くと定義される。 その自然経過は.免疫寛容.HBe抗原陽性の免疫活性（免疫クリアランスとも呼ばれる）.不活性.再活性化の4段階に分けられる。 ほとんどの慢性HBV感染児は小児期または青年期まで免疫寛容期にあり.重篤な肝疾患を発症することはまれです。 しかし.後に肝硬変や肝癌を含む慢性重症肝疾患を発症するリスクが高くなります。 母子感染による慢性HBV感染症の子どもは.免疫寛容の期間が長くなる傾向があり.自然HBe抗原セロコンバージョン（HBe抗原の消失と抗HBeの陽性化）の割合は低く.3歳までは年間2％未満.それ以降は年間4～5％です。 CHB患者は.身体検査.ALT.AFP.HBe抗原と抗HBe抗体.HBVDNAの検査.時には肝機能と血小板の検査など.日常的に病気の進行をモニターされます。 多くの場合.AST/ALT比の上昇は肝線維化を示し.特にASTがALTより大きい場合はその傾向が強い。 アルコール性肝疾患のようなまれなケースでは.このことが結果の解釈を混乱させることがある。 慢性HBV感染児でASTがALTより大きい場合は.肝硬変の可能性を示唆する。 この場合.さらなる検査と.必要であれば肝生検が必要である。 ASTとALTの比は.時折のアルコール摂取や激しい運動によって影響を受けるので.肝線維症の評価の前に両方を除外する必要があることに注意することが重要である。 血小板減少は門脈圧亢進症による脾腫の初期徴候かもしれない。活動性肝炎の徴候を示すCHBの小児や.HBV関連肝疾患.特に肝細胞癌の家族歴を有するCHBの小児は.小児肝臓専門医の診察を受けるべきである。 免疫学的に活発なCHBの小児では.臨床症状がなくてもALT異常や肝臓の炎症や壊死の組織学的所見がみられることが多い。 成人における研究では.免疫活性期の長さが肝硬変や肝細胞がんと強く関連することが判明しているため.慢性HBV感染児は生涯にわたって経過を観察し.適切な時期に治療を行う必要がある。 小児のCHB治療の目標と課題 小児のCHBにおける抗HBV治療の目標は.ウイルス複製を抑制し.肝炎を軽減し.肝線維化を回復させて肝臓を保護することである。 ウイルス増殖の抑制は.感度の高いPCR法で検出されないレベルで達成され.HBeAg陽性の小児ではHBeAgセロコンバージョンが達成される必要があります。 抗HBV療法の最終的な目標は.進行性肝疾患.肝硬変.肝細胞癌のリスクを低減することです。 しかし.CHBの小児に治療が必要かどうかの判断には.年齢.肝疾患の重症度.その他の医学的要因.肝疾患や肝がんの家族歴の有無など.多くの要因が関係する。 子どものコンプライアンスも考慮しなければならない。 小児科医は.どの患者に治療が必要か.さらにいつ治療するか.治療期間を決定しなければならない。 最大の課題は.CHBの小児で研究され.小児への使用が承認されている薬剤の数が限られていることである。 抗ウイルス療法が必要な患者の選択 抗HBV療法の必要性を示す主な指標には.ALT値.HBVDNA値.肝組織像がある。 血清ALT値は肝障害や肝疾患の指標として有用であるが.正常値の範囲については.特に小児ではしばしば議論がある。 一般的な見解は.ALTが検査室の正常基準値の上限（ULN）または40U/L（いずれか低い方）を超えた場合は異常とみなすべきであるというものである。 また.最近の研究では.小児の場合.現在使用されているALT正常値は.真に肝機能異常のある小児の割合を過小評価していることを示唆するものもある。 ALTが2×ULN以上持続するCHBの成人に対しては.抗ウイルス療法を考慮すべきであるという点で.国内的にも国際的にも一般的な合意が得られている。 このコンセンサス文書では.ALT >1.5 × ULN または >60 U/L (いずれか低い方) に対して.HBe抗原陽性CHBの小児 (1歳以上) では少なくとも2回.6ヶ月間.HBe抗原陰性CHBの小児 (1歳以上) では少なくとも3回.12ヶ月間.抗ウイルス療法を考慮する必要があるとしています。 HBe抗原陽性CHBの小児で6ヶ月以上ALT異常が持続していることを要件とするのは.そうでなければ治療を必要としないような血清学的自然転化が起こっている小児を治療することを避けるためである。 実際には.特定のALT値を治療の適応として支持する証拠は不十分であった。 この年齢層の正常値が不正確であること.組織学的異常に関する情報が限られていること.過去の登録研究でこの基準が用いられていることなどから.パネルではALTの基準を従来よりも低めに設定したが.実際に治療を決定するためには.ALTだけでなく.年齢.肝穿刺生検.肥満の有無.CHB関連肝細胞癌の家族歴の有無などを考慮する必要がある。 例えば.肥満の小児では.ALTの上昇が脂肪性肝疾患によるものか.HBVによるものかを除外する必要がある。 ALTが上昇している小児では.HBVDNAの検査が必要であり.HBVDNAが2000 IU/mLを超える場合は.肝組織学的評価をさらに行い.他の原因を除外する。 一般的に.免疫学的に活発な小児では.HBVDNA値が20,000 IU/mLを超えることが多い。小児に対する最も適切な基準は.今後より多くの情報を得ることによって決定されるであろう。 肝疾患の代償期にある大多数の小児に対しては.治療前に肝生検を行うことが推奨される。 肝組織検査は肝炎と線維化の程度を評価し.治療法の選択に役立ちます。 一般的に.中等度から重度の炎症および/または中等度以上の門脈線維症では.抗ウイルス療法が必要となる。 しかし.肝細胞癌の家族歴は.小児が将来肝細胞癌を発症する高い危険因子であるため.一部の専門家は.肝細胞癌の家族歴を有するCHBの小児における治療選択のために.組織学的基準を引き下げることを提案している。 ALTが正常でHBsAgキャリアのない免疫寛容な小児に対しては.一般的に抗HBV療法は推奨されない。 しかし.HBVDNAやALTの値にかかわらず.短期または長期の抗HBV療法を考慮する必要がある特定のCHB患児がいる。 これらの適応には.(i)肝合成機能の急速な悪化.(ii)代償性肝硬変または代償性肝硬変.(iii)HBV感染による糸球体腎炎.(iv)肝移植後のHBV感染再発予防または治療.(v)肝移植ドナーにおける抗HBc陽性.(vi)免疫抑制または化学療法の必要性.(vii)重複感染（HBVとHIV.HBVとHCV.HBVとHDV）.(viii)家族歴に肝細胞癌がある.などが含まれる。 肝細胞癌の家族歴のある小児； ⑨ 妊娠第2期の高ウイルス量の妊婦.特に過去に周産期B型肝炎免疫遮断療法が無効であった一過性の母親。 小児のCHB治療薬の選択 米国食品医薬品局（FDA）は.小児（18歳未満）のCHB治療薬として.3歳以上の小児にはラミブジン（LAM）.12歳以上の小児にはアデホビル（ADV）.16歳以上の小児にはエンテカビル（ETV）.12ヵ月以上の小児には一般的なインターフェロン（IFN）の4剤を承認している。 およびそれ以上の年齢の小児。 通常.1歳未満の乳幼児は抗ウイルス治療を必要としません。 IFN-aIFN-a-2bは慢性HBV感染症の治療に10年以上使用されている。 この専門家パネルを含む多くの専門家は.この薬剤を慢性代償性CHBの1～12歳の小児に使用できることを示唆している。 欧米諸国での研究では.20％から50％の小児でウイルス学的反応が認められ.対照群より有意に高いことが示されている。 大規模な多施設ランダム化比較試験では.IFN-aで治療したCHBの小児の26％がHBe抗原転換を示し.HBVDNAは検出可能レベル以下に減少した。この割合は.ALTが2×ULN以上の小児では35％に増加したが.対照群ではHBe抗原転換を示した小児は11％に過ぎなかった。 HBsAg転換率は治療群で10％.対照群で1％であった。 また.5歳未満の小児はIFN-aによく反応することが研究で示されている。 ポリエチレングリコール化インターフェロン（PEG-IFN）は.米国ではまだ小児のB型肝炎への使用が承認されていないが.スウェーデンでは小児のCHB治療にPEG-IFNが推奨されている。 標準的なIFN-a治療は週3回.6ヵ月間であり.耐性は認められていない。 治療終了後6～12ヵ月後に治療成績の評価を行うべきであるが.これは治療終了後6ヵ月経っても薬剤に対する反応を示す小児がいるからである。 大人と同様に.IFN-aを投与された小児は.インフルエンザ様症状.胃腸反応.好中球減少.体重減少などの副作用を経験することがあるが.これらはすべて投与中止後に可逆的である。 感情障害や人格変化の副作用も報告されている。 肝硬変はIFN-a療法の禁忌であり.特に代償性肝疾患患者では禁忌である。 ヌクレオシド（酸）アナログ薬 薬剤の抗ウイルス作用と耐性のリスクを考慮すると.小児のCHB治療に承認されているヌクレオシド（酸）アナログ薬の理想的な選択順序は.ETV.ADV.LAMである。 ADVとLAMは.効き目が弱い.あるいは薬剤耐性になりやすいという理由で.欧米諸国などでは成人のCHBに対する第一選択薬として推奨されなくなっている。 抗ウイルス療法はHBV感染の自然史を変化させるが.これらの薬剤は小児には長い間使用されておらず.小児期に抗ウイルス療法を受けた後の血清学的転換が将来の成人期に及ぼす影響を見るためには.さらなる観察が必要である。 (1) ラムラムは3歳以上のB型慢性肝炎の小児への使用が承認されている。 288人の小児を対象とした無作為化比較試験において.LAMによる52週間の治療後.23％がウイルス学的効果（HBVDNAが検出可能レベル以下に減少し.HBe抗原が転換）を示したのに対し.対照群では13％であった。 ALTが2×ULN以上の小児では.ウイルス学的奏効率は35％であった。 LAMによる治療を3年間受けたCHBの小児におけるLAM耐性率は64％であった。 上記の研究では.CHBの小児は52週間の治療によく耐えることがわかりました。LAM治療の最適な期間は明らかではなく.一般にHBeAgセロコンバージョンが起こってから6カ月以上治療を継続する必要があります。 治療期間が長くなると.ウイルス耐性の割合が増加します。 したがって.小児科医が LAM を 24 週間投与してもウイルス抑制が不完全であると判断した場合.特に重大な肝疾患がない場合は.治療の中止を検討する必要があります。 LAM療法が奏効しない肝硬変の小児に対しては.ADVを追加するか.ETVに切り替えるという選択肢がありますが.若年小児への使用は正式に承認されていません。この選択肢は.ウイルスの多剤耐性株を誘発する可能性があるため.軽度の慢性肝疾患のみのLAM抵抗性の小児には適切ではありません。 多施設共同無作為化比較試験では.ALTが1.5倍上昇したCHBの2～17歳の小児173人が登録された。 12〜17歳の群では.ADVは有意な抗ウイルス効果を示した（HBVDNAは検出可能レベル以下に低下し.HBe抗原は陰性化した）が.2〜11歳の群では.試験群と対照群の比較において統計学的に有意な差は認められなかった。 本試験ではADV耐性の変異型は認められず.本薬剤はすべての年齢層の小児に良好な忍容性を示した。 しかし.この薬剤は他の薬剤に比べて抗ウイルス作用が弱いため.成人にはより多くの薬剤の選択肢があることから.成人の肝臓専門医がこの薬剤を推奨することはあまりない。 ADVを48週間使用した結果.抗ウイルス剤耐性株の産生はLAMより少なく.LAM耐性変異株はADVに感受性のままであった。 しかし.rtA181T/V耐性株を含むHBVは.ADVに対する反応性が低下していた。ADV療法の最適な期間はまだ明確になっておらず.最大の研究では小児を48週間治療し.血清転換しなかった小児を対象とした追跡研究ではさらに2年間抗ウイルス療法を継続しており.データの解析が進行中である。HBe抗原陽性の小児は.HBe抗原への血清転換が起こってから6カ月以上治療を継続すべきである。 HBeAg 陽性児は.HBeAg へのセロコンバージョンが起こった後.6 ヵ月以上治療を継続する必要があります。 同様に.24 週間の ADV 治療後.ウイルス抑制が不完全な場合は.肝疾患が改善しない限り.薬剤の中止を検討する必要があります。 成人では投与中止後の増悪が報告されているため.投与中止後も一定期間注意深く経過観察することが重要である。 (iii) ETVと他の新薬。 現在.2歳以上のCHB小児を対象としたETVの第IIb相臨床試験が進行中であり.別の第III相試験も開始されている。 さらに.チビブジンの小児臨床試験が計画されている。 小児では耐性のリスクが高く.耐性を獲得することによる生涯にわたる悪影響が治療上の有益性を上回る可能性があるため.重度の肝疾患を有する小児にはETVまたはTDFによる治療を専門医に紹介することが適切である（適応外適用.オフラベル）。 厳格な適応管理が耐性を減らす最良の方法である。LAM単独療法は.結果として耐性率が非常に高くなるため.実際には賢明ではない。 LAMで24週間以上治療した患者で.HBVDNAがまだ検出可能か持続的に上昇しており.肝生検で肝線維化ステージ2以上が示唆される場合.次の3つの選択肢がある：(1)抗ウイルス療法を中止して注意深く観察する.(2)ADVなどの他の薬剤を追加する.(3)インターフェロンに切り替える。 肝炎が重症の場合は.抗ウイルス薬を追加した方がよい。 なお.インターフェロンは肝硬変では禁忌である。 同様に.患者が最初のADV療法に抵抗性で軽度の肝炎しかない場合は.抗ウイルス薬を中止することが推奨される。中等度の肝炎の場合は.抗ウイルス薬を中止して注意深く観察することが推奨される。重度の肝炎の場合は.IFNに切り替えるか.LAMを追加することが推奨される（LAMを使用したことがない場合）。 ヌクレオシド（酸）アナログの中止 一般に.ヌクレオシド（酸）アナログ療法は.薬剤耐性の証拠がなく.中止を必要とする重篤な有害事象がない場合には.少なくとも12ヵ月間維持されるべきであり.多くの場合.適応外適用であってもそれ以上維持されるべきである。 成人と同様に.HBe抗原陽性の小児も完全奏効達成後.少なくとも6ヶ月間の地固め療法が必要ですが.最適な治療期間は不明です。 しかし.特定のヌクレオシド類似体については.耐性は絶対的な治療中止の適応ではなく.肝疾患の重症度を示す組織学的証拠は.治療中止.レジメン変更.または併用療法への移行を決定する重要な指標となる。 治療中止の理由にかかわらず.小児は肝炎の再発を予防するため.今後1～3ヵ月ごとに検査を受け.その後6ヵ月ごとに経過観察を行うべきである。 今後の研究の方向性 現在.小児のCHB治療が直面している主な障害は.限られた治療手段と研究データであり.次のような解決すべき多くの疑問がある：免疫寛容のある小児に既存の薬剤はどの程度有効なのか？ 他に有効な手段はあるのか？ 治療におけるHBV遺伝子型の意義は？ 小児の肝線維症の非侵襲的バイオマーカーはあるか？ 治療効果を予測する因子は何か？ 肝疾患や肝細胞癌の家族歴が治療選択に与える影響は？ 非反応や重複感染の管理は？