承認日：2007年12月11日
改訂日：2008年3月14日
2009年6月19日
2015年12月01日（木
2017年2月17日（金
20年
月
日付
塩酸ベンラファキシン徐放錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
注意事項
自殺念慮と抗うつ薬
うつ病（MDD）などの精神疾患を対象とした短期臨床試験の結果から.小児.青年.若年成人（<24歳）において.抗うつ剤がプラセボと比較して自殺念慮および自殺行為を行うリスク（自殺念慮）を高めることが示されています。 小児.青年または若年成人（<24歳）に本薬または他の抗うつ薬の使用を検討している人は.そのリスクを臨床上の必要性と比較検討する必要があります。 短期臨床試験では.24歳以上の成人における抗うつ薬の使用による自殺念慮のリスクの増加は.プラセボと比較して示されていない；65歳以上の成人では.抗うつ薬の使用により自殺念慮のリスクは減少した。 うつ病や特定の精神疾患は.それ自体が自殺のリスクの増加と関連しており.抗うつ薬による治療開始後に臨床症状の悪化.自殺念慮.行動の異常な変化がないか.あらゆる年齢の患者を注意深く観察する必要があります。 ご家族や介護者の方には.よく観察し.医師とコミュニケーションをとることが重要であることをお伝えください。 本剤は小児への使用は承認されていない（［使用上の注意］-警告.臨床症状の悪化及び自殺のリスク.［使用上の注意］-患者への使用に関する情報.［小児への使用］の項参照）。
薬品名] 薬品名
一般名：ベンラファキシン塩酸塩徐放錠
英語名：Venlafaxine Hydrochloride Sustained-release Tablets
羽生ピンイン: Yansuan Wenlafaxin Huanshipian
原材料名
本製品の主成分：塩酸ベンラファキシン
化学名：（±）-1-［2-（N，N-ジメチルアミノ）-1-（4-メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール 塩酸塩。
化学構造式。
分子式：C17H27NO2・HCl
分子量：313.87
プロパティ】をご覧ください。
本製品はフィルムコーティングされた錠剤で.表面に小さな穴があり.コーティングを除去すると白またはオフホワイトに見える。
効能・効果
本剤は.うつ病（不安を伴ううつ病を含む）.全般性不安障害の治療に使用されます。
仕様
75mg（C17H27NO2基準）
用法・用量］
本品は.1日1回.朝または夕方の比較的決まった時間に食事と一緒に服用してください。 割る.砕く.噛む.水に浸すなどの行為は避け.そのままお召し上がりください。
初期治療
うつ病
ほとんどの患者さんには.1日1回75mgから投与を開始することが推奨されています。 初めての患者さんには.1日37.5mgの用量で4～7日間治療を開始することが必要な場合があります。 1日75mgの投与で効果が得られない患者さんには.1日225mgまでの投与が有効な場合があります。 4日以上の投与間隔では75mgの増量が推奨される。 臨床試験では.1日平均約140～180mgの用量で2週間以上かけて漸増することができた（【臨床試験】の項参照）。 1日225mgを超える用量では.臨床的な安全性及び有効性のデータが不足している（［注意事項］-併用する障害に関する患者を参照）。
全般性不安障害
多くの患者さんには.1日75mgから開始し.1日1回投与することが推奨されています。 初回治療の患者さんには.1日37.5mgの用量で4～7日間治療を開始する必要がある場合もあります。 1日75mgの投与で効果が得られない患者さんには.1日225mgまでの投与が有効な場合があります。 4日以上の投与間隔では75mgの増量が推奨される。
塩酸ベンラファキシン即時放出型製剤から徐放型製剤への切り替えについて
現在.塩酸ベンラファキシンの即時放出型製剤で治療を受けているうつ病患者は.1日の治療量がほぼ等しい徐放型製剤に切り替えることができます。例えば.即時放出型製剤37.5mgを1日2回服用する場合は.徐放型製剤75mgを1日1回服用するように切り替えることができます。 個々の患者さんに合わせて.必要に応じて調整する必要があります。
特殊な集団
妊娠後期の妊婦さん
本剤.他の5-ヒドロキシトリプタミン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）及び選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）に妊娠7カ月以降暴露された新生児は.呼吸補助.胃瘻チューブ栄養.長期入院を要する合併症の発現率が高い（［妊娠中及び授乳中の女性に対する投薬］を参照のこと）。 妊娠中期に本剤を使用する場合.医師はその長所と短所を慎重に検討し.減量を検討する必要があります。
肝不全のある患者さん
肝硬変及び軽度から中等度の肝不全患者では.健常者と比較してベンラファキシン及びO-デスメチルベンラファキシン（ODV）のクリアランス半減期が延長し.クリアランスが減少します（［薬物動態］参照）。また.軽度から中等度の肝不全患者では.1日の総量を50％減量しなければなりません。 患者さんによっては.50％以上の減量が必要な場合もあります。 肝硬変患者における薬物クリアランスには大きな個人差があるため.個別の投与が推奨される。
腎不全の患者さん
腎不全患者（GFR=10～70mL/min）では.健常者と比較して.ベンラファキシンのクリアランスが低下し.ベンラファキシン及びODVのクリアランス半減期が延長する（［薬物動態］参照）ため.1日の総用量を25～50％減量する必要があります。 透析を受けている患者では.1日の総投与量を50％減量する必要がある。 腎不全の患者では薬物クリアランスに大きな個人差があるため.個別に投与することが推奨される。
子どもたち
18歳未満の小児および思春期の患者における本剤の安全性および有効性に関するデータはない。
老人の患者
高齢者では年齢による用量調節は必要ない。 しかし.うつ病や全般性不安障害に用いられる他の薬剤と同様に.高齢の患者には慎重に投与し.投与量を個別に設定し.増量が必要な場合は患者の状態を注意深く観察する必要があります。
維持療法
うつ病や全般性不安障害の治療に必要な治療期間については.決定的な臨床研究エビデンスはありません。 一般に.うつ病の急性期を効果的に治療した後は.治療を定着させるために数カ月以上.薬物治療を続ける必要があると言われています。 1試験では.8週間の投与で効果が認められた患者を.プラセボ投与群または前回投与と同用量（1日75.150.225mgを朝投与）で26週間の維持療法に無作為に割り付け.その結果.維持効果が確認されました。
本剤の維持量を初回治療の有効量と同量とすべきかどうかについては.決定的な臨床試験のエビデンスはない。
6ヶ月間の臨床試験において.全般性不安障害の患者さんに有効であることが示されています。 効果的な治療を受けている全般性不安障害患者における治療継続の必要性は.治療中に定期的に評価されるべきである。
製造中止
本剤.他のSNRI及びSSRIの投与中止に伴う症状が報告されている（[使用上の注意]を参照）。 服用を中止する際には.これらの症状に注意する必要があり.急に服用を中止せず.漸減させることが推奨されます。 ベンラファキシンを6週間以上使用する場合は.少なくとも2週間の漸減が推奨されます。 漸減または中止中に耐え難い反応が生じた場合は.前回処方された用量に戻すことを検討し.その後.ゆっくりとした速度で漸減することができます。 臨床試験では.1週間ごとに1日量を75mgずつ漸減させることが一般的です。 漸減のタイミングは.投与量.治療期間.患者さんの個人差に基づいて臨床的に決定することができます。
モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）との切り替え
MAOIを中止してから少なくとも14日後まで本剤を開始しないでください。 本剤の投与中止後.少なくとも7日間が経過するまでMAOIによる治療を開始しないこと（【禁忌】及び【使用上の注意】-【警告】を参照）。
副反応】について］
副作用の概要
臨床試験で高頻度（1/10）に報告された副作用は.悪心.口渇.頭痛.発汗（寝汗を含む）であった。
副作用の一覧表
副作用は.以下.全身臓器別および頻度別に記載し.各頻度別カテゴリー内で医学的重篤度の降順にランク付けしています。
頻度は.非常に多い（10%以上）.多い（1%～10%を含む）.たまにしかない（0.1%～1%を含む）.まれ（0.01%～0.1%を含む）.非常にまれ（0.01%未満）.不明（現在のデータから推定できない）と定義されています。
身体系 非常に多い 普通 時々 稀 非常に稀 不明 血液・リンパ系異常 顆粒球減少*.再生不良性貧血*.ホロサイト減少*.好中球減少* 血小板減少* 免疫系異常 アレルギー反応* 内分泌障害 抗利尿ホルモン分泌異常* 血中プロラクチン上昇* 代謝障害・栄養障害 食欲不振 低ナトリウム血症* 精神異常 不眠症 ぼんやりした意識状態*.脱人格化*.異常な夢
神経症, 性欲過多, 性欲過多
arousal*。
性的快楽障害躁病.軽躁病
軽躁状態.幻覚.現実感の喪失.異常なオルガスム.モラリズム*.感情的無気力
せん妄* 自殺念慮および自殺行動。
攻撃性 b 異常神経性頭痛* c．
めまいがする。
鎮静 静止不能*.振戦.触覚障害.味覚障害 失神.ミオクローヌス
バランス障害*.協調運動障害*.運動障害* 神経遮断性悪性症候群（NMS）*.5-ヒドロキシトリプタミン症候群*.痙攣.ジストニア* 遅発性ジスキネジア* 目の異常 視覚障害.かすみ目.乱視などの目の使用調節障害
閉塞隅角緑内障* 耳・迷走神経異常 耳鳴り* めまい 心臓疾患 頻脈.動悸* 心室頻拍*.心室細動.心電図QT延長* 血管症状 高血圧.ほてり 体位性低血圧.低血圧* 呼吸・胸郭・縦隔異常 呼吸困難*.あくび 間質性肺疾患*.肺好酸球増加* 胃腸異常 吐き気.口渇 乾燥.便秘 下痢*.嘔吐
消化管出血* 膵炎* 肝胆道系異常 肝機能検査異常* 肝炎* 皮膚・皮下組織異常 多汗症*（寝汗を含む）* 発疹・そう痒症* 風疹*。
抜け毛*。
点状出血
血管性浮腫*.光線過敏性反応
スティーブンス・ジョンソン症候群*.中毒性表皮水疱症*.多形紅斑* 筋骨格系及び結合組織の異常 筋緊張亢進 横紋筋融解症* 腎臓及び尿路系の異常 尿意切迫.尿閉.頻尿* 尿失禁* 生殖系及び乳房の異常 多月経*.不正出血子宮*.勃起不全.射精障害
全身性異常および投与部位の反応 疲労.倦怠感.悪寒* 粘膜出血* 臨床検査 体重減少.体重増加.血中コレステロールの上昇 出血時間の延長* *市販後に判明した副作用
a ベンラファキシンによる治療後または治療中止後の初期に.自殺念慮および自殺行動の症例が報告されています（【使用上の注意】を参照）。
b [使用上の注意]をご覧ください。
c
プールされた臨床試験において.ベンラファキシン使用時とプラセボ使用時の頭痛の発生率は同程度であった。
ベンラファキシンを突然中止.減量又は漸減した場合.以下の症状が報告された：軽躁.不安.焦燥.神経質.混乱.不眠又はその他の睡眠障害.疲労.眠気.異常感覚.めまい.痙攣.眩暈.頭痛.風邪様症状.耳鳴り.協調・平衡障害.振戦.発汗.口渇.食欲不振.下痢.吐き気又は嘔吐。 市販前の試験において.投与中止の反応の大部分は軽度であり.無処置で回復しました。
市販後の申請で確認された副作用：間質性肺疾患（[PRECAUTIONS]-一般的注意事項参照）.タコツボ心筋症。
小児患者
全体として.小児／青年（6～17歳）におけるベンラファキシンの有害作用は.成人のものと同様です。 例えば.食欲減退.体重減少.血圧の上昇.コレステロールの増加などが起こることがあります。
小児を対象とした臨床試験において.自殺念慮を伴う副作用の発現が確認されています。 また.特にうつ病の患者さんでは.敵意や自傷行為が増加したという報告もあります。
特に.以下の有害事象が認められた：消化不良.腹痛.激越.打撲.鼻出血.筋肉痛。
禁忌事項
ベンラファキシン塩酸塩または賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌である。
MAOIを併用している患者には禁忌：ベンラファキシンはMAOIの中止後少なくとも14日間開始してはならない.この期間は可逆的モノアミン酸化酵素阻害剤の場合は短縮できる（可逆的モノアミン酸化酵素阻害剤の説明書を参照）；MAIによる治療はベンラファキシン中止後少なくとも7日間まで開始すべきでない。
リネゾリドなどのMAOIによる治療を受けている患者やメチレンブルーの静脈内投与は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群のリスクを高めるため.禁忌とされています。
[注意】です。］
警告
臨床症状の悪化と自殺のリスク
成人および小児のうつ病患者は.抗うつ薬の有無にかかわらず.うつ病を悪化させ.自殺念慮や自殺行動.行動の異常な変化を起こす危険性があり.これらは著しい寛解が起こるまで持続する可能性があります。 うつ病や特定の精神疾患は.自殺のリスクと関連することが知られており.これらの精神疾患自体が自殺の最も強い予測因子となっています。 しかし.抗うつ剤が.治療初期の一部の患者さんにおいて.抑うつ症状の悪化や自殺念慮・自殺行動の発生を誘発する役割を担っているのではないかという懸念が長年に渡って存在しています。 抗うつ薬（SSRIなど）の短期プラセボ対照試験のプール解析によると.うつ病などの精神疾患を持つ小児.青年.若年成人（18～24歳）において.抗うつ薬はプラセボと比較して自殺念慮の発生と自殺行動（自殺念慮.自殺行動）をとるリスクを高めることが示されました。 しかし.短期の臨床試験では.24歳以上の成人では抗うつ薬の使用による自殺念慮.自殺行動のリスクのプラセボに対する増加は認められず.65歳以上の成人では抗うつ薬の使用による自殺念慮.自殺行動のリスクの低減が認められました。
うつ病.強迫性障害.その他の精神疾患を有する小児及び青年を対象としたプラセボ対照試験（短期臨床試験24件.抗うつ薬9剤.患者数4,400名以上）及び成人のうつ病又はその他の精神疾患を対象としたプラセボ対照試験（短期臨床試験295件［期間中央値2ヶ月］.抗うつ薬11剤.患者数77,000人以上）です。 自殺念慮や自殺行動のリスクは薬物によってかなり異なるが.ほとんどの薬物研究では.若い患者において自殺念慮や自殺行動のリスクが増加する傾向が見られた。 自殺念慮と自殺行動の絶対リスクは適応症によって異なり.うつ病で最も絶対リスクが高かった。 絶対リスクは適応症（薬物対プラセボ）により異なるが.適応症の違いによるリスクは年齢層により比較的安定していた。 表1は.薬物治療とプラセボ治療によるリスク差（自殺念慮.行動のリスク差のある患者1000人当たりの症例数）を示したものです。
表1
年齢層 1000人あたりの薬物治療とプラセボ治療による自殺念慮.自殺行動のリスクの違いの症例数 薬物でプラセボと比較して増加した症例<18 14例 増加 18-24 5例 減少 25-64 1例 減少≥65 6例 減少
小児臨床試験で自殺事象はなし 成人の臨床試験において自殺事象が発生したが.その発生数は.自殺における本剤の効果について結論を出すには十分ではなかった。
自殺念慮や自殺行動のリスクが.長期の薬物使用期間中（例えば数ヶ月後）に永続するかどうかは不明です。 しかし.成人のうつ病患者を対象とした維持療法に関するプラセボ対照臨床試験から.抗うつ薬の使用はうつ病の再発を遅らせることが強く示唆されています。
治療の適応にかかわらず.抗うつ薬の投与を受けているすべての患者は.臨床症状の悪化.自殺念慮.異常な行動の変化について適切に監視し.注意深く観察する必要があります。 特に.治療開始後数ヶ月間や.投与量を増減させた場合に顕著です。
抗うつ剤による治療を受けているうつ病.その他の精神病または非精神病の成人および小児患者において.以下の症状が現れることがあります：不安.焦燥.パニック発作.不眠.いらいら.敵意.攻撃性.衝動性.じっとしていられない（精神運動興奮）.軽躁および躁症状。 これらの症状の有無とうつ病の悪化や自殺衝動の発現との因果関係は確立されていませんが.これらの症状の有無が自殺念慮の発現の前兆となる可能性があることを指摘しています。
患者の抑うつ症状が悪化し続けたり.自殺念慮が生じたり.抑うつ症状の悪化や自殺念慮の前兆となりうる症状が現れた場合には.投薬の中止も含め.治療レジメンの調整を慎重に検討する必要があります。 特に.これらの症状が重篤であったり.突発的であったり.患者さんの現在の症状と一致しない場合は.その傾向が強くなります。
投与中止を決定した場合は.速やかに減量するが.急激な投与中止は何らかの症状を引き起こす可能性があるので注意する（本剤の投与中止におけるリスクについては.［使用上の注意］及び［用法・用量］を参照）。
うつ病やその他の精神病または非精神病性障害の小児患者を抗うつ薬で治療する場合.家族や介護者は.患者の興奮.過敏性.異常行動変化.上記のその他の症状.自殺念慮を監視し.これらの症状が発生したらすぐに医療専門家に報告する必要性を喚起する必要があります。 家族や介護者は.これらの症状がないか毎日患者を観察する必要があります。 本剤を使用する場合は.最小限の量から処方し.過剰摂取のリスクを減らすために.十分な患者管理を行う必要があります。
双極性障害の患者さんのスクリーニング。
うつ病エピソードは.双極性障害の初期症状として現れることがあります。 このようなエピソードを抗うつ薬のみで治療すると.双極性障害のリスクのある患者において混合/躁病エピソードの可能性が高くなることが一般的に認められています（対照試験で明確にはなっていませんが）。 上記のような症状が.そのような移行を意味するのかどうかは定かではありません。 しかし.抗うつ薬による治療を開始する前に.抑うつ症状のある患者は双極性障害のリスクがあるかどうかを判断するために十分なスクリーニングを受けるべきである。このスクリーニングには.自殺の家族歴.双極性障害およびうつ病の家族歴などの詳細な精神科病歴が含まれるべきである。 なお.本剤は.双極性障害におけるうつ病エピソードの治療薬としては承認されていません。
ベンラファキシン投与中のすべての患者について.臨床症状の悪化や自殺行為について適切に監視し.注意深く観察すること。また.患者.家族および介護者は.不安.焦燥.パニック発作.不眠.過敏性.敵意.攻撃性.衝動性.じっとしていられない（精神運動性激越）.軽躁.躁.その他の行動変化.うつ症状の悪化および自殺願望の発生に注意する必要があります。 の傾向があり.特に投与開始時.投与量の変更時.投与方法の変更時に顕著である。 特にうつ病の患者では.自殺企図の可能性を考慮し.最小のパックサイズ（箱サイズ）を投与するとともに.過剰摂取のリスクを減らすために効果的な患者管理を行う必要があります（［小児の用法用量］および［副作用］の項を参照）。
自殺行動は.うつ病やその他の精神疾患のリスクとなることが知られており.それ自体が自殺の高リスク因子となります。 短期間のプラセボ対照試験のプール分析により.小児.青年.若年成人（18～24歳）のうつ病やその他の精神疾患の治療において.抗うつ薬（SSRIなど）が自殺のリスクを高めることが示されています。 短期間の対照試験研究では.24歳以上の成人において.抗うつ剤による自殺のリスクがプラセボと比較して増加することは示されませんでした。 65歳以上の成人における抗うつ薬の使用は.プラセボと比較して.自殺のリスクの低減と関連していた。
他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤と同様に.ベンラファキシンによる治療は.5-ヒドロキシトリプタミン伝達系に作用する他の薬剤（トロスピウム.SSRI.他のSNRI.アンフェタミン.リチウム塩.シブトラミン.フェンタニルおよびその類似体.トラマドール.メタドン.ペチジン.ペンタゾシンまたはセントジョーンズワートなど）.または5-ヒドロキシトリパミン代謝に障害を及ぼす可能性がある薬剤と併用すると特に有用です。 MAOI（例：リネゾリド（可逆的非選択的MAOIである抗生物質）.メチレンブルー）.抗精神病薬.その他のドーパミン拮抗薬により.生命を脅かす5-ヒドロキシトリプタミン症候群または神経ブロック悪性症候群（NMS）様の反応が起こる可能性があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群の最も重篤な症状は.NMSと同様で.低体温.筋硬直.バイタルサインの急激な変動を伴う自律神経不安定.精神状態の変化などが含まれます。 . (薬物相互作用］-5-ヒドロキシトリプタミン症候群の項参照）。
ベンラファキシンと5-ヒドロキシトリプタミン作動性神経伝達系および／またはドーパミン作動性神経伝達系に影響を及ぼす他の薬剤との併用が臨床上合理的に必要な場合は.特に治療の初期および用量漸増段階において.患者の観察を慎重に行うことが推奨されます。
ベンラファキシンと5-ヒドロキシトリプタミン前駆体（例：トリプトファンのサプリメント）の併用は推奨されません。
モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）との相互作用の可能性
MAOIを中止した直後にベンラファキシンによる治療を開始した場合.またはベンラファキシンを中止した直後にMAOIによる治療を開始した場合.有害な.時には重篤な副作用が発生する可能性があります。 震え.ミオクローヌス.過度の発汗.吐き気.嘔吐.顔面紅潮.めまい.悪性症候群を伴う低体温.発作.そして死も含まれます。 本剤と同様の薬理作用を有する他の抗うつ剤とMAOIの併用により.致死的ともいえる重篤な有害事象が報告されています。 MAOIとSSRIを併用する場合.これらには低体温.強直.ミオクローヌスおよびバイタルサインの不安定.精神状態の変化（せん妄や昏睡に進行する極度の激越を含む）も含まれます。 三環系抗うつ薬（TCA）とMAOIによる治療を併用した場合.悪性症候群（重症低体温.痙攣）が報告されており.時には致死的な場合もあります。 TCAを中止してすぐにMAOIで治療した患者さんでも同様の報告があります。 ベンラファキシンはノルエピネフリンと5-HTの両方の再取り込みを阻害するため.本剤とMAOIを併用するヒトおよび動物実験はない。したがって.MAOIを中止してから少なくとも14日間.またはMAOIを中止してから少なくとも7日間.本剤を併用することはできない。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤と同様に.ベンラファキシンによる治療で.特に5-ヒドロキシトリプタミン伝達系に作用しうる他の薬剤（トリタン.SSRI.SNRI.アンフェタミン.リチウム塩.シブトラミン.セントジョンズワート［ハイペリカム・パーフォラタム抽出物］.フェンタニルおよびその類など）と併用して5-ヒドロキシトリプタミン症候群（生命の危険をもたらす可能性のある状態）が起こる可能性があります。 類似体.トラマドール.メタンフェタミン.タペンタドール.ペチジン.メタドン.ペンタゾシン.三環系抗うつ薬.トリプトファン.ブスピロン）.メチレンブルーなどのMAOIを含む5-ヒドロキシトリプタミン代謝障害薬との併用.5-ヒドロキシトリプタミン前駆物質（例：トリプトファンサプリ）との併用.抗精神薬または他のドーパミン拮抗剤との併用.など。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群には.精神状態の変化（例：興奮.幻覚.せん妄.昏睡）.自律神経不安定症（例：頻脈.血圧不安定.高体温.発汗.潮紅.めまい）.神経筋障害（例：振戦.強直.ミオクローヌス.反射過敏.運動障害）.発作および消化器症状（例：吐き気.嘔吐.下痢）などがある場合があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群の最重症型は.抗精神病薬悪性症候群の症状と類似しており.高熱.筋緊張.自律神経不安定症.おそらくバイタルサインの急激な変動を伴う.精神状態の変化が含まれます。 (【薬物相互作用】参照)
).
本剤と MAOI（精神疾患治療薬）との併用は禁止されています。 また.リネゾリドやメチレンブルーの静脈内投与などのMAOI治療を受けている患者には.ベンラファキシンの投与を開始してはいけません。 メチレンブルーの投与経路は.すべての報告で1 mg/kgから8 mg/kgの範囲で静脈内投与となっています。 他の経路（経口錠剤.局所組織注射など）やメチレンブルーの低用量は報告されていない。 ベンラファキシンを服用している患者さんには.リネゾリドなどのMAOIやメチレンブルーの静脈内投与が必要な場合もあります。 MAOI治療を開始する前に.ベンラファキシンを中止する必要があります（［禁忌］および［注意］-警告.モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）との潜在的相互作用の項を参照）。
ベンラファキシンとSSRI.SNRI.その他のセロトニン作動性薬物（トラプタン.三環系抗うつ薬.ミルタザピン.フェンタニル.リチウム塩.トラマドール.ブスピロン.トリプトファン.セントジョーンズワートなど）の併用が臨床的に必要であれば.特に治療開始時と増量時には患者のモニタリングを密にしてください（［薬物相互作用］をご参照ください）。
ベンラファキシンと5-ヒドロキシトリプタミン前駆物質（例：トリプトファンのサプリメント）の併用は推奨されません（[薬物相互作用]を参照）。
これらの事象が発生した場合.ベンラファキシンおよびセロトニン作動性薬物の併用は直ちに中止し.対症療法を開始する必要があります。
閉塞隅角緑内障
確定的な虹彩切除術を受けていない解剖学的に房室角が狭くなっている患者では.複数の抗うつ剤（本剤を含む）の使用後に瞳孔が拡張し.房室角閉鎖による緑内障エピソードを引き起こす可能性がある。
持続性高血圧症
ベンラファキシンによる治療は.一部の患者において持続的な血圧上昇（伏臥位拡張期血圧（SDBP）≧90mmHgおよび連続3回の血圧モニタリングでベースライン血圧より10mmHg上昇と定義.表2参照）と関連しています。
持続性高血圧の基準を満たすベンラファキシン（即時放出型）服用患者の解析において.ベンラファキシン（即時放出型）の持続性高血圧の発生率は.用量の増加に伴って増加することが示されました（表3参照）。
高用量における持続的な血圧上昇の発現率を十分に評価するため.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤の平均用量300mg/日を超える用量を投与した試験が実施されたが.症例数は少なかった。
表2 . 販売前の適応症別の持続的な仰臥位拡張期血圧（SDBP）上昇の発生件数（%）について
うつ病(MDD)
(75～375mg/日） 全般性不安障害（全般性不安障害）
(37.5～225mg/日） 19/705 （3） 5/1011 （0.5）
表3.ベンラファキシン（即時型製剤）の持続的な仰臥位拡張期血圧（SDBP）上昇の発生率
ベンラファキシン
(mg/日） 発生率<1003%>100-≤2005%>200-≤3007%>30013%。
うつ病患者を対象としたベンラファキシン塩酸塩徐放製剤の市販前試験において.0.7％（5/705例）が血圧上昇により投与を中止し.その大部分は中等度の血圧上昇（SDBPで12～16mmHg上昇）であった。 全般性不安障害を対象とした2つの試験において.8週間後及び6ヶ月後のフォローアップ時の血圧上昇により.それぞれ0.7％（10/1381）及び1.3％（7/535）の患者が治療を中断したが.そのほとんどは中等度の血圧上昇（8週間後のSDBPが12～25mmHg.6ヶ月後のSDBPが8～28mmHg）であった。
SDBPの持続的な上昇は有害な結果をもたらす可能性があり.市販後の研究において.直ちに治療を必要とする高血圧の発生が報告されており.ベンラファキシンによる治療前に既存の高血圧をコントロールする必要があります。 本製品で治療を受けている患者さんには.定期的に血圧を測定することが推奨されます。 ベンラファキシン投与後に持続的な血圧上昇を示した患者には.治療の減量または中止を検討する必要があります。
収縮期および拡張期血圧の上昇
プラセボ対照市販前試験における平均血圧の変化を表 4 に示す。 仰臥位における収縮期血圧と拡張期血圧の平均変化。 ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を投与された患者において.適応症間で.仰臥位収縮期血圧および拡張期血圧が投与量の増加に伴って相関することが確認されました。
表4 プラセボ対照臨床試験における適応症.試験期間.用量群別の仰臥位収縮期血圧および拡張期血圧のベースラインからの変化量の平均値
ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤 mg/日 プラセボ ≦75 >75 SSBP1SDBP2SSBPSDBPSSBPSDBP うつ病 8-12週 -0.280.372.933.56-1.08-0.10 全般性不安障害 8週 -0.280.022.401.68-1.26-0.926 月末 1.27 -0.692.061.28-1.29-0.741 仰臥位での収縮期血圧
2 腹臥位拡張期血圧
うつ病及び全般性不安障害を対象とした全臨床試験において.仰臥位拡張期血圧が15mmHg以上上昇した患者は.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤投与群では1.4％.プラセボ投与群では0.9％でした（拡張期血圧≧105mmHg）。 同様にベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を投与された患者では.仰臥位収縮期血圧が20mmHg以上増加した患者が1％（収縮期血圧180mmHg以上）いたのに対し.プラセボでは0.3％であった。
一般的な注意事項
製造中止のお知らせ
ベンラファキシンによる治療を受けた患者の治療中止時の症状について.一般性不安障害の治療におけるベンラファキシンの臨床試験の前向き分析結果やうつ病の治療に関する後ろ向き調査の結果を含め.系統的に評価する必要があります。 患者の急な治療中止や高用量の薬剤の減量時に新たな症状が発生することがあり.その頻度は薬剤の量や治療期間によって増加します。 報告された症状は.激越.食欲不振.不安.錯乱.協調・平衡障害.下痢.めまい.口渇.過敏性.筋束震.疲労.頭痛.軽躁.不眠.吐き気.緊張.悪夢.異常感覚（電気ショック様感覚）.眠気.発汗.震え.めまい.嘔吐などです。
本剤.他のSNRI.SSRIの導入後.いくつかの自発的な中止後の有害事象が報告されており.特に突然の中止時にしばしば見られる：イライラ感.焦燥感.めまい.異常感覚（電撃感など）.不安.混乱.頭痛.眠気.情緒不安定.不眠.軽躁.耳鳴り.痙攣など。 上記の症状は一般に自己限定的であるが.重篤な離脱反応が報告されている。
本剤の使用を中止する際には.これらの起こりうる離脱症状に注意する必要があります。 ベンラファキシンは.いずれの剤形においても漸減し.突然の中止は避け.患者の状態を観察することが推奨されます。 漸減および中止中に耐えられない症状が発生した場合.以前の治療用量に戻し.その後.医師によりゆっくりと漸減することが検討される（［用法・用量］の項参照）。
原液のまま排泄
ベンラファキシン塩酸塩徐放錠は.浸透圧の原理を利用して.ベンラファキシン塩酸塩を約24時間かけて制御された速度で放出します。 このデリバリーシステムは.従来の錠剤と同様の外観で.浸透圧活性錠剤のコアと半透過性のフィルムコーティングで構成されています。 一錠の錠剤の芯は.薬剤と賦形剤（浸透圧活性成分を含む）で構成されています。 タブレットの片面にある半透過性フィルムには.精密なレーザーで小さな穴が開けられています。 胃腸のような水環境では.水がフィルムを通して錠剤の芯に入り.薬物を溶かし.浸透性成分が拡散し.小さな穴から薬物が放出されます。 半透膜は.錠剤の内核への水の浸透速度を制御することで.薬物の放出速度を制御している。 薬物の消化管内への分散速度は.pHや消化管蠕動運動とは無関係に制御される。 塩酸ベンラファキシン徐放錠の機能は.錠剤コア組成物と胃腸液の間の浸透圧差の存在に依存している。 浸透圧勾配が一定であるため.薬物の放出は本質的に一定である。
消化管通過の間.錠剤の生物学的に不活性な成分はそのまま残り.不溶性の殻として糞便から排泄されます。
不眠症と神経症
ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤によるうつ病および全般性不安障害の短期治療では.プラセボと比較して不眠症および神経症が頻繁に誘発されました。 表5参照。
表5.うつ病と全般性不安障害の治療を目的としたプラセボ対照試験における不眠症と神経症の発生率
うつ病全般性不安障害 Venlafaxine hydrochloride extended-release formulation placebo Venlafaxine hydrochloride extended-release formulation placebo symptoms n=357n=285n=1381n=555 Insomnia 17%11%15%10% Neuroticism 10%5%6%4%.
うつ病の治療薬として塩酸ベンラファキシン徐放製剤を使用した場合の不眠症および神経症による投薬中止の発生率は.それぞれ0.9％でした。
全般性不安障害に対する塩酸ベンラファキシン徐放製剤の試験では.8週間以上投与された患者において不眠症及び神経症による中止の発生率はそれぞれ3％及び2％であり.6ヶ月以上投与された患者においてそれぞれ2％及び0.7％であった。
体重の変化
成人患者：臨床試験において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を投与されたうつ病患者の7％.プラセボを投与された2％が体重を5％以上減少させたことが報告されています。 また.体重減少を理由に投薬を中止した患者の割合は0.1％であった。 全般性不安障害を対象としたプラセボ対照試験において.6ヵ月後の体重が7％以上減少した患者は.ベンラファキシン塩酸塩徐放群およびプラセボ群でそれぞれ3％および1％であった。 ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を服用中の全般性不安障害患者の0.3％が.8週間の追跡調査において.体重減少を理由に本剤を中止しました。
ベンラファキシンと体重減少薬（フェンテルミン等）の併用に関する有効性及び安全性は不明であり.ベンラファキシンと体重減少薬は併用しないことが推奨されます。 また.ベンラファキシンは.減量療法のための単独または併用での使用は承認されていません。
小児：ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を投与された小児患者において.体重減少が報告されています。 うつ病を対象とした塩酸ベンラファキシン徐放製剤の8週間にわたる二重盲検プラセボ対照可変量臨床試験4本のプール解析では.塩酸ベンラファキシン徐放製剤投与群では平均0.45kg（n=333）.プラセボ群では0.77kg（n=333）の体重減少を示しました。 うつ病及び全般性不安障害の患者さんの治療において.プラセボと比較して.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤では.体重が3.5％以上減少した患者さんが多かった（ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤群18％.プラセボ群3.6％.p <0.001 ）。 治療による食欲不振の症状が患者の体重減少に及ぼす影響は.より広範囲に及ぶ可能性があり.評価も困難です（【注意】-食欲の変化の項参照）。
うつ病の治療薬としてベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を6カ月間投与した小児および青年を対象としたオープン試験で.本剤の長期投与によるリスクを評価した。 その結果.塩酸ベンラファキシン徐放製剤を投与された小児および青年の体重増加は.年齢および性別をマッチさせたそれらの小児および青年の体重増加より少ないことが示されました。 この差は.青少年（>12歳）よりも子供（<12歳）でより顕著であった。
身長の変化
小児：全般性不安障害に対する8週間のプラセボ対照試験において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤投与群（6～17歳）の平均身長増加量は0.3cm（n=132）.プラセボ群は平均1.0cm（n=132）.p=0.041。 この身長増加量の差は12歳未満の患者でより顕著にみられた。 うつ病を対象とした8週間のプラセボ対照試験において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤投与群では.プラセボ群の0.7cm（n=147）に比べ.平均身長の伸びが0.8cm（n=146）であった。 うつ病を対象とした6ヶ月間のオープン研究では.治療を受けた子どもや青年の身長が伸びましたが.年齢と性別に応じた期待値よりは低く.この実際の身長と期待値の差は12歳の子どもでより大きくなりました。
食欲の変化
成人：うつ病を対象とした短期間の二重盲検比較試験及びプラセボ比較試験のプール解析において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤投与群で8％.プラセボ群で4％と.食欲不振を感じる患者さんが多くみられました。 うつ病の治療中に食欲不振によりベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を中止した患者は1％であった。 全般性不安障害の治療を目的とした短期間の二重盲検試験及びプラセボ対照試験のプール解析では.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤群で8％.プラセボ群で2％と.より多くの患者さんが食欲不振を経験し.8週間の治療期間に食欲不振によりベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を中止した患者さんは0.9％と.全般性不安障害では.プラセボ群に比べ.食欲不振の患者さんが多かった。
小児：小児の全般性不安障害うつ病患者において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤とプラセボ対照薬で食欲不振も認められ.6～17歳の患者さんでは.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤の服用が10％.プラセボ群では3％と.対照的な結果となりました。 食欲不振および体重減少により塩酸ベンラファキシン徐放製剤を中止した症例はなかった。
躁病・軽躁病の誘発
市販前の臨床試験では.うつ病の治療において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を服用した患者の0.3％が躁病または軽躁病を発症し.プラセボ群では0％.全般性不安障害の治療において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を服用した患者は躁病または軽躁病にならず.プラセボ群で0.2％であったと報告しています。 うつ病を対象としたベンラファキシン（即時放出型）のすべての試験において.ベンラファキシン服用患者の0.5％に躁病または軽躁病が発生しましたが.プラセボ群では発生しませんでした。 また.うつ病の治療薬として市販されている抗うつ剤（ベンラファキシンを含む）を服用している患者のうち.少数例で躁病や軽躁病が報告されています。 すべての抗うつ薬と同様に.本製品は双極性障害の既往歴または家族歴のある患者には慎重に使用する必要があります。
攻撃的な行動
抗うつ剤による治療歴のある患者（ベンラファキシンによる治療.減量.治療の中断を含む）の比較的少数例で攻撃的な行動が見られることがあります。 他の抗うつ薬と同様に.ベンラファキシンは攻撃的傾向の既往歴のある患者には注意して使用する必要があります。
低ナトリウム血症
ベンラファキシンを含むSSRIおよびSNRIの使用により.低ナトリウム血症および／または抗利尿ホルモン異常分泌症候群が起こることがあり.通常.低血糖または脱水状態にある患者に起こります。 高齢の患者.利尿剤を服用している患者.他の原因により血液量が低下している患者は.低ナトリウム血症を発症するリスクが高くなります。 多くの場合.低ナトリウム血症は抗利尿ホルモン分泌異常症候群（SIADH）に起因する。 血清ナトリウムが110mmol/L以下になった症例が報告されている。低ナトリウム血症の症状がある患者には.本剤の投与を中止し.適切な医学的介入を検討すること。
低ナトリウム血症の症状には.頭痛.精神集中の困難.記憶障害.錯乱.脱力感.転倒につながるふらつきなどがあります。 重症または急性の症状には.幻覚.失神.発作.昏睡.呼吸停止.死亡が含まれます。
痙攣（けいれん
他の抗うつ薬と同様に.ベンラファキシンは痙攣を引き起こすことが知られています。 痙攣の既往歴のある患者には.慎重に使用する必要があります。
発作 市販前の臨床試験において.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を投与されたうつ病患者705名及び全般性不安障害患者1381名の全例で発作は認められませんでした。 ベンラファキシン（即時型）の市販前の全試験において.異なる用量のベンラファキシンで治療した患者の0.3％（8/3082）に痙攣が発生しました。 他の抗うつ剤と同様に.発作の既往歴のある患者には慎重に使用し.発作が起きた場合には投与を中止すること。
異常出血
本製品を含むSSRIおよびSNRIは.点状出血.血腫.鼻出血.消化管出血および生命を脅かす出血などの出血事象のリスクを増加させる可能性があります。 アスピリン.非ステロイド性抗炎症薬.ワルファリンなどの抗凝固剤.血小板機能に影響を与えることが知られている他の薬剤との併用は.このリスクを高める可能性があります。 症例報告や疫学研究（ケースコントロールおよびコホートデザイン）により.5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する薬剤と消化管出血の関連性が示されています。 SSRIおよびSNRI系薬剤の使用に関連する出血事象には.点状出血.血腫.鼻出血.生命を脅かす出血が含まれます。 グリセオフルビンを使用している患者さんでは.出血のリスクが高まる可能性があります。 本剤と非ステロイド性抗炎症薬.アスピリン.その他凝固に影響する薬剤を併用する場合.異常出血の危険性があることを患者に警告する必要がある。
5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害する薬剤は.異常な血小板凝集を引き起こす可能性があります。 ベンラファキシン投与後に.皮膚・粘膜出血.消化管出血.生命を脅かす出血などの異常出血が報告されています。 したがって.他の5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤と同様に.抗凝固剤および血小板阻害剤を使用している患者を含む出血傾向のある患者には.ベンラファキシンを慎重に使用する必要があります。
血清コレステロールの上昇
3ヵ月間のプラセボ対照試験において.血清コレステロールの臨床的に有意な上昇は.プラセボ群の0％に対し.ベンラファキシン投与群では5.3％に認められました。 長期投与中の患者さんでは.血清コレステロール値をモニターする必要があります。
間質性肺疾患と好酸球性肺炎
ベンラファキシンによる治療に伴う間質性肺疾患および好酸球性肺炎がまれに報告されています。 ベンラファキシン投与中に進行性の呼吸困難.咳.胸部不快感を訴える患者には.これらの有害事象の可能性を考慮し.直ちに医学的評価を行い.ベンラファキシンによる治療の中止を検討する必要があります。
併存疾患を持つ患者への使用について
販売開始以前は.身体障害を併発した患者さんにおけるベンラファキシンの使用経験は限られていました。 身体疾患を合併している患者への本剤の使用は.血行動態や代謝に影響を及ぼす可能性があり.処方には注意が必要である。
ベンラファキシンを使用している一部の患者において.用量に関連した血圧の上昇が報告されています。 市販後の臨床経験では.直ちに治療を必要とする血圧上昇の症例が報告されている。 したがって.ベンラファキシンを使用している患者さんには.血圧のモニタリングが推奨されます。 既存の高血圧症は.ベンラファキシンによる治療前にコントロールする必要があります。 血圧の上昇により持病が悪化する可能性のある患者には注意が必要である。
心筋梗塞の既往歴のある患者や不安定な心疾患のある患者においては.ベンラファキシンの使用経験が少ないため.評価が困難である。 したがって.このような患者には慎重に使用する必要があります。 市販前試験の時点でこれらの条件を満たす患者は除外された。 ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤を服用中の患者275名及びプラセボ服用中の患者220名を対象とした8～12週間にわたるうつ病治療のための二重盲検プラセボ対照試験.及びベンラファキシン塩酸塩徐放製剤服用中の患者610名及びプラセボ服用中の患者298名を対象とした8週間の全般性不安障害のための二重盲検プラセボ対照試験では.上記の患者の分析結果は.「1. また.ベンラファキシン塩酸塩徐放剤投与群及びプラセボ投与群のうつ病患者において.ベースラインと比較してQT間隔（QTc）の延長が認められ（ベンラファキシン塩酸塩徐放剤投与群では4.7msec延長.プラセボ群では1.9msec短縮）.一般性不安障害患者においてベンラファキシン塩酸塩徐放剤投与群とプラセボ群に有意差が認められなかったと報告されました。 ベースラインと比較して.有意な変化は見られなかった。
これらの試験において.うつ病の治療において.ベースラインに対する心拍数の変化は.プラセボ群に比べベンラファキシン塩酸塩徐放剤投与群で有意に高かった（平均増加率：プラセボ群1拍/分に対し.ベンラファキシン塩酸塩徐放剤投与群4拍/分）。 全般性不安障害を対象とした試験において.ベースラインに対する心拍数の変化は.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤投与群の方がプラセボ群より有意に高かった（ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤投与群の平均増加量は3拍／分.プラセボ群では変化なし）。
1件の可変量投与試験において.ベンラファキシン（即時放出型）を200～375mg/日（平均300mg/日以上）の用量で投与した場合.ベンラファキシン服用患者の平均心拍数は8.5拍/分増加したのに対し.プラセボ群では平均1.7拍/分の増加であった。
ベンラファキシンは心拍数を増加させる可能性があるため.基礎疾患（甲状腺機能亢進症.心不全.最近の心筋梗塞など）を有する患者では.特にベンラファキシンの高用量投与時に.心拍数の増加により安全性が損なわれる可能性があるので.注意が必要です。 したがって.心拍数の増加により健康状態が悪化する可能性のある患者には.慎重に使用する必要があります。
4～6週間の二重盲検プラセボ対照臨床試験において.ベンラファキシン（即時放出型）を服用したこれらの患者769名の心電図評価では.プラセボと比較して試験誘発性の心電図異常の発生は見られませんでした。
ベンラファキシンの市販後の使用において.QTc 延長.先端捻転型心室頻拍（TdP）.心室頻拍.突然死の症例が報告されています。 これらの報告のほとんどは.過量投与に関連したものであり.また.QTc 延長/TdP の他の危険因子を有する患者において発生したものです。 重篤な不整脈または QTc 延長の危険因子が高い患者にベンラファキシンを処方する場合は.リスク-ベネフィット比を考慮する必要があります（【薬理毒性】の項を参照）。
腎不全（GFR=10～70mL/min）および肝硬変の患者では.ベンラファキシンおよびその代謝物のクリアランスが減少し.消失半減期が延長するため.より少ない用量で使用する必要があり（［用法・用量］を参照）.これらの患者では他の抗うつ薬と同様に本剤を慎重に使用する必要がある。
安静時・精神運動性不穏
ベンラファキシンの服用により静坐不能になることがあり.主観的で不快または苦痛なそわそわ感.前後に動く必要性.しばしば静坐不能または静かに立っていられないことが特徴である。 治療開始後数週間以内に発生することがあります。 このような症状が出た場合.増量は有害となる可能性があります。
ドライマウス
ベンラファキシン投与中の患者の10％が口渇を訴えた。 そのため.う蝕のリスクが高まる可能性があり.患者さんには口腔衛生に気を配るようアドバイスする必要があります。
糖尿病（Diabetes mellitus
糖尿病患者にSSRIまたはvenlafaxineを適用すると.現在の血糖値に影響を与える可能性があります。 そのため.インスリンや他の抗糖尿病内服薬の用量調節が必要となる場合があります。
患者さんの薬に関する情報
医師または他の医療専門家は.患者.その家族および介護者に本製品による治療の利点と危険性を知らせ.正しい投与方法を助言する必要があります。
患者さんには.以下のことに注意し.本製品を服用中にこれらの症状が出た場合には.速やかに医師に報告するようお願いします。
臨床症状の悪化と自殺の危険性：患者.その家族および介護者は.特に抗うつ薬による治療の初期に.不安.焦燥.パニック発作.不眠.いらいら.敵意.攻撃性.衝動性.じっとしていられない（精神運動興奮）.軽躁.躁.その他の異常行動.うつ症状の悪化.自殺念慮などの症状の発現に注意するよう奨励されるべきです。 投与量を増減させた場合。 これらの変化は突然起こる可能性があるため.患者の家族や介護者は.日頃からこれらの症状に注意し.特に症状が重い場合.突然の場合.患者の訴えと異なる場合は.患者の担当医や医療専門家に報告するように助言する必要があります。 これらの症状は自殺念慮や自殺行動の発生率を高める可能性があるため.綿密なモニタリングや投薬の変更が必要です。
認知機能および運動機能の障害
ベンラファキシンは健康なボランティアにおいて精神運動.認知.複雑な行動を行う能力に影響を与えませんが.どのような精神作用のある薬物でも判断.思考.動作を行う能力を損なう可能性があります。 したがって.ベンラファキシンがこれらの能力において悪影響を及ぼさないことが明らかになるまで.患者さんは自動車の運転や危険な機械の操作に注意する必要があります。
併用薬
薬物相互作用の可能性があるため.患者さんは.処方薬や市販薬（ハーブや栄養補助食品を含む）を服用中.または服用しようとしている場合は.医師に知らせることをお勧めします。
患者は.本製品とトリタン.トラマドール.アンフェタミン.トリプトファンサプリメント及び他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤との併用による5-ヒドロキシトリプタミン症候群のリスクに注意すること（［薬物相互作用］の項参照）。
本製品は.軽度の瞳孔拡張を引き起こす可能性があり.敏感な人では閉塞隅角緑内障発作を引き起こす可能性があることを患者に説明する必要があります。 閉塞隅角緑内障は診断後に虹彩切除術で治療できるため.既存の緑内障の大半は開放隅角緑内障である。 開放隅角緑内障は閉塞隅角緑内障のリスクファクターではありません。 患者さんは.閉塞隅角緑内障のリスクが高いかどうかを判断するために検査を受け.もしそうなら予防策（虹彩切開など）をとることを希望されるかもしれません。
本剤とNSAIDs.アスピリン.ワルファリン又は血小板凝集に影響を与える他の薬剤との併用は.5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みに影響を与える精神療法薬との併用により出血のリスクが増加するので.患者は本剤の併用に注意すべきである（［注意事項］-一般注意事項.異常出血の項参照］）。
アルコール
ベンラファキシンはアルコールによる精神・運動能力の障害を増加させないが.患者はベンラファキシン服用中はアルコールを控えることが推奨される。
アレルギー反応
発疹.蕁麻疹およびアレルギーに関連する症状が出た場合は.医師に連絡することをお勧めします。
妊娠
患者は.治療期間中に妊娠した場合.または妊娠を計画している場合は.医師に知らせることが推奨されます。
母乳育児
患者は.赤ちゃんに母乳を与えている場合は.医師に知らせる必要があります。
身体的および精神的依存
In vitroの試験において.ベンラファキシンはオピオイド受容体.ベンゾジアゼピン受容体.フェンシクリジン（PCP）受容体およびNMDA受容体に親和性を示さないことが確認されています。 Venlafaxineは.齧歯類の中枢神経系に興奮作用を及ぼさない。 霊長類を用いた試験において.ベンラファキシンは.興奮性または鎮静性の顕著な乱用傾向を示しませんでした。
ベンラファキシンでは.投与中止反応が報告されています（[用法・用量]の項を参照）。
ベンラファキシンの乱用可能性に関する体系的な臨床試験はなく.他の臨床試験でも採食行動は観察されていません。 しかし.中枢神経系（CNS）活性薬の場合.市販前の臨床試験の経験は.市販後の誤用や乱用の可能性を予測するものではありません。 したがって.医師は.ベンラファキシンの誤用や乱用（耐性.服用量の増加.薬物採食行動など）を適時に発見するために.薬物乱用歴のある患者を慎重に評価し.綿密にフォローアップを行う必要があります。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊娠
ベンラファキシン徐放製剤の妊婦に対する安全性は確立していない。 治療中に妊娠した場合.または妊娠を計画している場合は.医師に報告する必要があります。 本製品は.ベンラファキシンの有益性が考えられる危険性を上回る場合にのみ使用すること。 陣痛や出産までベンラファキシンを使用する場合は.新生児の中止反応に配慮する必要があります。 第7期から第9期以降にベンラファキシンに曝露された新生児の中には.経鼻栄養.呼吸補助.長期の入院を必要とする合併症を発症した例があります。 これらの合併症は.新生児の誕生直後に発生することがあります。
疫学的データから.妊娠中.特に第2期におけるSSRIの使用は.新生児の遷延性肺高血圧症（PPHN）のリスクを高める可能性があることが示唆されています。 SNRI治療とPPHNの関連性を検討した研究はないが.グリセオフルビンに関連する作用機序（5-ヒドロキシトリプタミン再吸収の阻害）を考慮すると.この潜在的リスクを否定することはできない。
母親が妊娠第2期にSSRI/SNRIを使用した場合.新生児に以下の症状が現れることがあります：過敏症.振戦.低血圧.泣き続ける.吸引や睡眠が困難になるなど。 これらの症状は.5-ヒドロキシトリプタミン作動性作用または曝露症状によるものである可能性があります。 ほとんどの場合.これらの合併症は出産直後または出産後24時間以内に現れます。
催奇形性
妊婦を対象とした適切かつ十分な対照試験は行われていない。 これは.動物における生殖試験の結果は.必ずしもヒトにおける反応を予測するものではないからである（【薬理学及び毒性学】を参照）。 したがって.ベンラファキシンは.必要な場合を除き.妊婦に使用するべきではありません。
非病原性作用
妊娠第2期に本剤.他のSNRI（5-HT及びノルエピネフリン再取込阻害剤）又はSSRIによる治療を受けた胎児において.分娩後の入院期間の延長.呼吸補助及び胃瘻チューブ栄養による合併症の増加が報告されています。 また.呼吸困難.チアノーゼ.筋緊張の亢進・低下.体温の不安定.摂食障害.嘔吐.低血糖.反射亢進.振戦.過敏性.絶え間ない泣きなどが報告されています。 これらの症状は.SSRIやSNRIの即効性のある毒性作用と類似しており.中止症候群である可能性もあります。 5-HT症候群に類似した臨床症状を示す患者がいることに留意することが重要である（[薬物相互作用]-中枢神経系活性薬の項を参照）。 妊娠後期の妊婦に本剤を投与する場合には.医師は治療の利点と欠点を慎重に判断すること（［用法・用量］参照）。
産科・分娩
ヒトにおけるベンラファキシンの陣痛および分娩経過への影響は不明である。
授乳中の女性
ベンラファキシンおよびODVは母乳中に分泌されることが報告されています。 市販後.母乳育児児の泣き声.イライラ.睡眠リズムの異常が報告されています。 また.授乳を中止した場合にも.ベンラファキシンの投与中止と同様の症状が報告されています。 授乳中の胎児に重篤な副作用を起こす可能性があるため.母体への投与の必要性を検討し.授乳を中止するか.本剤の投与を中止するかを選択する必要がある。
[子供向け】です。］
本製品は.18歳未満の子供や青年には使用しないでください。 小児（18歳未満）への本剤の使用に関する有効性及び安全性は証明されていない（［使用上の注意］-警告.臨床症状の悪化及び自殺の危険性を参照）。 ベンラファキシン塩酸塩の徐放性製剤を用いた2件のプラセボ対照試験において.うつ病の小児患者766名.全般性不安障害の小児患者793名が報告されていますが.上記のデータは.小児患者への適応を裏付けるにはまだ十分ではありません。
小児を対象とした臨床試験において.自殺念慮を伴う副作用の発現が認められました。 また.敵意や自傷行為の報告も増えており.特にうつ病の患者さんでは自傷行為が見られるとのことです。
小児及び青年における成長.発達及び成熟に対する本剤の影響を直接評価した研究はありませんが.これまでの研究で.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤は身長及び体重に悪影響を及ぼす可能性が示唆されています（【注意事項】-身長及び体重の変化の項を参照）。 小児患者への本製品の投与を決定する際には.特に長期使用する場合は.身長および体重の定期的なモニタリングが推奨されます。 小児における本剤の6カ月を超える継続投与に関する安全性は.系統的に評価されていない。
小児および思春期（6～17歳）の患者さんでは.成人患者さんと同様に.食欲低下.体重減少.血圧上昇.コレステロール値上昇などが観察されています。 小児・思春期にベンラファキシンを使用する場合は.定期的に体重と血圧のチェックを行うことが推奨されます。 血圧の上昇が持続する場合は.ベンラファキシンの投与を中止し.ベンラファキシンを長期間使用している小児・青少年については.血清コレステロールを測定する必要があります。 したがって.成人患者に対する警告は.小児患者にも適用されます。 (【注意事項】-持続性高血圧症及び【注意事項】-血清コレステロールの上昇を参照)。
6歳未満の小児に対する安全性は評価されていない。
老人用】について］
うつ病及び全般性不安障害の治療薬として市販前のベンラファキシン塩酸塩徐放製剤対プラセボ対照試験に登録された患者の約4％（14/357）及び約6％（77/1381）がそれぞれ65歳以上の高齢者であった。 うつ病に対するベンラファキシン（即時放出型）の市販前試験に登録された2897名の患者のうち.12％（357名）が65歳以上の高齢者であった。 また.高齢者と若年者の間で有効性や安全性に基本的な差は認められず.他の報告でも臨床効果に差はなかったとされています。 高齢者におけるベンラファキシン徐放カプセルを含むSSRI.SNRIの使用は.臨床的な低ナトリウム血症の発現とこの副作用の高いリスクと関連していた（【注意事項】を参照）。
一般的注意事項.低ナトリウム血症）。
高齢者では.ベンラファキシンおよびODVの薬物動態に本質的な変化はない（【薬物動態】を参照）。 年齢に応じて本剤の用量を調節する必要はないが.腎機能不全や肝機能不全など高齢者によくみられる他の臨床症状がある場合には.適切に減量すること（［用法・用量］の項参照）。
薬物相互作用】をご覧ください。］
複雑な作用機序により.ベンラファキシンは他の薬剤との相互作用の可能性があります。
アルコール
健康な男性ボランティア15名において.ベンラファキシン150 mg/day投与後にアルコール（0.5 g/kg）を単回摂取したところ.ベンラファキシンおよびODVの薬物動態に影響はなかった。 さらに.venlafaxineの定期的な投与は.この集団におけるアルコール誘発性の精神運動および心理測定上の変化を悪化させませんでした。 ただし.ベンラファキシン服用中は.アルコールを控えるよう患者に指導する必要があります。
シメチジン
健康なボランティア18名において.ベンラファキシンとシメチジンの併用は.ベンラファキシンの初回通過代謝を阻害した。 経口ベンラファキシンのクリアランスは約43％減少し.本剤のAUC及びCmaxは約60％増加したが.シメチジンの併用は.循環中のODVの量がベンラファキシンよりはるかに多いため.ODVの代謝には影響せず.ベンラファキシンとODVの添加による薬理効果は軽度で.ほとんどの成人に本剤の用量調節は必要なかった。 ただし.高血圧の既往のある患者.高齢者.肝不全のある患者では.ベンラファキシンとシメチジンの相互作用がより顕著になる可能性があり.注意して使用する必要があります。
ジアゼパム
定常状態を得るためにベンラファキシンとして150mg/日を経口投与した18名の健康ボランティアにおいて.ジアゼパム10mgの単回投与はベンラファキシンおよびODVの両方の薬物動態に影響を与えなかった。 また.Venlafaxineは.diazepamおよびその活性代謝物の代謝.ならびにdiazepamによる精神運動および心理測定値の変化にも影響を及ぼさなかった。
ハロペリドール
ハロペリドールの薬物動態試験では.経口総クリアランスが42％減少.AUCが70％増加.最高血中濃度が88％増加しましたが.ハロペリドールの消失半減期には変化がなく.この変化のメカニズムはまだ不明です。
ケトコナゾール
薬物動態試験において.ケトコナゾール100mg（1日2回）投与後にベンラファキシン50mgを単回投与したところ.ベンラファキシン及びODVの血中濃度が上昇した（CYP2D6で代謝反応促進型［EM；n=14］.25mgで代謝反応鈍化型［PM；n=6］）。 代謝反応促進（EM）の被験者では.ベンラファキシンのCmaxは26％増加し.代謝反応鈍化（PM）の被験者では.ベンラファキシンのCmaxは48％増加した。 ODVのCmaxは.代謝反応促進（EM）の被験者では14％.代謝反応鈍化（PM）の被験者では29％増加した。
ベンラファキシンのAUCは.代謝反応促進（EM）の被験者で21％.代謝反応鈍化（PM）の被験者で70％増加した（PMの範囲は-2％-206％）。 代謝反応促進（EM）および代謝反応鈍化（PM）の被験者では.ODVのAUCはそれぞれ23％と33％増加した（PMの範囲は-38％～105％）。 ベンラファキシンとODVの複合AUCはEMを平均約23％.PMを53％増加させた（PMの範囲 – 4％ – 134％）。
メトプロロール
健康なボランティアにベンラファキシン（50mgを8時間ごとに5日間投与）とメトプロロール（100mgを24時間ごとに5日間投与）を同時投与した薬物動態試験では.メトプロロールの血中濃度が約30～40％上昇したが.活性代謝物であるα-ヒドロキシメトプロロールの血中濃度は影響を受けなかった。 この研究では.ベンラファキシンは健康なボランティアにおいて.血圧を下げながらメトプロロールの効果を減弱させるように見えました。 高血圧患者に対する臨床的な意義は不明である。 メトプロロールは.ベンラファキシンおよびその活性代謝物であるODVの薬物動態学的特性を変化させません。 メトプロノールとベンラファキシンを併用する場合は注意が必要です。
一部の患者では.ベンラファキシン投与は血圧の上昇と用量的に関連があります。 本剤服用中は.定期的に血圧を測定することが望ましい（[使用上の注意]-[警告]を参照）。
リチウム塩
ベンラファキシン150 mg/日を服用している健康なボランティア12名にリチウム塩600 mgを単回経口投与し.定常状態に達したときの薬物動態には影響がなく.リチウム塩のODV代謝への影響も認められませんでした。 また.ベンラファキシンはリチウム塩の代謝に影響を及ぼさなかった（中枢神経系活性薬の項も参照）。
血漿蛋白結合率の高い薬物
ベンラファキシンは蛋白結合率の低い薬剤であるため.蛋白結合率の高い他の薬剤の遊離濃度を上昇させることはないと考えられます。
凝固を妨げる薬物（NSAIDs.アスピリン.ワルファリンなど）。
血小板の5-ヒドロキシトリプタミン放出は.凝固プロセスに重要な役割を果たします。 ケースコントロールおよびコホートデザインによる疫学研究により.これらの薬剤と精神療法薬の併用が5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害することが示されており.上部消化管出血の発生は.NSAIDsまたはアスピリンと向精神薬の併用が出血リスクを生み出す可能性を示唆しています。 SSRIおよびSNRIとワルファリンとの併用により.出血の増加を含む抗凝固作用の変化が報告されています。 本剤の投与を開始または中断する場合は.ワルファリン使用中の患者を注意深く観察する必要があります。
ベンラファキシンに影響を与える可能性のある他の薬剤
ベンラファキシンの代謝経路にはCYP2D6とCYP3A4があります。ベンラファキシンは主にチトクロームP450 CYP2D6酵素によって活性代謝物であるODVに代謝されます。CYP2D6とは対照的に.ベンラファキシンの代謝経路においてCYP3A4はマイナーな経路です。
CYP2D6阻害剤。
In vitroおよびin vivoの研究により.ベンラファキシンは主にCYP2D6酵素によって活性代謝物であるODVに代謝されること.および様々な抗うつ剤に対するCYP2D6酵素の代謝活性は遺伝子多型によって決定されることが確認されています。 ベンラファキシンとCYP2D6阻害剤を併用した場合.ベンラファキシンのODVへの代謝が低下し.ベンラファキシンの血中濃度が高く.ODVの濃度が低くなることがあります。 この効果は.CYP2D6酵素活性が低い人の代謝プロファイルと同様である（[薬物動態]-代謝・排泄の項を参照）。 ベンラファキシンとODVはともに薬理活性を有するため.ベンラファキシンとCYP2D6を阻害する薬剤を併用する場合.用量の調節は必要ない。
CYP3A4阻害剤。
CYP3A4阻害剤とベンラファキシンの併用により.ベンラファキシンおよびODVの濃度が上昇する可能性がある（［薬物相互作用］-ケトコナゾールの項を参照）。 したがって.CYP3A4阻害剤とベンラファキシンを併用する場合は注意が必要です。
CYP2D6およびCYP3A4二重阻害剤。
ベンラファキシンの主な代謝酵素はCYP2D6とCYP3A4であり.CYP2D6とCYP3A4の両方の酵素を阻害する薬剤とベンラファキシンを併用した試験は行われていない。 ただし.併用によりベンラファキシンの血中濃度が上昇することは予想されます。 したがって.ベンラファキシンとこれらのCYP2D6およびCYP3A4の二重阻害剤を併用する場合は注意が必要です。
チトクローム P450 酵素で代謝される薬物
CYP2D6：in vitro試験において.ベンラファキシンによるCYP2D6に対する弱い阻害作用が示されており.これはCYP2D6酵素により代謝される薬物であるメタンフェタミンに対するベンラファキシンとフルオキセチンの代謝作用の対照試験においても確認されています。
プロメタジン：ベンラファキシンはプロメタジンおよび2-ヒドロキシプロメタジンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 しかし.ベンラファキシンはデシプラミンのAUC.CmaxおよびCminを約35％増加させ.2-hydroxydesipramineのAUCは2.5倍から4.5倍増加させることができた。 プロメタジンはベンラファキシン及びODVの代謝に影響を与えない。 2-ヒドロキシジプラミンの濃度上昇の臨床的意義は不明である。
リスペリドン：定常状態でベンラファキシン150mg/日を経口投与すると.リスペリドンのCYP2D6酵素による活性代謝物9-ヒドロキシリスペリドンへの代謝を穏やかに阻害し（1mg単回経口投与）.リスペリドンのAUCが約32％増加しました。 しかし.ベンラファキシンの併用は.全体の活性画分（リスペリドンおよび9-ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態プロファイルに大きな影響を与えなかった。
CYP3A4：in vitroでは.ベンラファキシンはCYP3A4活性を阻害しなかった。 このことは.ヒトにおける薬物相互作用試験において.ベンラファキシンがアルプラゾラム.ジアゼパムおよびテルフェナジンなどのCYP3A4酵素基質の代謝を阻害しないことが確認された。
インジナビル：健康成人9名を対象とした試験において.定常状態に達するまでベンラファキシン150mg/日を経口投与した場合.インジナビル800mgの単回経口投与のAUCを28％減少させ.Cmaxを36％減少させることが示された。 インジナビルは.ベンラファキシンおよびODVの代謝に影響を与えなかった。 臨床的な意義は不明です。
CYP1A2：in vitroにおいて.ベンラファキシンはCYP1A2を阻害しない。 これは.ベンラファキシンがカフェイン（CYP1A2基質）の代謝を阻害しないヒトでの薬物相互作用試験で確認された。
CYP2C9：in vitroにおいて.ベンラファキシンはCYP2C9を阻害しなかった。 in vivoにおいて.ベンラファキシン（75mg×12h.1ヶ月）の経口投与はトルエンスルホニル尿素または4-ヒドロキシトルエンスルホニル尿素の単回投与500mgの代謝に影響を与えないことが確認された。
CYP2C19：ベンラファキシンは.主にCYP2C19によって代謝されるジアゼパムの代謝に影響を及ぼさない（ジアゼパムの項参照）。
MAOIs
MAOIを中止した直後にベンラファキシンによる治療を開始した場合.またはベンラファキシンを中止した直後にMAOIによる治療を開始した場合.有害で時に重篤な反応が起こる可能性があります。 これらの副作用には.振戦.ミオクローヌス.過度の発汗.吐き気.嘔吐.紅潮.めまい.神経遮断薬の悪性症候群と同様の特徴を持つ高熱.痙攣から死亡が含まれます（【禁忌】および【注意】-【警告】を参照ください）。
中枢神経系作用薬
上記以外のベンラファキシンと他の中枢神経作用薬との併用によるリスクは.系統的に評価されていません。 したがって.ベンラファキシンと他の中枢神経系作用薬との併用には注意が必要である。 ベンラファキシンはその作用機序から5-HT症候群を引き起こす可能性があり.ベンラファキシンと5-HT系に作用する他の薬剤（アミトリプチリン.SSRI.リチウム塩など）との併用には注意が必要である。
QT間隔を延長させる可能性のある薬物
QTc 間隔を延長する他の薬剤との併用は.QTc 延長及び/又は心室性不整脈（例：TdP）のリスクを増加させます。 このような薬剤の併用は避けるべきである（[使用上の注意]を参照）。
関連する分類は以下の通りです。
クラスIa及びIIIの抗不整脈薬（例：キニジン.アミオダロン.ソタロール.ドフェチリド）
一部の抗精神病薬（メチオジアゼピン系など）
一部のマクロライド系化合物（エリスロマイシンなど）
一部の抗ヒスタミン剤
一部のキノロン系抗生物質（例：モキシフロキサシン）
上記のリストは完全なものではなく.QT間隔を著しく延長することが知られている他の薬物も避けるべきです。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤と同様に.ベンラファキシンによる治療で5-ヒドロキシトリプタミン症候群（生命を脅かす可能性のある状態）が生じることがあり.特に次の薬剤と併用した場合に生じることがあります：5-ヒドロキシトリプタミン伝達系に作用する他の薬剤（トレチノイン.SSRI.他のSNRI.アンフェタミン.リチウム塩.シブトラミン.トラマドールまたはセントジョーンズワート［Hypericum属］など）。 エキス]）.5-ヒドロキシトリプタミン代謝を損なう薬剤（リネゾリド［可逆的.非選択的MAOIである抗生物質］及びメチレンブルーを含むMAOIなど）又は5-ヒドロキシトリプタミン前駆体（トリプトファン補給食品など）（［禁忌］及び［注意］参照）を使用します。
ベンラファキシンとSSRI.SNRIまたは5-ヒドロキシトリプタミン受容体作動薬（トレチノイン）との併用が臨床上合理的に必要な場合は.特に治療開始時および増量時に.患者を綿密に観察することが推奨されます。 ベンラファキシンと5-ヒドロキシトリプタミン前駆物質（例：トリプトファンのサプリメント）の併用は推奨されない（［注意事項］を参照）。
トレチノイン：SSRIとトレチノインの併用による5-hydroxytryptamine症候群の市販後報告は稀です。 本剤とトレチノインとの併用が臨床的に必要とされる場合には.特に投与開始時及び増量時には.患者の状態を十分に観察することが望ましい（【使用上の注意】を参照）。
電気けいれん療法
ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤と電気けいれん療法との併用の有用性を示唆する臨床情報はない。
薬物検査
フェンシクリジン（PCP）およびアンフェタミンの偽陽性結果が.ベンラファキシン投与後の尿中免疫測定スクリーニング検査で報告されています。 これは.スクリーニング検査に特異性がないためです。 また.ベンラファキシンを中止して数日以内のスクリーニング検査では.偽陽性となることがあります。 ガスクロマトグラフ/質量分析などの確認検査により.ベンラファキシンとフェンシクリジン（PCP）およびアンフェタミンを鑑別することができます。
市販後.自然発生的な薬物相互作用が報告されています。
副作用】をご覧ください。
経口避妊薬
市販後の経験では.ベンラファキシン使用中に経口避妊薬を服用している被験者で意図しない妊娠が報告されています。
これらの妊娠がvenlafaxineとの相互作用の結果であるという明確な証拠はない。 ホルモン避妊薬との相互作用試験は実施されていない。
[薬物の過剰摂取】です。］
ヒューマンエクスペリエンス
うつ病治療薬としてのベンラファキシン塩酸塩徐放製剤の市販前試験において.急性過量投与（ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤単独または他剤との併用）が2例報告されています。 ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤6gとロラゼパム2.5mgを服用し.入院して対症療法を行い.そのまま回復した患者さんがいます。 また.ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤2.85gを投与した患者において.四肢の感覚異常が発現したが.後遺症なく回復した。
全般性不安障害に対するベンラファキシン塩酸塩徐放製剤の市販前試験において.急性過量投与（ベンラファキシン塩酸塩徐放製剤単独又は他剤との併用）が2例報告されています。 このうち.塩酸ベンラファキシン徐放性製剤0.75g.パロキセチン200mg.ゾルピデム50mgを服用し.意識.会話はあったが.軽い眠気があり入院し.活性炭による治療で回復し.その後の影響はなかった。 また.ベンラファキシン塩酸塩徐放性製剤1.2gを投与された患者は.5日前から中程度のめまい.吐き気.手足のしびれ.時々悪寒・発熱を呈し.症状は1週間後に回復したが.他に特記すべきことはなかった。
ベンラファキシン（即時型）の市販前試験を含め.急性ベンラファキシンの過量投与（単独または他の薬物やアルコールとの併用）が計14例報告されています。 症例の多くは通常用量の数倍以下の用量であり.最大量の3例はベンラファキシンとして約6.75g.約2.75g.約2.5gを経口投与し.後2例はベンラファキシン血中濃度のピークがそれぞれ6.24μg/ml.2.35μg/mlに達している。 14名全員が後遺症なく回復した。 大半の患者は無症状で.残りの患者では眠気が最も一般的な症状であった。 ベンラファキシン2.75gを服用した患者において.全身痙攣が2例.QTcがベースラインより500ms延長したとの報告があった。
市販後の使用において.ベンラファキシンの過剰摂取は.ほとんどが他の薬物／アルコールとの併用であった。 過量投与時の主な事象として.頻脈.意識レベルの変化（眠気から昏睡まで）.瞳孔散大.痙攣および嘔吐が報告されています。 その他.心電図変化（QT間隔延長.束枝ブロック.QRS延長等.【薬理毒性】参照）.心室頻拍.徐脈.低血圧.横紋筋融解.眩暈.肝壊死.5-ヒドロキシトリプタミン症候群.死亡などが報告されています。
発表されたレトロスペクティブな研究では.ベンラファキシンの過量投与は.5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）クラスの抗うつ薬で観察されるものと比べて死亡リスクが増加する場合があるが.その過量投与では三環系抗うつ薬よりも死亡リスクが低くなると報告されています。 疫学的研究により.ベンラファキシンを使用している患者さんは.SSRIを使用している患者さんと比較して.自殺の危険因子が高いことが示されています。 ベンラファキシンの過量投与による死亡リスクの増加は.ベンラファキシンの過量投与に伴う毒性およびベンラファキシンを使用する患者集団の特定の特徴に起因するとされていますが.その程度は明らかではありません。 ベンラファキシンを処方する医師は.薬の最小パックサイズ（つまり箱サイズ）を与え.また.ベンラファキシンの過剰摂取のリスクを減らすために.患者を効果的に管理する必要があります。
過量投与時の管理
一般的な管理方法は.他の抗うつ薬の過量投与と同様で.気道の確保と適切な酸素供給および換気.心拍数とバイタルサインの監視.一般的な支持療法および対症療法を行う。 吸入の危険性がある場合は吐かせないこと。 症状が出た患者や服用後間もない患者には胃洗浄を行うことがあり.洗浄中は気道を開けておくこと。 活性炭の使用（薬剤の吸収を制限する）を検討することもある。 本剤は分布容積が大きいため.強い利尿作用.透析.輸血.血液交換療法が効きにくい場合があります。 特定の解毒剤はありません。 過剰摂取を管理する際には.複数の薬剤を同時に服用する可能性を考慮し.医師は毒物管理センターに連絡して詳しい情報を入手する必要があります。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
ヒトにおけるベンラファキシンの抗うつ作用の正確なメカニズムは不明であるが.5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）およびノルエピネフリン（NE）の再取り込みを阻害することにより.中枢神経系における5-HTおよびNEの作用を増強することと関連していると考えられている。
. 非臨床試験において.ベンラファキシンおよびその活性代謝物であるO-デスメチルベンラファキシン（ODV）は.選択的な5-HT.NEの再取り込みを強く阻害し.ドーパミンの阻害は弱いことが示されています。
VenlafaxineおよびO-desmethylvenlafaxineは.in vitroではM-コリン作動性受容体.H1-ヒスタミン受容体およびα1-アドレナリン作動性受容体に有意な親和性を示さない。 ベンラファキシンおよびO-デスメチルベンラファキシンは.モノアミン酸化酵素（MAO）阻害作用を有しない。
毒性試験
遺伝毒性
Venlafaxineおよびヒトの主要代謝物であるO-desmethylvenlafaxineは.Ames試験およびCHO/HGPRT哺乳類細胞前方変異試験で陰性であった。 BALB/c-3T3 マウス細胞形質転換試験.CHO細胞姉妹染色体交換試験及びラットのin vivo骨髄染色体異常試験の結果は.いずれもベンラファキシンは陰性であった。
生殖毒性
ベンラファキシンをヒトでの最大推奨用量（MRHD）225mg/日の2倍（mg/m2に換算.以下同様）までラットに経口投与したところ.雄性及び雌性の生殖能力への影響は認められませんでした。 しかし.雌雄ラットの場合.交配前.交配中.妊娠中にO-デスメチルベンラファキシンを経口投与すると.ヒトでのベンラファキシン225mg/日の約2-3倍のO-デスメチルベンラファキシン曝露量（AUC）で受胎能力が低下することが確認されました。
MRHDの2.5倍および4倍の用量のベンラファキシンを妊娠中および授乳中に経口投与したラットおよびウサギでは.子孫の奇形は認められなかった。しかし.ラットでは.子犬の体重減少.死産率の増加.授乳期の最初の5日間に死亡する子犬の増加が認められ.動物の死亡原因は不明で.0.25倍の用量では子犬死亡率には影響がなかった。
O-デスメチルベンラファーのラット及びウサギへの経口投与では.生殖毒性試験において曝露量の13倍（ラット）及び0.3倍（ウサギ）で催奇形作用は認められなかった。
発がん性
ベンラファキシンを120mg/kg/日までの用量で18ヶ月間経口投与したマウス（MRHDの1.7倍に相当）及びベンラファキシンを120mg/kg/日までの用量で24ヶ月間経口投与したラット（雄及び雌ラットのベンラファキシン血中濃度はそれぞれMRHDの1倍及び6倍だったがO-desmethylvenlafaxineの血中濃度は.以下の通りだった）。 (ヒト血中濃度)で.腫瘍発生率の増加は認められませんでした。
O-デスメチルベンラファキシンは.マウス及びラットに最大500/300 mg/kg/日（45週後に減量）の用量で2年間経口投与され.300 mg/kg/日での曝露量はヒトの9倍量の225 mg/日に相当し.ラットではそれぞれ最大300 mg/kg/日（雄）又は500 mg/kg/日（雌）までとされました。 ヒト用量の約8倍（男性）および約11倍（女性）に相当する用量で.それぞれ腫瘍発生率の増加は観察されなかった。
[薬物動態］
venlafaxineおよびODVの定常血中濃度は.複数回の経口投与により3日以内に達成された。 75～450mg/日の投与量における平均定常状態での血漿クリアランスは1.3 ± 0.6 および 0.4 ± 0.2 L/h/kg.見かけのクリアランス半減期は5 ± 2および11 ± 2時間.見かけの（定常）分布容積はベンラファキシンおよびODVでそれぞれ 7.5 ± 3.7 および 5.7 ± 1.8 L/kg であった。 治療用血中濃度は.血漿タンパク質との結合率がそれぞれ27％.30％と低かった。
吸収量
ベンラファキシンは容易に吸収され.主に肝臓で代謝され.ODVが主な活性代謝物である。 ベンラファキシンとして単回経口投与後.少なくとも92％が吸収される。 ベンラファキシンの絶対的バイオアベイラビリティは約45％である。
塩酸ベンラファキシンの徐放性製剤（150mg.24時間）は.通常.ピーク濃度が低く（ベンラファキシン：150ng/mL.ODV：260ng/mL）.ピークまでの時間が遅い（ベンラファキシン：5.5時間.ODV：9時間）のが特徴です。 ベンラファキシン塩酸塩の徐放性製剤を服用した患者において.同じ1日投与量を投与した場合の血中濃度の変動は有意に少なかった。 このように.塩酸ベンラファキシンの徐放性製剤は.即時放出錠よりもゆっくりと吸収されましたが.吸収された薬物の総量は同じでした。
塩酸ベンラファキシン75mg徐放製剤を使用した場合.ベンラファキシンおよびその活性代謝物ODVのバイオアベイラビリティは食事の影響を受けず.時間帯（午前または午後）もベンラファキシンおよびODVの薬物代謝に影響を及ぼさないことが確認されました。
代謝・排泄
ベンラファキシンは肝臓で吸収・初回代謝され.主代謝産物はODVであり.N-デスメチルベンラファキシン.N，O-デスメチルベンラファキシンおよびその他の微量代謝産物と一緒になっています。 In vitro試験では.ODVはCYP2D6酵素の代謝により生成されることが示されており.臨床試験では.CYP2D6活性が低い（代謝が遅い）患者は.CYP2D6活性が正常な患者に比べ.ベンラファキシンが高く.ODV濃度は低くなることが示されています。 この代謝能力の差は.CYP2D6活性の異なる2群間でベンラファキシンとODVの総量が近いこと.ODVとベンラファキシンは薬理効果や作用の強さが似ていることから.臨床的に重要ではないと考えられます。
ベンラファキシン投与後48時間の尿中に薬物の約87％が排泄され.その内訳はプロトタイプ5％.未結合ODV29％.結合ODV26％.不活性代謝物27％である。 したがって.ベンラファキシンおよびその代謝物は.主に腎臓を介して排泄されます。
特殊な集団への適用
年齢・性別：404名の患者を対象とした2つの薬物動態試験において.1日2回および3回に分けて服用した患者のベンラファキシンおよびODVの血中濃度は年齢や性別に影響されないことが示されました。 したがって.一般に患者の年齢や性別に応じて本剤の用量を調節する必要はない（[用法・用量]の項参照）。
代謝の速い人／遅い人：CYP2D6活性の低い患者は.代謝の速い人に比べてベンラファキシンの血中濃度が高く.ベンラファキシンとODVの合計AUCは近いので.この2つのグループの患者には異なる用量を使用する必要はない。
肝疾患：肝硬変患者9例にベンラファキシンを経口投与したところ.健常者と比較してベンラファキシンの消失半減期が約30％延長し.薬物クリアランスが50％減少.ODVの消失半減期が約60％延長し.薬物クリアランスが30％減少し.ベンラファキシン及びODVの薬物代謝に著しい影響を及ぼした。 また.薬物クリアランスに大きなばらつきがあり.より重症の肝硬変患者3名では.ベンラファキシンのクリアランスがより顕著に低下（約90％）していたことがわかりました。
また.別の試験では.Child-Pughで等級付けされた健常者（n=21）.Child-PughクラスA（n=8）およびChild-PughクラスB（n=11）（軽度および中等度の障害）にベンラファキシンを経口および静脈内投与しました。 ベンラファキシンの経口バイオアベイラビリティは健常者に比べ2～3倍に増加し.経口排泄半減期は約2倍に延長し.経口クリアランスは半分以下に減少した。 肝不全のある被験者では.ODVの経口排泄半減期が約40％延長されたが.経口クリアランスは健常者と同程度であった。 被験者によって大きなばらつきがあることがわかった。
肝不全を合併している患者では.本剤の投与量を調節する必要がある（［用法・用量］を参照）。
腎疾患：腎機能不全（GFR10～70mL/min）の患者では.健常者と比較してベンラファキシンの消失半減期が約50％長く.クリアランスが約24％低くなることが知られています。 透析を受けている患者では.ベンラファキシンの消失半減期は約180％延長され.クリアランスは約57％減少します。 同様に.腎不全患者（GFR10-70mL/min）においても.ODVの消失半減期は約40％延長されましたが.クリアランスに変化は認められませんでした。 透析患者において.ODVのクリアランス半減期は健常者と比較して約142％長く.クリアランスは約56％減少した。 また.これらの集団には大きな個人差があり.これらの患者に投与する場合にはベンラファキシンの用量を調節する必要があることに留意する必要がある（［用法・用量］の項参照）。
ストレージ
密閉して乾燥した場所に保管してください。
パッケージング
医薬品包装用ポリ塩化ビニル/ポリ塩化ビニリデン固形ラミネート/アルミ箔.7錠/箱.14錠/箱。
[有効期限］。
18ヶ月
実行基準
承認番号
国家医薬品証明書 H20070269
マーケティング許可者】 【発効日
会社名：成都康弘医薬集団有限公司
登録住所：成都市金牛区蜀西路36号
郵便番号：610036
電話番号：028-87509966
ファックス番号: 028-87505658
フリーダイヤル相談窓口：800-8861866
ウェブサイト：www.cnkh.com
メーカー
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