承認日
改定日
アリピプラゾール錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
警告
認知症に関連した精神病患者における死亡率の増加。
認知症に関連する精神病に対する非定型抗精神病薬の使用は.プラセボと比較して患者の死亡リスクを増加させます。 同じ薬効成分の17のプラセボ対照試験で.死亡率は薬物治療群でプラセボ群の1.6〜1.7倍であることがわかりました。 一般的な10週間のプラセボ対照試験における死亡率は.プラセボ群の約2.6％に対し.投薬群は約4.5％でした。 死因は様々ですが.多くは心疾患（心不全や突然死など）や感染症（肺炎など）に関連しているようです。 アリピプラゾールは.認知症に関連する精神病の治療には使用しないでください。
薬剤名
一般名：アリピプラゾール錠
英語名：Aripiprazole Tablets
羽生 拼音: Alipaizuo Pian
原材料名
本剤の主成分はアリピプラゾールである。
化学名：7-［4-（2，3-ジクロロフェニル）-1-ピペラジニル］ブトキシ］-3，4-ジヒドロ-2（1H）-キノリノン
化学構造式。
分子式：C23H27Cl2N3O2
分子量：448.39
物件紹介
5mg錠は.ピンク色のカプセル型の両凸錠で.片面に「5」.もう片面に「P」が刻印されています。
10mg錠は.ベージュ色のカプセル型両凸錠で.片面に「10」.もう片面に「P」の刻印がある。
15mg錠は.ピンク色の丸い両凸型の錠剤で.片面に「15」.もう片面に「P」が刻印されています。
効能・効果
統合失調症の治療薬として。
大人
アリピプラゾールの統合失調症治療における有効性は.統合失調症患者を対象とした短期間（4週間および6週間）の対照試験で確立されました。 アリピプラゾールを長期治療に選択した医師は.個々の患者における本剤の長期的な有効性を定期的に再評価する必要があります。
青少年
アリピプラゾールの思春期（13～17歳）の統合失調症に対する有効性は.6週間のプラセボ対照試験で確立されています。 アリピプラゾールを長期治療に選択した医師は.個々の患者における本剤の長期的な有効性を定期的に再評価する必要があります。
仕様】（1）5mg（2）10mg（3）15mg
[用法・用量】をご覧ください。］
1日1回.食事とは関係なく経口摂取する。
大人
アリピプラゾールとして.食事量に関係なく.1日10または15mgから投与を開始し.治療することが望ましい。 系統的な評価により.アリピプラゾールの臨床的に有効な用量は10〜30mg/日であることが示されています。 高用量での有効性は.低用量の10 mg/日または15 mg/日に比べて優れていない。 投与開始後2週間以内（定常状態に達するまでの期間）は増量せず.2週間以降は個々の有効性及び忍容性に応じて適宜調整するが.増量速度はあまり速すぎないようにする。
青少年
アリピプラゾールの推奨目標量は10mg/日である。 1日の投与量は2mgから開始し.2日後に5mg.さらに2日後に目標量の10mgに増量します。 その後，5mgずつ増量し，1日最大量30mgまで投与したところ，30mg/dayでは10mg/dayと比較して効果の増強は認められませんでした。
特殊な集団に対する投与量
年齢.性別.人種.腎臓または肝臓の障害に基づく用量調節は一般に必要ない。
CYP3A4阻害剤併用時の投与量調整：ケトコナゾールを併用する場合は.アリピプラゾールの投与量を通常の半分に減量すること。 CYP3A4阻害剤を中止する場合は.アリピプラゾールの投与量を増やす必要があります。
CYP2D6阻害剤併用時の用量調整：CYP2D6阻害剤（キニジン.フルオキセチン.パロキセチン等）を併用している場合は.アリピプラゾールの用量を通常の半分以上に減量してください。 CYP2D6阻害剤を中止する場合は.アリピプラゾールの投与量を増やす必要があります。
CYP3A4誘導剤併用時の用量調整：CYP3A4誘導剤（カルバマゼピン等）を併用する場合は.アリピプラゾールの用量を2倍（20mg又は30mg）にすること。 追加投与は.臨床的な評価に基づいて行う必要があります。 カルバマゼピンの投与を中止する場合は.アリピプラゾールの用量を10～15mgに減量すること。
他の抗精神病薬の服用から本製品に変更する場合
統合失調症患者における他の抗精神病薬からアリピプラゾールまたはアリピプラゾールと他の抗精神病薬の併用への切り替えについては.体系的な評価がなされていません。 患者さんによっては前投与薬の即時中止が許容される場合もありますが.徐々に中止することがより適切と思われます。 どのような場合でも.抗精神病薬の重複投与期間はできるだけ短くする必要があります。
[副反応】をご覧ください。］
アリピプラゾールの安全性は.統合失調症.双極性障害躁病およびアルツハイマー型認知症の成人患者7,951例を対象とした市販前多回投与臨床試験で評価され.その曝露期間は約5,235症例年である。 合計で2,280名のアリピプラゾール使用者は180日以上.1,558名のアリピプラゾール使用者は1年以上治療を受けていました。
アリピプラゾールの安全性は.統合失調症.双極性躁病.自閉症.トゥレット症候群の小児患者1,686名（6～18歳）を対象とした多剤併用臨床試験で評価されており.このうちアリピプラゾールの経口曝露量は約1,342例年であった。 合計で959名の小児患者が180日以上アリピプラゾールを経口投与され.556名の小児患者が1年以上アリピプラゾールに曝露されていました。
アリピプラゾール治療の条件およびレジメンは.二重盲検試験.対照および非対照オープン試験.入院患者および外来患者における試験.固定用量および可変用量の試験.短期および長期薬剤試験など（重複あり）であった。
投与中の有害事象は.自発的な報告.および身体検査.バイタルサイン.体重.臨床検査.心電図（ECG）の結果によって取得された。
有害事象の発生率は.治療中に所属するカテゴリの有害事象を少なくとも1つ経験した症例の割合です。 事象が初めて発生した場合.または治療時のベースライン評価より悪化した場合は.治療によるものと判断した。 治験責任医師による因果関係の評価による有害事象の選別は考慮されておらず.すなわち報告された有害事象はすべて統計に含まれている。
大人
統合失調症患者を対象としたプラセボ対照の短期臨床試験で観察された有害事象について
5つのプラセボ対照臨床試験（4～6週間）において.アリピプラゾールの1日投与量は2～30mg/kgであった。
全体として.有害事象による治療中止の発生率は.アリピプラゾール投与群（7％）とプラセボ投与群（9％）で差はありませんでした。 投与中止に至った有害事象の種類は.アリピプラゾール投与群とプラセボ投与群で同様であった。
双極性障害躁病患者を対象とした短期プラセボ対照臨床試験で認められた有害事象について
3週間のプラセボ対照臨床試験において.アリピプラゾールの1日投与量を15mg/kgまたは30mg/kgとした。
全体として.双極性障害の躁病エピソードを有する患者において.有害事象による治療中止の発生率は.アリピプラゾール投与群（11％）とプラセボ投与群（9％）で差はありませんでした。 投与中止に至った有害事象の種類は.アリピプラゾール投与群とプラセボ投与群で同様であった。
短期プラセボ対照臨床試験において双極性障害躁病エピソード患者に共通する有害事象について
双極性障害の躁病エピソードを有する患者におけるアリピプラゾールの使用に関連する一般的な有害事象（発生率5％以上.アリピプラゾール群はプラセボ群の2倍以上）を表1に示す。 統合失調症の短期臨床試験において.これらの基準に合致する有害事象はなかった。
表1 プラセボ対照の短期臨床試験における双極性障害躁病患者の一般的な有害事象
有害事象を報告した患者の割合 アリピプラゾールプラセボの有害事象 (n=597) (n=436) 事故による怪我 63 便秘 136 じっとしてられない 154
短期プラセボ対照臨床試験において.アリピプラゾール投与群に2%以上かつプラセボ投与群より高い頻度で発生した有害事象。
表2は.急性期治療（統合失調症は6週間まで.双極性障害躁病は3週間まで）に発生した有害事象の合計発生率を小数点以下に修正し.アリピプラゾール（1日用量2mg/日以上）を投与した患者において.発生率が2％以上またはプラセボより高かった有害事象のみを記載しています。
表2 短期プラセボ対照臨床試験における投与中の有害事象
有害事象を報告した患者の割合a 身体系 アリピプラゾール プラセボの有害事象 (n=1523) (n=849) 全身性
Headache3126
弱小87
事故による負傷54
末梢性浮腫21 循環器系
高血圧症21 消化器系
Nause1612
消化不良1513 嘔吐116 便秘117 筋骨格系 筋肉痛43 神経系 興奮2524 不安2017 不眠2015 眠気128 じっとしていられない125 めまい118 錐体外路症候群g64 振戦43 過剰唾液31 呼吸器系 咽頭炎43 鼻炎43 せき32 特殊感覚 かすみ目31a：アリピプラゾール投与患者の少なくとも2％で報告されている。 プラセボと同等かそれ以下の発生率のものを除く有害事象：腹痛.背痛.歯痛.下痢.口渇.食欲不振.精神病.高血圧.上気道感染.発疹.膣炎.月経困難症など f：男女合計に基づく割合 g：錐体外路症状に伴う有害事象（ジストニア事象.パーキンソン事象.定住不能事象等 運動障害）サブ集団試験では.年齢.性別.人種による有害事象の発生率の違いを示す明確な証拠は見つかりませんでした。
小児患者（13～17歳）
6週間のプラセボ対照試験におけるアリピプラゾールの1日投与量は.2～30mg/日であった。 副作用による治療中止の発生率は.アリピプラゾール投与群（13～17歳）で5％.プラセボ投与群（13～17歳）で2％であった。 アリピプラゾールの使用に関連する主な副作用（発現率5％以上.プラセボ群に比べアリピプラゾール群で少なくとも2倍の発現率）は.錐体外路症候群.傾眠.振戦であった。
表3は.急性期治療（統合失調症では6週間まで.双極性障害躁病では4週間まで.自閉症では8週間まで.トゥレット症候群では10週間まで）に発現した副作用の発現率を合計し.小数点以下を切り上げたもので.アリピプラゾール（1日用量2mg以上）を投与した小児患者における発現率が2％以上.プラセボ投与患者のそれ以上のもののみが含まれています。 プラセボ投与患者より発現率が高い副作用。
表3 小児（6～18歳）を対象としたアリピプラゾール経口投与の短期プラセボ対照試験における有害事象の推移
副作用を報告した患者の割合 全身性臓器分類 アリピプラゾール プラセボ 優先期間 (n=732) (n=370) 眼症状 目のかすみ30 消化器症状 腹部違和感21 嘔吐87 吐き気84 下痢43 過流涎41 腹痛32 便秘22 全身症状及び投与部位症状 疲労102 熱41 イライラ21 虚弱21 感染・侵襲鼻汁 咽頭炎63 検査体重増加31 代謝及び栄養障害食欲増進73 食欲不振54 筋骨格系及び結合組織症状筋骨格系硬直21 筋緊張21 神経症状眠気164 頭痛1210鎮静92振戦91 錐体外路症候群61 静坐不能64唾液30眠気32ジストニア21 呼吸器.胸部及び縦隔の症状鼻出血 21 皮膚及び皮下組織症状 発疹21 投与に関連する有害事象
統合失調症
成人の統合失調症患者を対象とした4つのプラセボ対照臨床試験において.異なる固定用量（2.10.15.20.30 mg/日）で.治療中に発現した有害事象の発生に関する用量・効果関係が評価されました。 層別解析の結果.用量効果関係を有し.30 mgでのみ顕著であった有害事象は眠気であった（プラセボ：7.7%.15 mg：8.7% .20 mg：7.5% .30 mg：15.3%）．
小児統合失調症患者（13～17歳）を対象とした臨床試験において.用量・効果相関があると考えられる有害事象は.錐体外路症候群（プラセボ：5.0%.10 mg：13.0% .30 mg：21.6% ）.傾眠（プラセボ：6.0%.10 mg：11.0% .30 mg：21.6% ）及び振戦（プラセボ：2.0%）が主であった。 10mg：2.0％.30mg：11.8％）。
錐体外路症候群
成人の統合失調症患者を対象とした短期プラセボ対照試験において.錐体外路症候群（EPS）の発現率はアリピプラゾール群.プラセボ群ともに6％と報告されており.アリピプラゾール群では錐体外路症候群の発現が抑制されています。 成人の双極性障害の躁病エピソードを対象とした短期プラセボ対照試験において.EPS関連事象（静止不能関連事象以外）の発生率は.アリピプラゾール投与群で17％.プラセボ投与群で12％であった。 成人の双極性障害の躁病エピソードを対象とした短期プラセボ対照試験において.じっと座っていられないという事象の発生率は.アリピプラゾール投与群では15％.プラセボ投与群では4％であった。 小児統合失調症患者（13～17歳）を対象とした短期プラセボ対照試験において.定住不能関連事象以外の錐体外路症候群関連事象の発現率は.アリピプラゾール群で25％.プラセボ群で7％.両群でそれぞれ9％と6％であった。
データは.Simpson Angus Scale（EPS）.Barnes Sedentary Inability Scale（座位保持能力）.Assessment of Restless Movement Scale（ジスキネジア）について客観的に収集された。 成人の統合失調症患者を対象とした試験では.Barnes Sedentary Inability Scale（アリピプラゾール：0.08.プラセボ：-0.05）を除き.アリピプラゾールとプラセボの間に差は認められませんでした。 成人双極性障害躁転試験において.Simpson-AngusスコアおよびBarnes Sedentary Inabilityスコアは.アリピプラゾールとプラセボの間で有意差を示した（アリピプラゾール：0.61.プラセボ：0.03.アリピプラゾール：0.25.プラセボ：-0.06）。 アリピプラゾールとプラセボの不随意運動のスコアの変化は同程度であった。 小児統合失調症患者（13～17歳）を対象とした試験では.客観的に収集されたデータにより.アリピプラゾール群とプラセボ群でSimpson-Angus評価尺度（アリピプラゾール：0.24.プラセボ：-0.29）以外の尺度に差がないことが示された。
同様に.成人の統合失調症を対象とした長期（26週間）プラセボ対照試験においても.Simpson-Angusスコア（EPSの評価）.Barnes Sedentary Inability Score（座り仕事のできない度合いの評価）.Irregular Motor Score（運動障害の評価）に.アリピプラゾールとプラセボ間の差は認められませんでした。
臨床検査値異常
3～6 週間のプラセボ対照試験における群間比較では.血液化学.血液学および尿検査の各項目において.臨床的に重要な変化を示した被験者の割合にアリピプラゾール群およびプラセボ群の間で有意差は認められませんでした。 同様に.血液化学.血液学および尿検査項目の変化による中止率も.アリピプラゾールとプラセボの間に差はありませんでした。
長期（26週間）のプラセボ対照試験において.アリピプラゾール投与群とプラセボ投与群で.プロラクチン.空腹時血糖値.トリグリセリド.HDL.LDL.総コレステロールに臨床的に有意な平均値の変化は認められませんでした。
体重増加
大人
統合失調症患者を対象とした4週間から6週間の試験において.平均体重増加はアリピプラゾール投与群とプラセボ投与群でわずかに異なり（それぞれ+0.7kg.-0.05kg）.7％以上の体重増加の基準を満たす患者の割合（アリピプラゾール投与群8%.プラセボ投与群3%）も同じであった。 双極性障害の躁病エピソードを有する患者を対象とした3週間の試験において.アリピプラゾール投与群およびプラセボ投与群の平均体重増加は.それぞれ0.0kgおよび-0.2kgでした。7％以上の体重増加を示した患者の割合は.アリピプラゾール投与群およびプラセボ投与群でそれぞれ3％および2％でした。
表4は.アリピプラゾールの長期（26週間）プラセボ対照試験におけるベースラインのBMI（体格指数）別の体重変化の結果であり.ベースラインを基準とした体重変化の平均値とベースラインの7％以上の体重増加を示した患者の割合が記載されています。
表4 ベースラインの肥満度による体重変化の結果：統合失調症を対象としたプラセボ対照試験.安全性サンプル
BMI<23BMI 23～27BMI>27 プラセボ アリピプラゾール プラセボ アリピプラゾール ベースラインからの平均体重変化量（kg） -0.5-0.5-0.6-1.3-1.5-2.1 7%以上の体重増加を示した患者の割合 3.7% 6.8% 4.2% 5.1% 4.1% 5.7% 表5から.アリピプラゾールは.以下の特徴を有することがわかった。 プラゾール投与の長期（52週間）臨床試験におけるベースラインBMI別の体重変化の結果（ベースラインを基準とした体重変化の平均値.ベースラインの7％以上増加した患者の割合など）。
表5 ベースラインBMI別の体重変化アウトカム：統合失調症積極的薬物投与対照試験.安全性サンプル
BMI<23BMI23～27BMI>27 ベースラインを基準とした体重の平均変化量（kg） 2.61.4-1.2 7%以上の体重増加を示した患者の割合 30% 19% 8% 小児患者および青年期患者
統合失調症の青年期患者（13～17歳）及び双極性障害の小児患者（10～17歳）を対象とした2本のプラセボ対照試験（曝露サイクル中央値42～43日）の解析では.アリピプラゾール投与群の平均体重変化は+1.6kg（N=381）.プラセボ投与群は+0.3kgであった( N=187). 24週時点におけるベースラインからの体重変化の平均値は.アリピプラゾール投与群（n=62）で+5.8kg.プラセボ投与群（n=13）で+1.4kgでありました。
表6は.適応症別に体重増加率7％以上の小児・思春期患者の割合を示したものである。
表6：プラセボ対照単剤療法試験において7％以上の体重増加を示した小児・思春期患者の割合
体重増加率≧7% 表示 治療群 N 患者 n (%) 統合失調症と双極性躁病の概要a アリピプラゾール 38120 (5.2) プラセボ 1873 (1.6)a 4-6 週間の投与期間。
青少年の統合失調症（13～17歳）および小児の双極性障害（10～17歳）を対象とした2つのプラセボ対照試験の患者を登録したオープン試験では.73.2％（238/325）が26週間のアリピプラゾール投与を完了した。26週間後の体重増加は.32.8％が通常の成長の補正なしで7％以上となった。 正常な成長で補正した後.年齢と性をマッチさせた集団と比較して.小児患者と青年における正常な成長で補正したzスコア（標準偏差［SD］で表示）を求めた。zスコアの変化<0.5SDは臨床的に有意ではないと考えられた。26週後のzスコアの平均変化は0.09SDだった。
小児患者をいかなる適応症で治療する場合でも.予想される正常な成長に従って体重増加をモニターし.評価する必要があります。
心電図の変化
統合失調症または双極性障害の躁病エピソードを対象としたプラセボ対照試験の混合群間比較では.心電図（ECG）パラメータに重要な変化を示す患者の割合に.アリピプラゾール群とプラセボ群で有意差は認められませんでした。 心拍数の増加の中央値は.アリピプラゾール群では5拍/分であったのに対し.プラセボ群では1拍/分であった。
その他.臨床試験で観察された結果
統合失調症患者を対象にアリピプラゾールとプラセボを比較した26週間の二重盲検臨床試験で報告された有害事象は.振戦の発生率がやや高いこと［アリピプラゾール：9％（13/153）.プラセボ：1％（2/153）］以外は概ねプラセボ対照の短期臨床試験の報告と同様であった。 本試験では，振戦の重症度は軽度（9/13軽度，4/13中等度），治療初期に発生し（9/13≦49日），期間も限定されていた（9/13≦10日）。 振戦が原因でアリピプラゾールの投与が中止されることは稀であった（<1%）。 また.長期（52週間）の薬剤対照試験において.アリピプラゾール群における振戦の発現率は4％（34/859例）であった。 同様の状況は.双極性障害の長期研究でも観察されうる。
アリピプラゾールの市販前評価で観察されたその他の有害事象
治療中に発生した有害事象を.改訂された COSTART 用語を用いて以下に列挙します。 これらの有害事象は.前述のとおり.7,951名の患者さんのデータベースから得られたもので.アリピプラゾール2mg/日以上多剤投与による様々な相の臨床試験に参加した際に患者さんから報告されたものです。 報告されたすべての有害事象を対象とした（表2または他の段落にすでに記載されているもの.［使用上の注意］で検討したもの.事象の用語が一般的で情報が少ないもの.発生率が0.05%以下で直ちに生命を脅かす可能性が全くないもの.その他.背景事象と同様に一般的で.薬剤との関連がないと考えられるものは除外した）。 報告された事象はアリピプラゾール治療中に発生したものですが.必ずしもアリピプラゾールに起因するものではないことを強調することが重要です。
有害事象は.生物系別に.以下に定義する頻度の高い順に記載した：一般的な有害事象は.少なくとも100人に1人の患者に発生するもの（ここでは.結果表に含まれないプラセボ対照試験の事象についてのみ記載）.稀な有害事象は.100人から1000人に1人の患者に発生するもの.1人に1人にしか起こらないものである。 000人の患者がいる。
アダルト
全身：共通-インフルエンザ症候群.発熱.胸痛.強直（首.四肢を含む）.首痛.骨盤痛.稀-顔面浮腫.自殺念慮.倦怠感.片頭痛.悪寒.光線過敏症.締め付け（腹部.背部.四肢.頭部.あご.首.舌など）.あご痛.胃膨張.腹部膨張.胸部緊迫感 まれにカンジダ症.頭重感.のどのつかえ.メンデルスゾーン症候群.熱中症。
循環器系：共通-頻脈（心室性及び上室性）.低血圧.徐脈.稀-動悸.出血.心不全.心筋梗塞.心停止.心房細動.房室ブロック.QT間隔延長.期外収縮.心筋虚血.深部静脈血栓症.狭心症.青藍.心肺機能異常 まれに.束枝ブロック.心房粗動.血管迷走神経反応.心肥大.血栓性静脈炎.心肺機能不全が起こる。
消化器：共通-吐き気と嘔吐.稀-食欲増進.嚥下困難.胃腸炎.鼓腸.虫歯.胃炎.歯肉炎.胃腸出血.痔.胃食道逆流.歯周膿瘍.便失禁.直腸出血.胃炎.大腸炎.舌水腫.胆嚢炎.口内炎.口腔カンジダ症.腹下し。 まれに食道炎.吐血.腸閉塞.歯肉出血.肝炎.消化性潰瘍.舌炎.黒色便.十二指腸潰瘍.迷路炎.肝腫大.膵臓炎。
内分泌系：まれに甲状腺機能低下症.まれに甲状腺腫.甲状腺機能亢進症がある。
血液・リンパ系：共通-あざ.貧血；まれ-低色素性貧血.白血球増加.白血球減少（好中球減少を含む）.リンパ節症.好酸球増加.大球性貧血；まれ-血小板増加.血小板減少.点頭静脈炎。
代謝及び栄養障害：共通-体重減少.クレアチンホスホキナーゼ上昇.脱水；まれ-浮腫.高血糖.高コレステロール血症.低カリウム血症.糖尿病.低血糖.高脂血症.血清グルタミン酸トランスアミナーゼ上昇.口渇.血尿窒素上昇.低ナトリウム血症.血清グルタミン酸トランスアミナーゼ上昇.クレアチニン上昇.チアノーゼ。 アルカリホスファターゼ増加.ビリルビン血症.鉄欠乏性貧血.高カリウム血症.高尿酸血症.肥満；稀に乳酸脱水素酵素増加.高ナトリウム血症.痛風.低血糖反応。
筋骨格系：共通-有痛性筋痙攣.稀-関節痛.筋力低下.関節症.骨痛.関節炎.筋力低下.痙性.滑液包炎.ミオパシー.稀-関節リウマチ.横紋筋融解.腱炎.テノシード炎。
神経学的：一般的-うつ病.過敏症.統合失調症反応.幻覚.敵意.混乱.妄想的反応.自殺願望.異常歩行.躁病反応.妄想.奇怪な夢；稀-情動不安定.震え.歯車様強直.集中力欠如.ジストニア.血管拡張.感覚異常.インポテンツ.四肢 振戦, 感覚鈍麻, めまい, xylopsia, bradykinesia, apathy, panic attacks, hypoactive sexual desire, hypersomnia, dyskinesia, manic-depressive reaction, ataxia, hallucinations, cerebrovascular accidents, hypokinesia, depersonalization, memory deficits, delirium, dysarthria, tardive dyskinesia, amnesia, hyperactivity, increased libido, myoclonus, hyperactive legs, neuropathy, irritability. 運動失調.脳虚血.反射亢進.運動不能.意識低下.感覚過敏.思考鈍麻；まれに感情遅延.多幸感.運動障害.運動神経危機.強迫観念.低血圧.頬舌症候群.反射低下.現実解離.頭蓋内出血。
呼吸器：共通-副鼻腔炎.呼吸困難.肺炎.喘息.稀-鼻出血.発疹.喉頭炎.誤嚥性肺炎.稀-肺水腫.痰.肺塞栓症.低酸素.呼吸不全.無呼吸.鼻腔乾燥.喀血。
皮膚及び付属器：共通-皮膚潰瘍.発汗.乾燥肌；稀-そう痒症.水疱性斑状皮疹.にきび.湿疹.皮膚変色.脱毛症.脂漏性皮膚炎.乾癬；稀-斑状皮疹.剥離性皮膚炎.風疹。
特殊感覚系：共通-結膜炎.まれに-耳痛.ドライアイ.眼痛.耳鳴り.白内障.中耳炎.味覚異常.眼瞼炎.眼底出血.難聴.まれに-複視.瞬目頻発.眼瞼下垂症。 外耳道炎.弱視.羞明。
泌尿器系：共通-尿流の中断；稀-頻尿.白斑.尿閉.膀胱炎.血尿.性交疼痛症.無月経.膣出血.射精異常.腎不全.膣カンジダ症.尿意切迫.女性化乳房.腎結石.タンパク尿.乳房痛.尿道灼熱；希-頻尿。 -夜尿症.多尿.月経痛.性的快感の欠乏.糖尿病.子宮頸管炎.子宮出血.女性の授乳.尿路結石症.陰茎勃起異常。
小児患者
6歳から18歳の小児患者1,686名を対象としたプールデータベースで観察された有害事象の大部分は.成人患者集団でも観察されたものである。 その他.小児で観察された有害事象を以下に示します。
眼科的症状。
まれに-眼球運動クリーゼ
胃腸の症状
まれに-舌の乾燥.舌のけいれん
試験する。
共通 – 血中インスリンの上昇
神経症状がある。
まれ – 睡眠時囁き声障害
腎臓・泌尿器症状
一般的なもの – 夜尿症
皮膚・皮下組織症状
まれ – 多毛症
アリピプラゾールの市販後評価で観察されたその他の有害事象について
アリピプラゾールの発売以来.服用中の患者から自発的に報告された有害事象で.上記に記載されていないものには.本剤と因果関係がないと思われる稀なアレルギー反応（アナフィラキシー.血管浮腫.喉頭痙攣.そう痒.じんま疹など）.γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇.体温調節異常（発熱.低体温など）.が含まれます。 また.市販後に認められた有害事象として.激越.病的賭博.糖化ヘモグロビン増加.過剰発汗.筋骨格系硬直.しゃっくり.黄疸.過流動.言語障害.自殺念慮.自殺的死亡.性欲過多.衝動制御障害などが挙げられます。
[禁忌］。
本製品に対して過敏症の既知のある患者には禁忌とする。
使用上の注意事項
一般的な注意事項
体位性低血圧
アリピプラゾールはa1-アドレナリン受容体拮抗作用を有し.姿勢低下を引き起こす可能性があります。 成人の統合失調症患者を対象としたアリピプラゾールの5本の短期プラセボ対照試験（n=926）において.姿勢低下に関するイベントの発生率は.姿勢低下（プラセボ1%.アリピプラゾール1.9%）.姿勢性めまい（プラセボ1%.アリピプラゾール0.9%）.失神（プラセボ1%.アリピプラゾール0.6%）などでした。 アリピプラゾール経口剤を服用中の6～18歳の小児患者（n=732）における発現率は.（アリピプラゾール群発現率.プラセボ群発現率）姿勢低血圧（0.5%.0%）.姿勢めまい（0.4%.0%）及び失神（0.2%.0%）でした。 成人の双極性障害の躁病エピソードを対象としたアリピプラゾールの短期プラセボ対照試験（n=597）において.姿勢低下に関するイベントの発生率は.姿勢低下（プラセボ0%.アリピプラゾール0.7%）.姿勢性めまい（プラセボ0.5%.アリピプラゾール0.5%）及び失神（プラセボ0.9%.アリピプラゾール0.5%）などでした。
有意な姿勢変化（仰臥位から立位に移行した際の収縮期血圧の30mmHg以上の低下と定義）の発現率は.アリピプラゾールとプラセボ間で統計的な差は認められなかった（成人の統合失調症患者：アリピプラゾール投与群14％.プラセボ投与群12％.成人の双極性障害躁病エピソード患者：アリピプラゾール投与群3％.プラセボ投与群2％）。
心血管系疾患（心筋梗塞や虚血性心疾患.心不全.伝導異常の既往）のある患者.脳血管系疾患のある患者.低血圧を誘発する状態（脱水.血液量の減少.降圧剤治療）では.アリピプラゾールを慎重に使用する必要があります。
発作
短期プラセボ対照臨床試験において.アリピプラゾール投与群の成人患者の0.1％（1/926）及びアリピプラゾール投与群の小児患者（6～18歳）の0.1％（1/732）に痙攣発作が発現しました。 双極性障害の躁病を対象とした成人の短期プラセボ対照臨床試験において.アリピプラゾール投与群の0.3％（2/597例）.プラセボ投与群の0.2％に痙攣発作が発現しました。 他の抗精神病薬と同様に.アリピプラゾールはてんかんの既往歴のある患者や発作閾値の低い状態（例：アルツハイマー型認知症）では慎重に使用する必要があります。 てんかんの閾値が低いのは.65歳以上の方に多くみられます。
潜在的な認知機能障害と運動機能障害
統合失調症を対象とした短期プラセボ対照試験において.アリピプラゾール投与群の成人患者の11％が眠気を訴えたのに対し.プラセボ投与群では8％.6～17歳の小児患者（n=611）ではアリピプラゾール群の24％に対し.プラセボ群では6％が眠気を訴えました。 短期プラセボ対照臨床試験において.アリピプラゾール投与中の成人統合失調症患者の0.1％（1/926例）.アリピプラゾール投与中の小児患者（6～18歳）の3％（20/732例）に眠気を伴う投与中止が認められ.また.アリピプラゾール投与中の成人統合失調症患者の0.1％（1/926例）.アリピプラゾール投与中の小児患者の3％（1/732例）に眠気を伴う投与中止が認められる。 成人の双極性障害における躁病エピソードを対象とした短期プラセボ対照試験において.アリピプラゾール投与群では14％に.プラセボ投与群では7％に眠気が認められましたが.双極性障害における躁病エピソードでは眠気が中止の原因となることはありませんでした。 アリピプラゾール投与群ではプラセボ投与群と比較して眠気の発現率が比較的高かったが.他の抗精神病薬と同様にアリピプラゾールは判断.思考または運動能力を低下させる可能性がある。 患者には.アリピプラゾール治療による悪影響がないと確信できるまで.自動車を含む何らかの危険のある機械の操作に注意するよう警告すること。
体温調節
体温調節機構への干渉は.抗精神病薬の特徴である。 体温上昇の危険性のある患者（激しい運動.体温の上昇.抗コリン作用のある薬剤の併用.脱水など）にアリピプラゾールを処方する場合には.適切な配慮が必要である。
嚥下障害
食道運動機能障害や誤嚥は.抗精神病薬の使用と関連しています。 誤嚥性肺炎は.高齢者.特にアルツハイマー型認知症が進行した高齢者において.罹患率と死亡率の高い原因となっています。 アリピプラゾールおよび他の抗精神病薬は.誤嚥性肺炎のリスクがある患者には慎重に使用する必要があります。
自殺
自殺傾向は精神病や双極性障害に特有のものであり.リスクのある患者さんは投薬中に注意深く観察する必要があります。 過量投与のリスクを軽減するため.アリピプラゾールの投与は最小限にとどめ.患者を十分に管理する必要があります。
併存疾患を持つ患者への薬物療法
特定の併存疾患を持つ患者におけるアリピプラゾールの使用に関する臨床経験は不足しています。
アリピプラゾールは.最近の心筋梗塞または不安定な心疾患の既往のある患者での評価および使用はされていません。 これらの診断を受けた患者さんは.市販前の臨床試験から除外されました。
高齢者精神疾患患者における安全性経験：高齢者精神疾患患者（n=938.平均年齢82.4歳.年齢範囲56～99歳）を対象としたアリピプラゾールの10週間プラセボ対照3試験において.アリピプラゾール群はプラセボ群と比較して3％以上の治療中発現率と少なくとも2倍の発現率でした。 有害事象は.衰弱（プラセボ 3%.アリピプラゾール 8%）.眠気（プラセボ 3%.アリピプラゾール 9%）.尿失禁（プラセボ 1%.アリピプラゾール 5%）.唾液過多（プラセボ 0%.アリピプラゾール 4%）.めまい（プラセボ 1%.アリピプラゾール 4%）であった。
アリピプラゾールの認知症関連精神病の治療における安全性と有効性は確立していない。 特に.嚥下障害や過度の眠気を伴う患者においては.偶発的な傷害や誤嚥を誘発する可能性があるため.医師がこれらの患者にアリピプラゾールを投与する場合は.特に注意が必要です。
抗精神病薬悪性症候群(NMS)
アリピプラゾールを含む抗精神病薬投与に関連して.抗精神病性悪性症候群（NMS）と呼ばれる致死的な症候群が報告されています。 アリピプラゾールの市販前のグローバル臨床データベースにおいて.NMSが疑われる症例が2例ありました。NMSの臨床症状は.高熱.ミオクローヌス.精神状態の変化.自律神経不安定性の兆候（不整脈や血圧変動.頻脈.発汗.不整脈）です。 その他.クレアチンホスホキナーゼの上昇.ミオグロビン尿（横紋筋融解症）.急性腎不全などの徴候が現れることがあります。
この症候群の患者さんの診断評価は複雑です。 この診断を得るためには.肺炎や全身感染症などの重篤な内科的疾患の併発や.未治療あるいは不適切な治療を受けた錐体外路症状（EPS）などの臨床症状を除外することが重要である。 鑑別診断でもう一つ重要な考慮点は.中枢性抗コリン中毒.熱中症.薬原性発熱.原発性中枢神経系疾患などである。
NMSの管理には.1）抗精神病薬及び現在治療上必要でない薬剤の即時中止.2）集中的な対症療法と医学的モニタリング.3）併発する重篤な医療問題の治療（特定の治療法が利用可能なもの）が必要です。 合併症のないNMSでは.普遍的に合意された特定の薬物療法は存在しない。
NMSから回復した後も抗精神病薬による治療が必要な場合は.薬物療法によってNMSが再び引き起こされる可能性を慎重に検討する必要があります。 NMSの再発が報告されているため.患者の状態を十分に観察する必要があります。
遅発性運動障害
抗精神病薬による治療を受けている患者において.不可逆的な無意識的運動障害症候群が発生することがあります。 本症は高齢者（特に高齢女性）の発症率が高いが.疫学的推定値のみでは.抗精神病薬投与開始時にどのような患者が本症を発症しやすいかを予測することは不可能である。 遅延型ジスキネジアを引き起こす抗精神病薬の役割に違いがあるかどうかは明らかではありません。
遅延型ジスキネジアの発症リスクや不可逆的なジスキネジアになる可能性は.治療期間が長くなるほど.また.患者さんが服用する抗精神病薬の総累積量が増えるほど高まることが立証されています。 しかし.本症候群は低用量抗精神病薬による短期間の治療後にも発生することがありますが.一般にまれです。
遅発性ジスキネジアと診断された症例では.抗精神病薬治療を中止すると本症の一部または全部が消失しますが.治療法は確立されていません。 しかし.抗精神病薬治療そのものが本症の徴候や症状を抑制（あるいは部分的に抑制）し.病状の進行を隠蔽している可能性があります。 症状の抑制が本症の長期経過に影響を与えるかどうかは明らかではありません。
以上のことから.アリピプラゾールは遅発性ジスキネジアの発生を最小限に抑えるように投与する必要があります。 長期抗精神病薬治療は.(1)抗精神病薬による治療が有効であることが分かっており.(2)同等の.しかしより有害性の低い代替治療が利用できない.または適切ではない慢性疾患患者に限定されるべきである。 長期投与を必要とする患者には.満足のいく効果が得られる最小治療量と最短治療期間を追求する必要がある。 継続的な治療の必要性は.定期的に評価する必要があります。
アリピプラゾール投与患者に遅発性ジスキネジアの徴候・症状が現れた場合は.本剤の投与中止を検討すること。 これらの症状は.一時的に悪化したり.治療を中止した後にも現れることがあります。 しかし.この症候群があるにもかかわらず.アリピプラゾールによる治療が必要な患者もいます。
認知症に伴う精神病患者における脳卒中を含む脳血管系の有害事象について
認知症に関連する精神病を対象としたプラセボ対照臨床試験において.アリピプラゾール投与群の高齢者（平均年齢84歳.年齢幅78～88歳）では.死亡を含む脳血管系の有害事象（脳卒中.一過性脳虚血発作等）の発生率が増加しました。 合剤試験の結果.アリピプラゾール投与患者において.脳血管障害の発現と本剤との間に統計的に有意な用量反応関係が認められました。 アリピプラゾールは.認知症に関連した精神病の患者の治療には使用しないでください。
高血糖と糖尿病
非定型抗精神病薬で治療した患者において.ケトアシドーシスや高浸透圧性昏睡を伴う非常に重度の高血糖や死亡が報告された例があります。 アリピプラゾール投与患者での高血糖の報告は少ないが.このような非常に限られた経験のみによるものなのかどうかは不明である。 非定型抗精神病薬の使用と血糖値異常の関係を評価することは.統合失調症患者では糖尿病の背景を持つ可能性が高く.一般集団では糖尿病の発生率が高いため.複雑である。 これらの交絡因子を考慮すると.非定型抗精神病薬の使用と高血糖関連の有害事象との関係はさらに完全に不明確である。 しかし.アリピプラゾールを含まない疫学研究では.これらの研究で非定型抗精神病薬を投与された患者は.治療中に高血糖関連の有害事象のリスクが増加することが示唆された。 これらの研究が実施された時点ではアリピプラゾールは販売されていなかったため.アリピプラゾールがこのリスク上昇と関連しているかどうかは明らかではない。 非定型抗精神病薬による治療を受けている患者においては.高血糖に関連する有害事象のリスクを評価するための明確な数値はなく.使用することはできません。
非定型抗精神病薬治療開始時に糖尿病と確定診断された患者は.血糖コントロールが悪化していないか定期的にモニターする必要があります。 糖尿病の危険因子（例：肥満.糖尿病の家族歴）を有する患者は.非定型抗精神病薬治療の開始前及び開始中に定期的に空腹時血糖値検査を受けるべきである。 非定型抗精神病薬治療中の患者は.口渇.多尿.多食.嗜眠などの高血糖の症状を監視する必要があります。 非定型抗精神病薬治療中に高血糖の症状を呈した患者には.空腹時血糖測定を行うこと。 非定型抗精神病薬による治療を中止すると高血糖が自然に治る場合もあるが.疑われる薬剤を中止したにもかかわらず.引き続き血糖降下療法を必要とする患者もいる。
12.病的賭博およびその他の衝動制御障害
市販後の報告によると.アリピプラゾール服用中に衝動性.特にギャンブル性が高まり.これらの衝動を制御できなくなる可能性があることが示唆されています。 その他.ごく稀に.性的衝動の増大.強迫的支出.むちゃ食い.強迫的行動などの報告があります。 患者はこれらの行動を異常と感じないかもしれないので.処方者は特に.新しいまたは増加したギャンブルへの衝動.性的衝動.強迫的な支出.過食または強迫的な食事.その他の衝動的な行動について患者またはその介護者に尋ねる必要があります。 アリピプラゾール服用中にこのような衝動に駆られた場合は.減量または服用の中止を検討すること。
[妊娠中及び授乳中の女性への使用］。
妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された試験は実施されていない。 アリピプラゾールを妊婦に投与した場合に.胎児への障害や生殖能力に影響を与えるかどうかは不明です。 妊婦の場合.胎児への潜在的な有益性が潜在的な危険性を上回る場合にのみ使用されるべきである。 アリピプラゾール服用中に妊娠した場合.または妊娠の予定がある場合は.内科医に報告するよう患者に助言すること。 妊娠後期に抗精神病薬（アリピプラゾールを含む）に新生児が曝露されると.出産後に錐体外路症状や離脱症状等を発現するリスクがあります。
アリピプラゾールのヒトにおける発作及び陣痛への影響は不明である。
アリピプラゾールは授乳中のラットの乳汁中に分泌されることがある。 アリピプラゾールおよびその代謝物がヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 アリピプラゾールを服用している女性は.授乳を中止することが推奨されます。
小児への投与］小児への投与
アリピプラゾールの小児統合失調症患者に対する安全性および有効性は.13歳から17歳の小児患者202名を対象とした6週間のプラセボ対照臨床試験で確立されています。 小児におけるアリピプラゾールの維持療法における有効性は系統的に評価されていないが.成人患者におけるアリピプラゾールの薬物動態パラメータを小児患者と比較し.成人患者のデータを外挿することにより.小児患者におけるアリピプラゾールの維持療法における有効性を判断することが可能である。
[老年者用］。
市販前の臨床試験でアリピプラゾールの投与を受けた患者7,951人のうち.991人（12%）が65歳以上.789人（10%）が75歳以上でした。991人の大多数（88%）はアルツハイマー型認知症と診断されていました。
統合失調症および双極性障害の躁病を対象としたアリピプラゾールのプラセボ対照試験に登録された65歳以上の症例は十分ではなく.高齢者の治療に対する反応が若年者と異なるかどうかを判断することはできませんでした。 アリピプラゾール15mgの単回投与時の薬物動態に年齢は影響しなかった。 アリピプラゾールのクリアランスは.若年成人（18～64歳）に比べ高齢者（65歳以上）で20％低かったが.統合失調症患者の母集団薬物動態解析では年齢の影響は示さなかった。
高齢のアルツハイマー病関連精神病患者を対象とした研究では.この集団は若い統合失調症患者と比較して.忍容性が異なる可能性が示唆されています。 アルツハイマー型認知症に伴う精神病患者におけるアリピプラゾールの安全性及び有効性は確立していない。 このような患者にアリピプラゾールを投与する場合は.注意が必要です。
[薬物相互作用］。
本剤は主として中枢神経系に作用することから.中枢神経系に作用する他の薬剤やエタノールとの併用に注意が必要である。 アリピプラゾールはa1-アドレナリン受容体に拮抗するため.いくつかの降圧剤の作用を増強する可能性があります。
他の薬剤がアリピプラゾールに影響を与える可能性
アリピプラゾールはCYP1A1.CYP1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19またはCYP2E1酵素の基質とならない。 また.直接グルクロン酸抱合を行わない。 このことから.アリピプラゾールとこれらの酵素の阻害剤または誘導剤.あるいはその他の要因（例：喫煙）との相互作用は考えにくいと思われます。
CYP3A4誘導剤（カルバマゼピン等）はアリピプラゾールのクリアランスを増加させ血中濃度を低下させることがある。CYP3A4阻害剤（ケトコナゾール等）またはCYP2D6阻害剤（キニジン.フルオキセチン.パロキセチン等）はアリピプラゾールの排出を阻害し血中濃度を上昇させることがある。
ケトコナゾール：ケトコナゾール（200mg/日.14日間）とアリピプラゾール15mg単回投与との併用により.アリピプラゾールおよびその活性代謝物のAUCがそれぞれ63％および77％増加した。 ケトコナゾールの高用量（400 mg/日）投与は検討されていない。 ケトコナゾールとアリピプラゾールを併用する場合は.アリピプラゾールの用量を通常の半分に減らす必要があります。 他のCYP3A4の強力な阻害剤（イトラコナゾール等）も同様の作用が予想されるので.適宜減量する必要があります。CYP3A4の弱い阻害剤（エリスロマイシン.グレープフルーツジュース等）は検討されていません。 併用療法中のCYP3A4阻害剤を中止する場合は.アリピプラゾールの用量を増やす必要があります。
キニジン：アリピプラゾール10 mg単回投与と強力なCYP2D6阻害剤であるキニジン（166 mg/日.13日間）の併用により.アリピプラゾールのAUCが112％増加し.その活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールのAUCは35％減少した。 キニジンとアリピプラゾールの両方を服用する場合は.アリピプラゾールの用量を通常の半分に減らす必要があります。 他の強力なCYP2D6阻害剤（例：フシジン.パロキセチン）でも同様の作用が期待されるため.適宜減量する必要があります。 併用療法中のCYP2D6阻害剤を中止する場合は.アリピプラゾールの投与量を増やす必要があります。
カルバマゼピン：カルバマゼピン（200mg 1日2回.強力なCYP3A4誘導剤）とアリピプラゾール（30mg 1日1回）の併用により.アリピプラゾールおよびその活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールのCmaxおよびAUCがそれぞれ約70％減少した。 カルバマゼピンとアリピプラゾールを併用する場合は.アリピプラゾールの用量を2倍とすること。 追加投与は.臨床的な評価に基づいて行う必要があります。 カルバマゼピンとの併用療法を中止する場合は.アリピプラゾールの投与量を減量すること。
アリピプラゾールが他の薬剤に影響を与える可能性
アリピプラゾールとチトクローム P450 酵素で代謝される薬剤との間に重大な薬物動態学的相互作用は起こりそうにありません。 in vivo試験において.アリピプラゾールは1日10～30mgの用量で.CYP2D6基質（デキストロメトルファン）.CYP2C9基質（ワルファリン）.CYP2C19基質（オメプラゾール.ワルファリン）およびCYP3A4基質（デキストロメトルファン）の代謝に大きな影響を及ぼしませんでした。 また.in vitro試験において.アリピプラゾールおよびデヒドロアリピプラゾールは.CYP1A2が関与する代謝に影響を与えないことが示された。
エタノール：健康なボランティアにアリピプラゾールを.対照群にプラセボをエタノールと併用したところ.両群間で粗動能力および刺激反応に有意差は認められなかった。 多くの精神刺激薬と同様に.アリピプラゾール服用中はアルコールを控えるよう患者に指導する必要があります。
アリピプラゾールと以下の薬剤との間に臨床的に重要な相互作用は認められなかった。
ファモチジン：アリピプラゾール（単回投与15mg）とH2受容体拮抗剤ファモチジン40mg（強酸性製剤）の単回投与との併用により.アリピプラゾールの溶解性が低下し.その結果としてアリピプラゾールの吸収が低下し.アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールのCmaxがそれぞれ37%.21%.吸収（AUC）が13%.15%低下することが報告されています。 ファモチジンと併用する場合.アリピプラゾールの用量調節は必要ない。
バルプロ酸：バルプロ酸（500～1500mg/日）とアリピプラゾール（30mg/日）を併用投与した場合.アリピプラゾールの定常状態におけるCmax及びAUCは25％減少した。 バルプロ酸塩と併用する場合.アリピプラゾールの用量調節は必要ない。
リチウム塩：リチウムは血漿蛋白に結合せず.代謝されず.ほとんどプロドラッグとして尿中に排泄されるため.アリピプラゾールとリチウム塩の薬物動態学的相互作用は起こりにくいと考えられます。 治療用量のリチウム塩（1200～1800mg/日）とアリピプラゾール（30mg/日）を21日間連日投与しても.アリピプラゾール及びその活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールの薬物動態に臨床的に意味のある変化は認められなかった（Cmax及びAUCの増加率が20％未満）。 リチウム塩と併用する場合.アリピプラゾールの用量調節は必要ない。
デキストロメトルファン：アリピプラゾール10～30mg/日を14日間連日投与しても.CYP2D6活性に依存する代謝経路として知られているデキストロメトルファンのO-脱アルキル化による主代謝物であるデキストロモルファンの生成には影響を与えない。 また.CYP3A4活性に依存する代謝経路として知られているデキストロメトルファンのN-脱メチル化による代謝物3-メトキシモルフィナン生成にも.アリピプラゾールは影響を及ぼさなかった。 アリピプラゾールと併用する場合.デキストロメトルファンの用量調節は必要ない。
ワルファリン：アリピプラゾール10 mg/日を14日間連日投与しても.R型及びS型ワルファリンの薬物動態及び薬力学的エンドポイントである国際標準化比に影響を及ぼさなかったことから.アリピプラゾールはCYP2C9及びCYP2C19の代謝及び高蛋白結合型ワルファリンの結合にほとんど影響を及ぼさないことが示唆された。 アリピプラゾールと併用する場合.ワルファリンの用量を調整する必要はない。
オメプラゾール：アリピプラゾール15mg/日を14日間連日投与しても.健康成人におけるオメプラゾール20mg（CYP2C19基質）の単回投与時の薬物動態に影響はなかった。 アリピプラゾールと併用する場合.オメプラゾールの用量調節は必要ない。
[薬物の過剰摂取】です。］
有害事象の分類にはMedDRAの用語を使用する。
臨床経験
アリピプラゾールの過量投与は.単独および他剤との併用で.世界中で合計76例が報告されているが.死亡例はない。転帰が判明した44例のうち33例は後遺症なく.1例は後遺症（瞳孔拡張.感覚異常）を伴って回復している。 なお.既知のアリピプラゾールの急性期最大摂取量は1,080mg（1日最大推奨量の36倍）であり.患者は完全に回復した。76例の中には.小児（12歳以下）における意図的または偶発的なアリピプラゾールの過量投与が10例あり.アリピプラゾールの最大摂取量は195mg.死者はゼロであった。 重篤な症状として.眠気や一過性の意識喪失などが報告されています。
アリピプラゾールの過量投与（単独または併用）に関して.一般的な有害事象（過量投与全体の少なくとも5％）として.嘔吐.眠気および振戦.血圧上昇.頻脈などが報告されています。 アリピプラゾールの過量投与（単独又は併用）により1名以上の患者に認められたその他の臨床的に重要な徴候及び症状には.アシドーシス.攻撃的行動.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇.心房細動.徐脈.昏睡.混乱.痙攣.血液クレアチンホスホキナーゼ上昇.精神薄弱.高血圧.低カラテミア.低血圧.嗜眠.意識喪失.QRS 複雑性波の持続時間の延長.QT間隔の延長.誤嚥性肺炎.持続性てんかん.頻脈。
過剰摂取の管理
アリピプラゾールの過剰摂取を救済する特定の方法はありません。 過量投与が発生したら.心電図を確認すること。QTc間隔の延長が認められる場合は.綿密な心臓の監視を行うこと。 その間.支持療法.気道の確保.酸素供給と換気.対症療法を行う必要があります。 患者が回復するまで.厳重な監視を続ける必要があります。
活性炭：アリピプラゾールの過量投与が発生した場合.早期に活性炭を使用することで.アリピプラゾールの吸収をある程度防ぐことができる場合があります。 アリピプラゾール15 mgを単回経口投与した1時間後に活性炭50 gを投与すると.アリピプラゾールの平均AUCとCmaxがそれぞれ50％と41％減少した。
血液透析：血液透析によるアリピプラゾールの過量投与管理に関する情報はないが.アリピプラゾールは血漿蛋白結合率が高いため.血液透析は過量投与管理に大きな影響を与えない可能性がある。
[臨床試験】を実施しました。］
大人
アリピプラゾールの統合失調症に対する有効性は.主にDSM-III/IV基準を満たす急性再発性統合失調症入院患者を対象とした4つの短期（4～6週間）プラセボ対照臨床試験で検討されました。 アクティブコントロール試験のうち.アリピプラゾールとプラセボの間で有意差が認められたのは3試験であり.アクティブコントロール薬はリスペリドンとハロペリドールであった。 しかし.アリピプラゾールと活性対照薬との比較は試験デザイン上考慮されていなかった。
アリピプラゾールの陽性対照試験3件では.精神症状の評価に主に4つの尺度が用いられた。 PANSSの陽性症状尺度は.統合失調症の7つの陽性症状（妄想.概念障害.幻覚行動.陶酔.誇張.疑い/心気症.敵意）を評価する症状尺度の部分集合であり.PANSSの陰性症状尺度は.統合失調症における7つの陰性症状を評価する症状尺度の部分集合である。 症状尺度は.統合失調症の陰性症状（感情遅延.感情的引きこもり.感情的コミュニケーション障害.受動的感情的無関心.社会的交流の回避.抽象的思考の困難.会話における自発性と流暢性の欠如.固定観念）のサブセットであります。 臨床的総合印象（CGI）評価は.統合失調症の病態に精通した熟練した観察者が.患者の全体的な臨床状態について抱いた印象を反映したものです。
アリピプラゾール15mg.20mg.30mgの1日投与量の有効性は2つの試験で.アリピプラゾール10mgの投与量の有効性は1つの試験で確立された。 いずれの試験においても.高用量群が低用量群に優るという証拠はなかった。
母集団サブグループ解析では.年齢.性別.民族の要因に差は見られなかった。
DSM-IVの統合失調症基準を満たす入院患者または外来患者310名を登録した長期試験において.症状を安定させるために他の抗精神病薬による治療を3カ月以上行い.これらの患者さんが使用していた抗精神病薬を中止し.アリピプラゾール15mgまたはプラセボを無作為に投与して最大26週間にわたって再発を観察しました。 二重盲検治療中の再発は.CGI改善スコア≧5（最小限の悪化）.PANSS敵意または非協力スコア≧5（中等度から重度の悪化）.またはPANSS総スコアが20％以上増加したことと定義した。 アリピプラゾール15mgは.プラセボと比較して.26週間にわたる再発までの期間が有意に延長されました。
小児患者
小児患者（13～17歳）を対象としたアリピプラゾールの統合失調症に対する有効性は.DSM-IVの統合失調症基準を満たし.ベースラインのPANSSスコアが70点以上の外来患者を対象に6週間のプラセボ対照臨床試験で検証されました。 アリピプラゾールの2種類の固定用量（10mg/日または30mg/日）とプラセボを比較した本試験（n=302）では.10mg/日投与群では2mg/日の開始用量から5日間かけて目標用量まで.30mg/日投与群では2mg/日の開始用量から11日間かけて目標用量まで調整されました。 本試験の主要評価指標であるPANSS総スコアは.両用量ともプラセボより優れていた（表7）が.30mg/日投与は10mg/日投与より有効であることは示されなかった。
表7 小児患者における統合失調症の研究
治療群における主な有効性指標：ベースラインの平均PANSSスコア
(SD) LS平均値（SE）からプラセボを引いたベースラインからの変化量の差（95％CI） アリピプラゾール（10mg/日）* 93.6 (15.7) -26.7 (1.91) -5.5 (-10.7, -0.21) アリピプラゾール（30mg/日）* 94.0 (16.1) -28.6 (1.92) -7.4 (-0.21) -10.6 (-1.92) 12.7, -2.13) プラセボ 94.6 (15.6) – 21.2 (1.93) – SD: 標準偏差; SE: 標準誤差; LS 平均: 最小二乗平均; CI 信頼区間
a ベースラインからの変化量（薬物-プラセボ）の最小二乗平均差
*プラセボ群に比べ.投与群で統計的に有意に優れている。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
アリピプラゾールは.D2.D3.5-HT1A.5-HT2A受容体に高い親和性を示し.D4.5-HT2C.5-HT7.a1.H1受容体と5-HT再取込部位には中程度の親和性を示します。 アリピプラゾールは.D2受容体および5-HT1A受容体の部分アゴニストであり.5-HT2A受容体のアンタゴニストです。
他の抗精神病薬と同様.アリピプラゾールの作用機序は不明である。 しかし.現在では.D2および5-HT1A受容体の部分的なアゴニストと5-HT2A受容体のアンタゴニストによって媒介されていると考えられている。 他の受容体との相互作用により.アリピプラゾールの他の臨床効果が生じる可能性があります。例えば.a1受容体の拮抗作用により.姿勢低下現象が説明されるかもしれません。
毒性試験
遺伝毒性
CHL細胞を用いたin vitro染色体異常試験において.アリピプラゾールおよびその代謝物（2,3-DCPP）は.代謝活性化の有無にかかわらず染色体切断を引き起こし.代謝活性化がない場合には代謝物2,3-DCPPが異常数を増加させることが示された。 In vivo小核試験結果では.マウスで陽性となったが.ヒトとは無関係の機序で生じたと考えられる。 アリピプラゾールは.in vitro細菌復帰突然変異アッセイ.細菌DNA修復アッセイ.マウスリンパ腫細胞アッセイ.ラットプログラムin vitro DNA合成アッセイで陰性結果を示した。
生殖毒性
雌ラットにアリピプラゾールを2.6及び20 mg/kg/日［ヒト最大推奨用量（MRHD）の0.6.2及び6倍（mg/㎡）］で交配2週間前から妊娠7日目まで経口投与したところ.すべての投与群で運動周期の乱れと黄体の増加が認められたが受胎能力の障害はなく.6及び20 mg/kg投与群で産前産後の喪失率の上昇が.20 mg/kg群で子体重減少が観察された。 6および20mg/kg投与群では.産卵前損失が増加し.20mg/kg投与群では子ガメの体重が減少した。 雄ラットにアリピプラゾールを20.40及び60 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの6.13及び19倍）で交尾前9週目から交尾全期間に経口投与し.60 mg/kg投与で精子形成不全が観察されました。
アリピプラゾールは.動物実験において.ラットおよびウサギで催奇形性を含む発達毒性を示しました。
妊娠中のラットにアリピプラゾールを3.10及び30 mg/kg/日（MRHDの1.3及び10倍 mg/m2 ）で器官形成期に経口投与したとき.軽度の妊娠期間の延長.子宮発育の若干の遅延（子宮重量の減少）.30 mg/kg投与群の停留精巣発生率の増加及び10及び30 mg/kg投与群の骨化遅延.胚の形成遅延が観察され た。 胚・胎児および仔馬の生存に影響なし。10および30mg/kg投与群で出生時体重減少.30mg/kg投与群で肝側横隔膜結節および横隔膜ヘルニアの発生率増加（他の投与群は調査せず）.10および30mg/kg投与群で膣口開放遅延.30mg/kg投与群で子虫の生殖機能障害（受胎率.黄体数.クラッチ数および生児数の減少.クラッチ後の胎児損失増加.おそらく胎児数の減少による）。 30 mg/kg投与群では母体毒性が認められたが.母体毒性に続発するアリピプラゾールの発達への影響は認められませんでした。 妊娠ラットの器官形成期にアリピプラゾールを3.9及び27 mg/kg/dayで静脈内投与したところ.高用量で子宮体重の減少及び骨格形成の遅延が認められ.母体毒性も認められた。
妊娠ウサギにアリピプラゾール10.30及び100 mg/kg/日（AUCでMRHDの2.3及び11倍.mg/m2でMRHDの6.19及び65倍）を器官形成期に経口投与したところ.100 mg/kg投与群では母体の摂食量の減少.流産の増加及び胎児の死亡率の上昇が.30及び100 mg/kg投与群では胎児の体重減少及び骨格異常の上昇がみられました。 30 及び 100 mg/kg 投与では，胎児体重が減少し，骨格異常（胸骨の癒合）の発生率が増加した。 妊娠ウサギにアリピプラゾール3.10及び30 mg/kg/日を器官形成期に最高用量で静脈内投与したところ.無影響量の10 mg/kg（AUCでMRHDの5倍.mg/m2で6倍に相当）において.著しい母体毒性.子葉重量減少.子葉異常（主に骨格）の増加及び骨格骨化の遅延がみられた。 (mg/m2でMRHDの6倍）。
周産期（妊娠17日目から産後21日目まで）にアリピプラゾールを3.10及び30mg/kg/日（mg/m2でMRHDの1.3及び10倍）でラットに経口投与したところ.30mg/kg投与群で.軽度母体毒性と軽度妊娠期間の延長.死産の増加.子犬体重減少（成育まで続く）及び生存率減少が観察されました。 ラットにおいて.妊娠6日目から産後20日目までアリピプラゾールを3.8及び20mg/kg/日で静脈内投与したところ.8及び20mg/kg/日投与群で死産率が上昇し.8及び20mg/kg/日投与群で出生後早期の子犬体重及び生存率が減少した。
発がん性
ICR マウス，SD ラットおよび F344 ラットを用いた生涯発がん性試験を実施した． アリピプラゾールをICRマウスで1.3.10および30 mg/kg/日.F344ラットで1.3および10 mg/kg/日.SDラットで10.20.40および60 mgの用量で2年間混入投与した。 また.SDラットに10.20.40および60 mg/kg/日（mg単位）の用量で2年間経口投与した。 /m2.MRHDの3倍から19倍に相当）。 雄のマウスとラットでは.腫瘍の発生は見られませんでした。 雌マウスでは，3～30 mg/kg投与群で下垂体腺腫，乳腺腺癌および腺扁平上皮癌の発生率が増加した（AUCでMRHDの0.1～0.9倍，mg/m2でMRHDの0.5～5倍）． 雌ラットでは，混入量10 mg/kg/日で乳腺線維腺腫の発生率が増加（AUCでMRHDの0.1倍，mg/m2でMRHDの3倍），経口投与量60 mg/kg/日で副腎皮質癌及び複合癌の発生率が増加（AUCでMRHDの14倍，mg/m2でMRHDの19倍）した。 副腎皮質腺腫/癌の発生率が増加した。
他の抗精神病薬の長期投与により.げっ歯類の下垂体および乳腺の増殖性変化が認められ.プロラクチンが介在していると考えられています。 アリピプラゾールの発がん性試験において.血清プロラクチン値は測定されていない。 しかし.13週間の反復飼育試験において.乳腺腫瘍および下垂体腫瘍に関連する用量で雌マウスに血清プロラクチン値の上昇が観察された。 4 週間および 13 週間の反復給餌試験において.乳腺および下垂体腫瘍に関連する用量で.雌ラットの血清プロラクチン値の増加は観察されな かった。 齧歯類におけるプロラクチン介在性内分泌腫瘍とヒトにおけるリスクとの関連性は不明である。
幼獣の毒性
アリピプラゾールは.幼若ラットに10.20及び40 mg/kg/日を離乳期（21日齢）から成熟期（80日齢）まで経口投与すると.死亡率.中枢神経症状.記憶・学習能力障害.性成熟遅延を引き起こした。 また.雄ラットでは性成熟の遅延が観察された。 すべての投与群で.用量依存的な記憶と学習の障害.自発的活動の増大.下垂体（萎縮）.副腎（副腎皮質肥大）.乳腺（過形成および分泌物増加）および女性生殖器（膣粘膜の粘液化.子宮内膜の萎縮.卵巣黄体数の減少）の組織学的変化が観察された。 女性の生殖器における病変は.血清プロラクチン濃度の上昇による二次的なものと考えられています。 また.検討した最低用量の10 mg/kg/日では.アリピプラゾール及びその主要代謝物の全身曝露量（AUC0-24）は.青年期に使用した小児の最大推奨用量（15 mg/日）に対して安全域はありませんでした。 ラットで観察された薬物反応のほとんどは.以前に実施された成体ラットでの試験でも観察されました。
幼犬（生後2ヶ月）にリピプラゾール3.10及び30mg/kg/日を6ヶ月間経口投与したところ.振戦.活動性低下.運動失調.すくみ足及び後肢の運動制限等の中枢神経系徴候が観察された。 すべての投与群の雌イヌにおいて.対照群と比較して平均体重および体重増加率が最大18％減少した。 NOAELは決定できず.青少年期に使用される小児の最大推奨用量（15 mg/日）に対して.試験した最低用量3 mg/kg/日でのアリピプラゾールまたはその主な活性代謝物の全身暴露（AUC0-24）の安全域はなかった。すべての薬剤関連効果は2か月の回復期間後に可逆的であった。
その他の毒性
アリピプラゾールは.アルビノラットにおいて.60mg/kgまでの用量で26週間の反復投与毒性試験.40mg/kg及び60mg/kgの用量で2年間のがん原性試験で網膜変性を起こした（mg/m2でMRHDの13倍及び19倍.AUCで7～14倍に相当する）。 アルビノマウスおよびサルでは.網膜変性は誘発されなかった。 その他.作用機序をさらに評価する研究は行われていない。 この結果と人体リスクとの関連性は不明です。
薬物乱用・依存症
アリピプラゾールの乱用.耐性または身体依存に関するヒトでの系統的な研究は行われていない。 サルの体内依存性試験において.本剤の突然の中止により禁断症状が認められました。 薬物渇望行動を起こす傾向は臨床試験では見られなかったが.これらの研究は体系的ではなく.この限られた経験に基づいて.CNS活性薬が入手可能になった時点で誤用.転用.乱用されることを予測することは不可能である。 したがって.患者の薬物乱用歴は慎重に評価されるべきであり.そのような患者は誤用や乱用の兆候（例：薬物耐性の発現.投与量の増加.薬物渇望行動）がないか注意深く監視されなければならない。
[薬物動態］。
I. 海外の文献で報告されていること。
アリピプラゾールの活性は.主に親薬であるアリピプラゾールに由来し.親薬と同様のD2受容体への親和性を示す主要代謝物であるデヒドロアリピプラゾールは.親薬曝露量の40％の血漿中濃度で.より少ない程度であると仮定している。 アリピプラゾールおよびデヒドロアリピプラゾールの平均排泄半減期はそれぞれ約75時間および約94時間であった。 両成分の定常濃度は.投与後14日以内に到達した。 アリピプラゾールの蓄積量は.その単回投与時の薬物動態から予測することができる。 定常状態では.アリピプラゾールの薬物動態は投与量に比例する。 アリピプラゾールは主に肝代謝により消失し.代謝に関与する2つのP450酵素はCYP2D6とCYP3A4である。
吸収量
アリピプラゾール錠は経口投与後の吸収がよく.血漿中濃度は3～5時間以内にピークに達し.絶対的な経口バイオアベイラビリティは87％である。 アリピプラゾールは単独で.または食事と一緒に摂取することができます。 アリピプラゾール15mg錠を標準高脂肪食とともに服用した場合.アリピプラゾールおよびその活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールのCmaxおよびAUCに大きな影響はなかったが.アリピプラゾールのTmaxは3時間.デヒドロアリピプラゾールは12時間遅延した。
流通
アリピプラゾールの静脈内投与時の定常分布量は404L（4.9L/kg）と高く.体内で広く分布していることが確認された。 治療濃度において.アリピプラゾールおよびその主要代謝物の99％以上は.血清アルブミンを主とする血清タンパク質に結合している。 健康な男性ボランティアにおいて.アリピプラゾール0.5～30 mg/日を14日間連日投与した際の用量依存的なD2受容体結合は.アリピプラゾールが血液脳関門を通過できることを示している。
代謝・排泄
アリピプラゾールは.脱水素化.水酸化.N-脱アルキル化の3つの主要な生体内変換経路で代謝されます。 in vitro試験の結果から.CYP3A4及びCYP2D6が脱水素及び水酸化に.CYP3A4がN-脱アルキル化に関与していることが示唆された。 アリピプラゾールは.体内循環の主要な薬物成分です。 定常状態では.その活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールがアリピプラゾールの血漿中AUCの約40％を占めています。
白人の約8％はCYP2D6基質を代謝する能力がなく.低代謝物質（PM）.その他は適正代謝物質（EM）に分類されます。 PMはEMと比較して.アリピプラゾール曝露量が約80％多く.活性代謝物曝露量が約30％少なかった。 その結果.PMではEMに比べ.アリピプラゾールの原薬総量が約60％多く曝露されることになりました。 EMにおいてアリピプラゾールとキニジン等のCYP2D6阻害剤を併用すると.アリピプラゾールの血漿中濃度が112%上昇するため.用量調節が必要です。 アリピプラゾールのEMおよびPMにおける平均排泄半減期はそれぞれ約75時間および約146時間である。 アリピプラゾールは.CYP2D6代謝経路を阻害または誘導しない。
14C］標識アリピプラゾールを単回経口投与したとき.放射能の約25％が尿中に.約55％が糞便中に回収され.1％が尿中にプロドラッグとして.18％が糞便中にプロドラッグとして排泄された。
特別な人々
通常.患者の年齢.性別.人種.喫煙状況.肝機能.腎機能に応じてアリピプラゾールの用量を調節する必要はない。 小児患者（10～17歳）にアリピプラゾール（20～30mg）を投与した場合.アリピプラゾールの体重補正クリアランスは成人のそれとほぼ同じである。 特殊な集団におけるアリピプラゾールの薬物動態は以下のとおりである。
肝機能低下
肝硬変の程度が異なる患者（Child-Pugh分類A.B.C）を対象とした単回投与試験（アリピプラゾール15mg）において.アリピプラゾールのAUCは健康者と比較して軽度肝障害（HI）で31％増加.中度HIで8％増加.高度HIで20％減少しました。 これらの変化はいずれも投与量の調節を必要としませんでした。
腎機能低下
重度の腎機能低下（クレアチニンクリアランス<30mL/min）患者では.Cmaxはアリピプラゾール（単回投与15mg）で36％.デヒドロアリピプラゾールで53％増加したが.AUCはアリピプラゾールで15％減少.デヒドロアリピプラゾールで7%増加した。 アリピプラゾールプロドラッグおよびデヒドロアリピプラゾールの腎排泄量は投与量の1％未満であった。 腎機能が低下している被験者では.投与量の調節は必要ない。
高齢者
単回投与（アリピプラゾール15 mg）の薬物動態試験において.高齢者（65歳以上）のアリピプラゾールのクリアランスは.低年齢者（18～64歳）の被験者に比べ20％低かった。 しかし.統合失調症患者を対象とした母集団薬物動態解析では.年齢差は認められませんでした。 同様に.高齢者における複数回投与後の薬物動態も.若い健康な被験者と同様であった。 高齢者での投与量調節は推奨されない。
性別
アリピプラゾールおよびその活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールのCmaxおよびAUCは.女性被験者では男性被験者より30～40％高く.アリピプラゾールの見かけの経口クリアランスは女性被験者で相対的に低かった。 しかし.これらの違いは.男女の体重の違いによってかなりの部分が説明できる（25％）。 性差による投与量の調整は推奨されない。
レース
人種的要因に関する具体的な薬物動態試験は実施されていませんが.アリピプラゾールの母集団薬物動態評価では.臨床的に意味のある人種差は認められませんでした。 人種差による投与量の調整は必要ありません。
喫煙の状況
アリピプラゾールはCYP1A2の基質ではなく.ヒト肝酵素を用いたin vitro試験の結果から直接グルクロン酸抱合には関与していない。 したがって.喫煙はアリピプラゾールの薬物動態に影響を及ぼさない。 これらのin vitro試験の結果と同様に.母集団薬物動態評価においても.喫煙者と非喫煙者の間で薬物動態に有意差は認められませんでした。 喫煙の有無による用量調節は必要ありません。
II.国内研究データで報告されている通り。
中国健康人を対象とした単回および反復薬物動態試験の結果.アリピプラゾールは10mgから30mgの用量範囲でAUC0-tとCmaxが用量に対して線形比例関係にあることが示された。 錠剤は経口投与後速やかに吸収され.血中濃度は2～5時間以内にピークに達し.消失半減期は63～75時間である。 アリピプラゾールおよびその代謝物は被験者に蓄積され.連続投与で定常血中濃度に達するまでに約14日かかり.定常血中濃度は単回投与後のピーク血中濃度の約5～6倍である。
ストレージ
密封して遮光し.乾燥した場所に保管する。
パッケージング
プラスチックボトル入り.1本あたり30錠入り。
有効期限
24ヶ月
実行基準
認証番号】認証番号
マーケティングライセンス保有者
会社名：浙江華海医薬有限公司
生産拠点：浙江省林海市洪水橋。
郵便番号：317024
電話番号：0576-85010288
ファックス番号：0576-85016013
ウェブ
住所： www.huahaipharm.com
メーカー
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