1990年代以降.急性呼吸窮迫症候群（ARDS）による死亡率は大幅に低下しましたが.依然として30%前後で推移しています[1]。 ARDSの治療は.肺のガス交換を改善し.院内感染などの合併症を予防することを目的とした.ほとんどが支持療法である。
近年.ARDSの新しい治療法に関する研究が盛んに行われています。 本稿では.近年のARDS治療における新薬または新用途の薬剤について概説する。
ベータアゴニスト：いくつかの臨床試験では.ベータアゴニストが急性肺障害（ALI）/ARSの生理学的影響を改善することが示されています。 を7日間投与したところ.サルブタモール投与群では肺水滲出量（9ml/kg vs. 13ml/kg）と気道プラトー圧（24cmH2O vs. 30cmH2O）の減少が確認されました。 本試験では.吸入サルブタモールの効果は検討されていない。
Matthayらは.別の臨床試験において.282人の患者を無作為にサルブタモール吸入群（5mg）とプラセボ群に分け.1日4時間.合計10日間治療した。この試験では.サルブタモール群で心拍数が増加したものの.両群の不整脈発生率は差がなく.脱力までの平均時間や病的死亡率に差がなかったという。
表面活性物質：内因性表面活性物質の役割は.主に肺胞の表面張力を維持し.萎縮を防ぐことである。 さらに.表面活性物質は粘液のクリアランスを促進し.酸素フリーラジカルを消去し.炎症性メディエーターの産生を抑制する。
治療上の根拠：ARDS患者には.いくつかの表面活性物質の異常がある。 酸素フリーラジカル.プロテアーゼ.リパーゼ.生理活性脂質.血清タンパク質など.多くのメディエーターの変化は.表面活性物質の成分や機能の変化をもたらす。 敗血症の動物モデルでは.表面活性物質の変化が肺損傷の発症に先行することから.ARDSの発症は肺胞表面活性物質の機能的不活性化に起因する可能性が示唆された[7-9]。
ARDSにおける肺胞萎縮は.肺内シャントの生理的変化に重要な役割を果たし.肺損傷の程度を増幅させる。ARDSでは.表面活性物質の異常により肺胞単位の一部が萎縮し.吸入潮量がコンプライアントな正常肺領域に入りやすくなり.それに応じて人工呼吸器のパラメータを調整しなければ.損傷のない肺領域の過膨張が起こりやすくなり.二次的な肺損傷を引き起こす可能性がある。 人工呼吸器のパラメータを適切に調整しないと.損傷を受けていない肺の領域が過剰に拡張するため.二次的な肺損傷のリスクが高くなります[10]。 ARDSの肺は.肺活量の一部しかガス交換に関与していないため.「赤ちゃん肺」と呼ばれる。 正常な肺のこの部分は過呼吸になることが多く.これが低タイドボリューム換気法の基本となっています。 また.肺胞不安定性は周期的な肺胞無気肺（吸気と呼気に反応して上記の肺ユニットが開閉する）を引き起こし.その結果生じるせん断力が二次的な肺損傷を引き起こすこともある。
肺胞表面活性物質の外用は.理論的にはこれらの状態を大きく改善することができるため.多くの研究においてARDSにおける肺胞表面活性物質の使用に大きな関心が寄せられている。
臨床応用：肺胞表面活性物質プロテインC.合成肺胞表面活性物質.動物性表面活性物質の凍結乾燥粉末の使用は.動物実験において有効であった。 しかし.ARDSの臨床試験に適用すると.コンプライアンスは良好であるにもかかわらず.結果は芳しくなく.ほとんどの試験が多施設共同.二重盲検.プラセボ対照で.評価基準は人工呼吸器使用期間や死亡率などであった。
ARDS患者448名を対象とした2つの多施設共同無作為化二重盲検臨床試験において.標準治療群と標準治療と肺胞表面活性型プロテインC治療併用群に無作為に割り付けた。 発症後24時間以内に全例に投与し.併用投与群では最大4回まで気管内投与した。 その結果.肺胞サーファクタント投与群では投与開始24時間以内の酸素和が有意に高かったが（酸素和指数を検定）.人工呼吸器治療日数や死亡率については両群間に差はなかった。 試験群では治療終了後も酸素濃度の改善が持続しなかったことから.肺胞表面活性物質の長期投与が有効である可能性も示唆された。
その後.5つの臨床試験のメタアナリシスにより.肺胞表面活性物質はARDSにおいて酸素化を改善できるかもしれないが.死亡率はコントロールと比較して改善されないことが示されたが.これは統計的に有意なものではなかった。
小児の臨床試験では.特別に調合された肺胞表面活性物質（カルファクタント）の気管内投与により酸素化がより迅速に改善し.死亡率もよく減少した（プラセボ群の33％に対し.19％）。
これらの異なる結果は.異なる投与方法.すなわち異なる人工呼吸ストラテジーと表面活性物質の用量および成分の違いによってもたらされる異なる臨床効果への対応である可能性があります。 ここではメタアナリシスを実施した。 ある解析では.界面活性剤の効果は界面活性剤タンパクの有無によらないことが示されましたが[17-19].Taut FJらによるメタ解析では.肺炎または吸入による重症ARDSのサブグループ解析において.界面活性剤と界面活性剤タンパクC（SP-C）の併用は酸素化を改善し死亡率が低下することが示されました[20]。
現時点では.表面活性剤を臨床試験で使用できないことを示す証拠はありません。 しかし.これまでに得られたデータから.表面活性物質療法のより集中的な臨床試験が十分に正当化され.認可されることが理想的であることが示唆されます。 今後.界面活性剤の臨床試験は.有効性だけでなく.投与形態についても適切に設計する必要があり.炎症や線維化に対する有効性に注目することで.より好ましい結果が得られる可能性があります[21]。
吸入血管拡張薬：ARDSの重要な特徴は.換気量と血流の比率の異常と肺内シャントによる重度の低酸素血症である。 吸入血管拡張薬.特に一酸化窒素（NO）とプロスタサイクリンは.換気の良い部分の血管を選択的に拡張し.それによって換気量／流量比を高め.酸素供給を改善し.肺動脈圧を下げることができます。 これらの血管拡張剤は局所的に作用し.半減期が短いため.全身への影響はほとんどなく.低血圧を引き起こすことはありません。
NO：NOの吸入がALI/ARDSの治療に有益な効果をもたらすことはよく知られています。
臨床結果：吸入 NO は ARDS 患者に有効であるが.死亡率などの重要な指標を改善するエビデンスはほとんどない。 2つの大規模なメタアナリシス（それぞれ1200人以上の患者が登録）の結果.吸入NO治療は.プラセボまたは従来の治療と比較して.ゆっくりと一時的に酸素化を改善したが.死亡率や人工呼吸器の日数は減少しなかったことが示された[25-30]。
Manktelow Cらによるレトロスペクティブスタディの結果.敗血症性ショックARDS患者は.非敗血症性または非ショック敗血症性ARDS患者よりも吸入NO療法に反応しなかった（33%対64%）。Puybasset Lらの別の研究では.肺血管抵抗またはPEEPに良い反応を示した患者が.吸入NO療法に反応することが示されました。 は.NOの吸入によく反応した。
吸入投与：吸入NOは1.25-40ppmを限度とし.数日から数週間の連続投与が可能である。投与の中断により.酸素化低下や肺高血圧が起こる可能性がある。 しかし.Gerlach Hらによる.NO療法の連続吸入は光感作をもたらす可能性があり.より高用量のNOを連続吸入しても効果が改善されないというエビデンスもある。
期待される効果：NO吸入療法は.換気量／血流比の補正とは無関係に.抗炎症作用.抗血小板凝集作用.血管透過性低下作用などの効果がある。
潜在的毒性： NO吸入療法は.多くの潜在的な有害性を持っている。 吸入したNOは有毒なフリーラジカルを生成する可能性があるが.これらの有毒なフリーラジカルのどちらが吸入した高濃度酸素よりも有害かは不明である；吸入した高濃度NOはメトヘモグロビンとNO2を生成するかもしれないので.両者を頻繁にモニタリングする必要がある[40] ；吸入したNOは腎機能障害になることがある；吸入したNOは免疫抑制になり.理論上は院内感染が増加する可能性がある NOの吸入により.DNA鎖の切断や塩基置換が起こり.遺伝子変異を引き起こす可能性がある。
プロスタサイクリン（PGI2）：吸入PGI2は.NOと同様の生理作用を持ち.複雑な装置を必要としない。 下図に示すように.多くの研究で.吸入したPGI2が酸素化を促進し.肺動脈圧を低下させることが示唆されています。 しかし.これらの効果の持続時間は短く.実際にどの程度臨床的に有意な効果があるかは不明である。 同様に.PGI2の吸入は死亡率を低下させない[42-43]。
結論として.吸入血管拡張剤はARDSの死亡率を低下させない。 吸入血管拡張薬の有効性を示す十分なエビデンスがないため.吸入血管拡張薬はARDSのルーチン治療ではないが.難治性の症例や従来の方法では改善が困難な低酸素血症に使用することが可能である。 これは.吸入血管拡張薬の有効性を実証することができる将来の研究の方向性かもしれない[44]。
抗炎症療法：呼吸不全自体はARDSの主な死因ではありませんが［45-46］.ICU滞在が長期化し.院内感染や多臓器不全症候群（MODS）などの合併症を引き起こし.最終的には これらの合併症は最終的に死に至ります。
ARDSでは.炎症反応をコントロールすることが重要です。そうしないと.敗血症やMODSなどの合併症が発生する可能性があるからです。 持続的な炎症反応と線維化は.患者の予後と密接な関係がある。 ARDSで死亡した患者は.生存した患者と比較して.肺胞洗浄液中の好中球および炎症因子の濃度が高いことが分かっている。 同様に.インターロイキン-10やインターロイキン-1受容体拮抗薬（IL-1ra）などの抗炎症サイトカインの低濃度も.ARDS患者の非常に悪い予後を予測した [47-50]。
これらのことから.ARDSにおける炎症抑制剤の適用は.肺の修復を促進し.最終的にその予後に影響を及ぼすと考えられます。 このため.ARDSの治療には.副腎皮質ホルモン.プロスタグランジンE1.アラキドン酸代謝産物阻害剤などが使用されてきた。
コルチコステロイド：ARDSにおける全身性コルチコステロイドの使用は.広範囲に渡って研究され使用されています。 しかし.副腎皮質ステロイドは.ホルモン剤によく反応するARDS患者（例：急性好酸球性肺炎）にのみよく効き.ほとんどのARDSでの使用は確実でないことが.今では非常に明らかになっている［51］。
1970年代から1980年代初頭にかけて.ARDSの治療には経験的なホルモン療法が非常によく用いられました。 しかし.その後の研究により.ARDSにおけるホルモン療法は有効ではない.あるいは患者に有害な結果をもたらす可能性があることが判明した[52]。
それ以来.ほとんどの研究はARDSの線維増殖期に焦点を当て.時折.難治性ARDSや炎症症状を伴わない発熱.膿性分泌物.肺滲出液で特徴付けられる進行性ARDSを研究しています。 コルチコステロイドが肺の炎症反応を抑えることができるため.ARDSにおけるホルモンの治療的使用に関する研究も続けられている[53-54]。
ARDS Networkが企画した無作為化二重盲検臨床試験では.難治性ARDS患者180人（罹病期間7～28日）がメチルプレドニゾロンまたはプラセボの21日間投与に無作為に割り付けられた［55］。 その結果.60日および180日時点の死亡率に差はなかった（それぞれ29.2%対28.6%.31.5%対31.9%）。さらにARDS発症後7～13日の患者をカウントすると.メチルプレドニゾロン投与群では60日および180日時点での死亡率が減少したが（それぞれ27%対36%.27%対39%）.統計的に有意ではなかった；であった。 ARDS発症後14日以上経過した患者において.60日および180日後の死亡率は.メチルプレドニゾロン群で有意に増加した（それぞれ35％対8％.44％対12％）。
メチルプレドニゾロンは.酸素供給を増加させ肺のコンプライアンスを改善し.人工呼吸器の使用やショック状態の日数を減らし.血圧を上昇させるが.患者の神経筋力低下の発現を促進させる可能性がある。
別の二重盲検臨床試験では.早期ARDS（持続時間72時間）の患者を2対1の割合で.副腎皮質ホルモン投与群（63人）とプラセボ投与群（28人）に無作為に割り付けた。 副腎皮質ホルモン治療群には.メチルプレドニゾロン治療薬1mg/kgを28日まで投与した。 本試験では.炎症と神経筋の衰弱が重要なモニタリング指標となりました。 その結果，副腎皮質ステロイド治療により，人工呼吸の期間，ICU滞在期間，ICUでの死亡率（21％対42％）が減少した． この試験の結果は心強いものであるが.サンプルが少ないため説得力に欠ける[56]。
ARDSに対する副腎皮質ホルモン療法の見通しについては.いくつかのメタアナリシスとレトロスペクティブスタディで互いに矛盾している[57-58]。 ホルモン療法を行う時期.治療期間.漸減の必要性.少数の臨床試験の結果をどう解釈するかが議論の焦点となっています。 多くの研究が.ARDSにおけるホルモン療法の早期投与.特に2週間以前の投与が生存率を改善する可能性を示唆しているが.より矛盾した知見は.ARDS治療における副腎皮質ホルモンの有効性を決定するために.より多くの臨床試験を実施すべきであると示唆している。
スタチン：急性肺損傷動物モデルにおいて.ヒドロキシメチルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害剤スタチンは.血清炎症性サイトカインTNF-αおよびIL-1βの作用を抑制し.それによって間質性肺の炎症性滲出を減少させて生存率を改善することが示された。 治療群では.人工呼吸器治療を停止するまで.または14日間適用した。 シンバスタチン群では.酸素化（PaO2/FiO2が25mmHgに対して48mmHgに増加）と平均気道圧（Pplatが1.5cm H2O/kPaに対して9.5cm H2O/kPaに減少）に有意差があったが統計的に有意ではなかった.死亡率には両群間に差がみられなかった。 ARDSの治療におけるスタチンの役割を明らかにするためには.まだ多くの臨床試験が必要である [59].
プロスタグランジンE1（PGE1）：PGE1は内因性の強力な抗炎症メディエーターであり.血管拡張作用があり.ある条件下では過酸化作用.食作用.化学走性などの好中球の作用を抑制する。 いくつかの試験の結果から.PGE1（プロジルベストロール.エポプロステノールなど）が心拍出量を増加させることにより酸素供給を増加させることが示唆されている [60]。
PGE1には.低血圧.発熱.血小板減少.下痢.不整脈などの副作用もあり.酸素化も悪化させ.V/Q比のアンバランスが原因と思われる。ARDS患者は血行動態的に不安定な傾向があり.PGE1の使用が制限されている [61] 。
Holcroft JWらは.41人のARDS患者を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施し.7日間のPGE1持続注射により30日後の患者の生存率が有意に改善することを示した（71％対35％） [62]-[62] 。 しかし.残念ながら.その後に行われた100名の患者を対象とした臨床試験では.この結果を再現することはできませんでした。
PGE1をリポソームの二重層で包み込んだ新しい剤形は.肺胞への直接投与を可能にし.全身投与による副作用を回避することができます。 25 例を対象とした第 2 相試験では.PGE1 リポソームを適用した患者において.8 日間の抜管率が大幅に上昇した63 。 上記の試験では.PGE1の全身への塗布は行われていない[64]。
PGE1吸入療法は.NOやプロスタサイクリンの吸入と同様の効果があるが.その適用経験は乏しい。 これらの薬剤はすべて.ARDSの予後に影響を及ぼすという決定的な証拠を欠いている[65]。
好中球エラスターゼ阻害剤：好中球エラスターゼはα1アンチトリプシンの作用を阻害し.炎症反応時に過剰に放出されると組織障害につながる可能性がある。 好中球エラスターゼは.急性肺損傷時の内皮障害および血管透過性の上昇を促進する重要な役割を果たすと考えられている[66]。
Cevilestatは.好中球エラスターゼの競合阻害剤である。 初期の動物試験およびヒト試験において.急性肺損傷の予後を改善することが示された。 しかし.機械的人工呼吸を行ったARDS患者492人を対象とした多施設共同無作為化比較試験において.セベラメレスタット投与群とプラセボ群との間で28日死亡率.機械的人工呼吸期間.呼吸力学に差がなかった［67～68］。
アラキドン酸阻害剤：トロンボキサン.ロイコトリエン.血小板活性化因子.複数のプロスタグランジンなど.様々な脂質メディエーターがARDSの発症メカニズムに関与しているとされています。 これらのメディエーターそのものを阻害したり.その成分の代謝や活性化を阻害することが理論的にはより有効であると考えられるが.ARDSにおける生化学的代謝異常の研究には理論がないため.これらの薬剤の臨床スクリーニングには支障をきたしている。
ケトコナゾール：ケトコナゾールは.抗真菌剤であり.トロンボキサンA2阻害剤です。 トロンボキサンB2やロイコトリエンB4など.これらのメディエーターの発現を抑制する。 いくつかの研究では.ケトコナゾールの予防的投与がARDSの発生率を低下させることが示唆されています。 71名の重症外科手術患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において.ケトコナゾールの予防投与はARDSの発生率を31%から6%に減少させることが明らかになった。 敗血症患者54人を対象とした別の同様の試験では.ケトコナゾールの予防的投与によりARDSの発生率が64%から15%に.死亡率が39%から15%に減少した。 このエビデンスにより.ARDS予防のガイドラインとしてケトコナゾールを使用した複数の研究の信頼性が強化された[69-71]。
一方.その後の多施設共同研究において.36時間以内に急性肺障害の可能性を認めた患者234人をケトコナゾール治療群とプラセボ治療群に無作為に割り付けたところ.両群間で死亡率.人工呼吸器使用期間.罹病期間に差が見られなかったため.ARDSの初期における治療薬としてケトコナゾールの使用は支持されなかった［72］。
イブプロフェン：ブタの敗血症モデルにおいて.イブプロフェンの適用は.肺水腫の形成を減らし.血行力学的パラメータと酸素化を改善することができました[73]。 しかし.Bernard GRらは.敗血症患者455人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において.イブプロフェンを適用してもARDSの発生率や期間は減少せず.30日生存率は両群間に差がなかった。 これらの理由から.ARDSにおけるイブプロフェンまたは類似の薬剤の使用に関心を持つ研究はほとんどない[74]。
抗酸化物質：スーパーオキシド.ヒドロキシルラジカル.過酸化水素.次亜塩素酸などの酸素代謝産物は.ARDSの発症と進行に大きな役割を果たす。 これらの有害なオキシダントは.肺の好中球.マクロファージ.内皮細胞によって産生され.酸素供給に悪影響を及ぼすと考えられる。 細胞への毒性としては.DNA鎖の切断.脂質の過酸化.タンパク質の変性があり.好中球の活性化も促進する。
グルタチオン：この抗酸化物質はARDSで減少し.細胞内のグルタチオンが急速に減少するようです。 抗酸化物質の枯渇は肺の酸化ダメージを受けやすくするため.体内の抗酸化物質の濃度を回復させることは.ARDSの治療において注目される戦略となっています。 現在.グルタチオンの回復には.N-アセチルシステイン（NAC）とプロシステインの2つの薬剤が有用であり.これらも広く研究されている[75]。
グルタチオン補給のヒト試験の結果は.動物試験の心強い結果に比べて複雑である。Jepsen SらによるARDS患者66人の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果.NAC治療は酸素化および死亡率を改善しないことが明らかにされた。 その後の研究により.NACは好中球のグルタチオンレベルを修復するが.過酸化物の産生は防げないことが明らかになった。 最後に.Laurent Tらは.46人のARDS患者を対象とした前向き無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で.NAC.プロシステイン.プラセボの効果を比較しました。 その結果.NACとプロシステインはともにグルタチオンレベルを回復させ.肺損傷の期間を短縮する効果があったが.生存率には差がなかった。この結果は.現在このクラスの薬剤の研究を継続する動機の一つになっている。 もちろん.この試験はサンプル数が少ないため.導き出された結論は参考程度にしかならない[76-77]。
リゾフィリン：ARDS患者では.循環遊離脂肪酸（FFA）レベルが指数関数的に上昇します。 一部のFFA.特にリノール酸は.炎症反応中に酸化され.炎症のメディエーターとなる可能性があります。 リゾスタフィン（1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine）は.ARDSまたは敗血症の動物モデルおよび健康なボランティアの両方でFFAを減少させます。 さらに.リゾシアニンは単球からのTNFα.IL-1β.IL-6などの炎症性メディエーターの放出を減少させた。
リゾフェドリンの安全性と有効性は動物実験で保証されていましたが.235名のALIまたはARDS患者を対象とした無作為化比較試験の結果.生存率やその他の臨床的エンドポイントにおいて両群間に差が認められなかったため.途中で中止となりました。 興味深いことに.これらの2つのグループ間でFFAsのレベルにも差はなかった[78]。
食用油の補給：ARDS患者には食用油の補給が有効であるという証拠があります。おそらく.抗炎症物質がアラキドン酸の代謝から利益を得ることができるためと思われます。
Gadek JEら.98名のARDS患者を対象とした臨床試験において.標準的な経鼻投与とエイコサペンタエン酸（EPA）とガンマリノレン酸（GLA）の併用療法に無作為に割り付けた。 その結果.併用治療群では酸素化状態が改善され.肺胞連続洗浄液中の白血球レベルが低下し.ICU滞在期間と人工呼吸器治療期間が短縮された[79]。
同じ100人の患者を対象とした別の試験では.静的肺コンプライアンスと人工呼吸器の持続時間の有意な改善も併用療法群で認められた[80]。
しかし残念ながら.最近の研究では.食用油の補給による ARDS 患者の改善はほとんど見られません[81]。 これらの矛盾した結果が.試験デザイン.治療の組み合わせ.またはサプリメントの投与量の違いによるものかどうかを調査するために.今後さらなる試験が必要です。
概要
ARDSのコントロールは.酸素供給を確保し.合併症を予防することを目的とした支持的なアプローチです。 また.ARDSの治療法として期待される特定のアプローチも数多く研究されていますが.その臨床的有効性を示す証拠は不十分であるため.日常的な治療法として推奨されるものではありません。
サルブタモールの静脈内投与は.肺水および気道圧を低下させる。 しかし.β作動薬がARDSの治療に正式に推奨されるには.死亡率.人工呼吸の期間.ICU滞在期間など多くの重要な臨床指標があり.その有効性を確認するためにさらなる臨床試験が必要とされています。
外因性の肺胞表面活性物質である吸入NOやプロスタサイクリンは.生理的パラメータ（酸素化など）を改善することができるが.やはり臨床的効果（死亡率の低下など）を証明する十分な根拠はない。
現在の研究では.副腎皮質ステロイドの適用がARDS患者の生存率を高めることはまだ証明されていない。 しかし.ARDSにおけるグルココルチコイドの役割は.治療経過.投与量.適用時期に関連している可能性があります。 ARDSの治療におけるグルココルチコイドの役割を明らかにするために.さらなる研究が必要である。
その後の試験では.プロスタグランジンE1.好中球エラスターゼ阻害剤.グルタチオン製剤の補充.アラキドン酸阻害剤の適用が.ARDSにおける臨床的に重要な他の転帰のうち.生存率を改善することを確認する初期の試験の再現に失敗しています。
食用油の補給が.抗炎症.酸素化.呼吸器官の改善.ARDS患者における人工呼吸時間の短縮などの役割を果たすことが.数多くの研究で示唆されていますが.これらの知見を確認し.どんな役割を果たすかを明らかにするためには.さらなる研究が必要とされています。
この論文で検討したARDSの治療法は.現在のところどれも持続的で決定的な効果はないことに留意することが重要である。 ARDSの治療法に関する研究は.重症度の違い.患者の遺伝性.ARDSの前処置の違いなど多くの要因によって不確実性があり.これらはたとえ完全に無作為化されていても.臨床試験の信頼性を著しく損ねるものです。