脂質異常症は.動脈硬化性心疾患と密接な関係があります。 スタチンの登場以来.この10年余りの間に.冠動脈疾患の予防と治療におけるスタチンの使用に関する多くの大規模な国際臨床試験が世界的に有名な成功を収めています。 また.β作動薬に関する最近の基礎的および臨床的知見は.心血管イベントの予防および治療に対する有益な効果を示唆するものである。 エビデンスに基づく医療から得られる知見は.脂質異常症に対する理解を深め.脂質異常症の治療を進歩させ.人類のために冠動脈性心疾患の一次および二次予防の強化に貢献するものと考えます。
I. 急性冠症候群に対する脂質調整療法
急性心筋梗塞や不安定狭心症などを含む急性冠症候群（ACS）は.死亡や身体障害を引き起こす重大な心血管イベントであり.特に様々な重篤な合併症の発生率が高い初期段階において.その発症が懸念されています。 2001年に発表された2つの臨床試験により.ACSの早期管理における脂質調節の位置づけが確立されました。
MIRACL（Myocardial Ischemia Reduction with AggressiveCholesterol-lowering） は.ACSの初期段階における集中的な脂質低下療法に関する最初の大規模な国際多施設共同臨床試験で.3086名のACS患者が登録された。 は.アトルバスタチン80mg/日またはプラセボを.発症後24～96時間以内に開始し.16週間投与しました。 その結果.死亡.非致死性心筋梗塞.心停止.狭心症悪化による入院の複合エンドポイントのリスクをアトルバスタチン群はプラセボ群に比べ16％低減し.狭心症と脳卒中の相対リスクをそれぞれ26％.50％低減させたことが示された。 本試験の結果は.ACSの発症初期に脂質改善薬を投与することによる冠動脈疾患の二次予防のギャップを埋めるものです。
1995年から1998年にかけてスウェーデンの58の病院で行われた前向きパネル研究では.19,599人の患者が最初の急性心筋梗塞を生き延び.スタチン群（5528人）と非スタチン群（14,071人）にランダムに振り分けられた。 1年死亡率は.スタチン群で非スタチン群に比べ25％低く.投与後3ヵ月以内に.すべての年齢.性別.臨床ベースライン特性の違い.過去の病歴のサブグループで有益な効果が示された。 このことから.急性心筋梗塞患者におけるスタチン治療の早期開始が予後を大きく変えることが示唆され.早期投与の重要性が強調された。
したがって.ACSで入院した患者さんでは.入院直後または24時間以内に脂質測定を行い.治療の基準値として使用することが望ましいと考えられます。 ACSにおける脂質修飾療法の早期開始は.急性死亡率を低下させ.心筋虚血を改善するだけでなく.患者の脂質修飾療法へのコンプライアンスを向上させる。
オーストラリアで進行中のPACT試験など.ACSにおけるスタチンの早期使用に関する大規模な臨床試験では.急性心筋梗塞または不安定狭心症の患者1万人を対象に.症状発現後24時間以内にプラバスタチンを投与する群にランダムに割り付け.他の試験エンドポイントに加えて有害事象についても追跡調査を実施しました。 別の国際共同試験（A-to-Z試験）では.登録されたAC患者に対して早期にシンバスタチンの長期投与を開始し.主要評価項目である心血管死.心筋梗塞再発.ACS再発.脳卒中に及ぼす影響を観察しています。 これらの大規模な研究は.ACS患者におけるスタチンの早期使用を支持するさらなるエビデンスを提供するものです。
冠動脈血行再建術と脂質改善療法
経皮的冠動脈形成術（PCI）や冠動脈バイパス術（CABG）などの血行再建術は.冠動脈の高度狭窄や閉塞に対する重要な治療法ですが.血行再建術後の心血管イベントの発生率は.1.5％程度です。 血行再建術後の心血管イベントの発生率は依然として高い。 冠動脈疾患の予防に関する多くの無作為化臨床試験が完了し.スタチンが心筋虚血の悪化によるPCIやCABGの必要性.CABGやPCI後の有害心血管イベントを有意に減少させ.さらに総死亡率.心血管死.致死性梗塞の発生率を有意に減少させることが一貫して示されています。
Lescol Intervention PreventionStudy（LIPS）は.冠動脈疾患患者を対象に.初回PCI後にフルバスタチン80mg/日を平均2.7日間使用し.PCI後の主要有害心イベントの発生に対するフルバスタチンの効果を3〜4年間追跡調査したものです。 その結果.フルバスタチンはプラセボ群に比べ.糖尿病や多発性血管疾患を有する患者さんにおいてより顕著に.ベースラインのTC値とは無関係に主要な心臓の有害事象の発生を22％減少させることがわかりました。
ある研究では.PCI後の早期および長期の予後に対するスタチンの効果を前向きに検討した。 合計5052人の患者がPCIを受け.そのうち1337人（26.5%）がPCI前にスタチンを服用していた。 その結果.PCI前にスタチンを服用していた患者さんでは.30日死亡率が47％.6ヵ月後の死亡率が33％減少し.PCI前にスタチンを服用していた患者さんの早期および長期死亡リスクの減少が示唆されました。
Post-Coronary Artery Bypass Graft Trial（Post-CABG）は.冠動脈バイパス移植後に伏在静脈橋を有する患者さんにおいて.動脈硬化の進展に対する2種類の脂質低下レジメンの効果を比較した大規模試験です。 積極的な脂質低下治療群（LDL-C値を93～97mg/dlに低下）では.中等度の脂質低下治療群（LDL-C 132～136mg/dL）と比較して.移植した伏在静脈と天然の左主病変の進行または完全閉塞が遅れ.再灌流率が30％低下し.複合エンドポイントイベント（死亡.CABGまたはPCI）が24％減少しました。
安定した冠動脈疾患患者において.薬物療法と再灌流療法のどちらがより効果的であるかは議論があるところです。 Atorvastatin versus Revascularisationtreatment（AVERT）試験の目的は.安定した冠動脈疾患に対する積極的な脂質低下療法とPTCAの有効性を比較することである。 治療群（80 mg/日）とPTCA+従来型治療群を無作為に選び.18ヶ月間追跡調査した。 アトルバスタチン投与群では.虚血イベントがPTCA投与群より36％少なく.虚血イベント初発までの期間もPTCA投与群より有意に長かった。 本結果は.少なくとも安定した冠動脈疾患の一部の患者において.集中的な脂質低下によりPTCAよりも優れた心筋虚血のコントロールが可能であることを初めて示したものである。
したがって.安定した冠動脈疾患患者において積極的に脂質を調節することにより.再灌流療法の必要性を減らすことができる。 すでに再灌流療法を受けている患者に対しては.再灌流療法後に集中的に脂質を下げることを組み合わせて全体の心血管系予後を改善することを重視する必要があり.その組み合わせは単独適用より優れていると思われる。
III.HDL上昇の役割に着目して
低HDL-Cが冠動脈疾患の重要な危険因子であることは.疫学研究によって十分に立証されており.HDL-C値と冠動脈疾患リスクとの間には.LDL-CやVLDL-C値.さらには冠動脈疾患の非脂質因子とは無関係に持続的な逆相関が存在することが分かっています。 こうして.冠動脈疾患の発症におけるHDL-Cの役割が見直されてきた。
冠動脈疾患患者の大半は.血中TCやLDL-C値が著しく上昇することはなく.HDL-C値の低値が主な脂質異常であることが多いため.脂質修飾療法の主要ターゲットの開発が混乱しています。 VA-HIT（Density Lipoprotein Cholesterol InterventionTrial）は.HDL-C値が低くLDL-C値が正常な冠動脈疾患患者にgemfibezilを投与し.1年後に投与群のTC値を2.8％減少.LDL-C値は変化なし.TG値を24.5％減少.HDL-C値を1％増加させた試験。 7.5%. 冠動脈疾患死.非致死性急性心筋梗塞の複合エンドポイントは.治療群で22％減少した。 本試験では.冠動脈疾患患者においてHDL-Cを増加させると.LDL-Cの減少を伴わない場合でも臨床的に有意な効果が得られることが実証されました。
低HDL-Cは.高トリグリセリド血症やアテローム性リポ蛋白プロファイル（ALP）と呼ばれる低密度LDLと関連していることが多く.糖代謝異常.食後脂質異常.高血圧.中心性肥満.炎症反応.血栓傾向などの代謝症候群と関連することが多い。 ALPは危険因子が集中しているため.冠動脈疾患の進行を加速するマーカーであり.高リスク群に多く見られる。したがって.冠動脈疾患の二次予防においては.LDL-Cの低下に焦点を当てると同時に.ALPの改善を総合的に考慮する必要がある。
脂質改善薬の一種であるβブロッカーの使用は.TGの低下とHDL-Cの上昇.TCの軽度低下とsmall dense LDLの減少に大きな効果があり.臨床試験では.冠動脈疾患の進行を遅らせ.冠動脈イベントのリスクを軽減することが示されている。 フィブラート系薬剤による冠動脈疾患死亡率および総死亡率の低下に関する臨床研究が進行中であり.冠動脈疾患の管理におけるHDL-C値上昇の位置づけを確立するためのエビデンスに基づく証拠を提供するものです。
IV.脂質異常症に対する脂質調整療法の目標値について
1988年以来.米国コレステロール教育プログラム成人治療グループは.脂質異常症治療のガイドラインを3回作成し.特に1990年代からは.5つの画期的な大規模国際臨床試験の結果が.脂質異常症治療のガイドラインの作成と改良の基礎を作りました。 国内外のガイドラインや勧告では.冠動脈疾患の有無や冠動脈疾患の危険因子の数によって治療を層別化することが強調されています。
1.National Cholesterol Education Program (NCEP): 1993年にNational Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) が2度目の目標値（ATP II）を設定し.冠動脈心疾患がなく.冠動脈心疾患の危険因子が2つ以下の人の脂質調整療法の目標値はLDL-C<160mg/dL.非冠動脈心疾患の危険因子が2つ以上の人はLDL-C<130mg/dLを推奨しています。 -C<130mg/dL.冠動脈疾患患者の場合は.薬物脂質療法によりTC<180mg/dL.LDL-C<100mg/dLであることが望ましいとされ.多くの国で採用されている基準である。 40mg/dL
ATP IIIでは.冠動脈疾患患者における脂質調整療法のLDL-C目標値を改めて規定したほか.冠動脈疾患以外の重要な条件として.（i）末梢動脈疾患.腹部大動脈瘤.症候性頸動脈疾患などの他の臨床症状による動脈硬化.（ii）糖尿病.（iii）複数の危険因子があり冠動脈疾患の予想10年リスク>20%の場合.脂質の集中低下療法が提案されています。
2.中国における脂質異常症の予防と治療に関する勧告：中国の循環器専門医は.米国のATP IIや他のアジア諸国・地域のプログラムを参考に.中国における脂質異常症の予防と治療に関するガイドラインを作成しました。 脂質調整療法を受けている冠動脈疾患患者は.血中TCとLDL-Cの目標値をATP IIIと同じにする必要がある。
3.欧州心臓病学会が作成した冠動脈疾患の予防と治療に関するガイドラインにおける脂質介入の推奨：すでに冠動脈疾患やその他の動脈硬化性疾患を有する患者さんに対して.血中TCを190mg/dL以下に.LDL-Cを115mg/dL以下に低下させること。 しかし.今回の介入勧告では.HDL-CとTGの治療目標値は設定されていない。
2001年に発表されたATP IIIや1997年の中国における脂質異常症の予防と治療に関する勧告では.TG値150mg/dL未満を理想的な目標値として調整するよう設定されています。 理論的にはHDL-Cの目標値は高い方が望ましいが.エビデンスも不十分であり.ATP IIIでは少なくとも>40mg/dLを推奨している。
Post-CABG試験およびAVERT試験では.LDL-Cが100mg/dL以下.例えば77mg/dLまでであれば.冠動脈イベントの発生をより抑制することができると結論付けられた。 現在進行中の2つの大規模な国際試験.例えばTNT（Treatment to New Target Levels）試験やPROVE
LDL-C値を100mg/dL以下にするスタチン治療が主要な心血管イベントに及ぼす影響を調べたIT試験で.この結果は.冠動脈疾患患者におけるLDL-C治療の調整における最適値を示唆するのに役立つと考えられている。