肝移植は現在.末期肝疾患の最も有効な治療法です。 しかし.移植前の原疾患の期間と重症度.手術の複雑さ.術後の免疫抑制剤の多用などにより.術後感染症が患者の生存に影響を及ぼす重要な要因となっており.特に真菌感染症はますます顕著な問題となっています。 肝移植後の真菌感染症の発生率は5%-42%と高く.罹患率および死亡率は11%-81%と急性拒絶反応や腎不全.ウイルス感染症よりもはるかに高く.グラフト損失や患者の死亡の重要な原因となっていると文献で報告されています。
肝移植後の真菌感染症の疫学的特徴について
真菌感染症は肝移植後2〜3カ月以内に最も多く発生し.1週間以内はまれで.6カ月後に最も少なくなり.1年後にリバウンドする。 肺感染症が最も多く.次いで腹部.腸管.胆道.尿路の順となります。 病原菌はもっと多く.カンジダ.アスペルギルス.トリコデルマ.クリプトコッカスなどが一般的である。 カンジダが最も多く.次いでアスペルギルスが多い。 病原性カンジダは主にカンジダ・アルビカンスであるが.抗真菌剤の臨床応用に伴い.近年は非カンジダ・アルビカンスが増加し.薬剤耐性化も進んでいる。 侵襲性アスペルギルス感染症も増加傾向にあり.肝移植患者におけるアスペルギルス感染症の発生率は1.5～10％.肺が最も多く.死亡率は70～90％と高いです。 アスペルギルスは.呼吸器を通じて患者さんの体内に留まり.宿主の免疫力が低下すると.組織に侵入して感染症を引き起こします。 Aspergillus fumigatus.Aspergillus flavus.Aspergillus nigerが比較的多く.Aspergillus pyogenes.Aspergillus terreusは少ないです。 病原性接合菌はTrichoderma属に多く.血液やリンパ液の播種を経て肺炎を起こし.次いで切開感染症を起こすことがある。 病原性クリプトコッカスは.ほとんどが新型のクリプトコッカスで.主に脳.次いで肺が侵されます。 S. cerevisiae.Fusarium putrefaciens.Rhizoctonia.Coccidioides.Pneumocystis cariniiの感染も報告されている。 術後早期の真菌感染症はCandidaによるものが多く.中間期や遠隔期にはAspergillusによるものが多く.Pneumocystis cariniiやAmoebaによるものはかなり遅れて発生します。
真菌感染症のリスクファクター
肝移植後の真菌感染症は.以下の要因と関連しています。
(1) 術前の患者の全身状態が悪い。Child scoreがC.低ヘモグロビン.顆粒球不足.血小板減少症.特に重症肝炎の患者.長期入院.身体の抵抗力の低下.複数の広域抗生物質の使用によるディスバイオシス.長期留置カテーテルなどは.すべて真菌感染のリスクを高める。
(2)肝肺症候群。 末期肝不全患者では.胸水や腹水.胸膜炎や腹膜炎を併発し.術後の真菌感染につながる菌叢の転流を起こすことが多い。
(3)肝性脳症。 肝性脳症がある場合は.末期に進行していることが多く.体の免疫低下.内分泌かく乱.全身臓器・全身機能障害.腸内フローラの変位.エンドトキシン血症の発生により.術後の真菌感染症の発生率が高くなると言われています。
(4)術前感染症。 特に.サイトメガロウイルスやヒトヘルペスウイルス6型などのウイルス感染症は.身体の免疫力を低下させ.術後の真菌感染症のリスクを高める免疫調節機能を有しています。
(5) 糖尿病：Faouziらの研究では.その発症率は22.7％であることが判明した。 肝移植の症例対照研究では.高血糖はカンジダ感染の危険因子であり.罹患率および死亡率は最大で81％であることが明らかになった。 別の研究では.肝移植後にトリコデルマ菌に感染した患者はすべて移植前後の期間に糖尿病を患っていた；（6）腎機能不全または腎不全であった。 クレアチニン値の上昇と周術期の血液浄化の必要性は真菌感染症の危険因子である。川岸らの研究によると.生体肝移植後に血液浄化治療を受けた患者は.血液浄化治療を必要としなかった患者に比べ.深在性真菌感染症の発症率が有意に高かった。
(7)手術に関連する要因 12時間以上の手術.大量の術中出血.赤血球・凍結血漿・寒冷降下剤などの血液製剤の大量投入.2時間以上の門脈遮断.胆腸吻合の実施.手術合併症.出血を止めるための剥離.ドナー肝臓の長時間の低温虚血.再移植などはすべて真菌感染症の危険因子になります。
(8) ICU関連要因：ICU治療の長期化（7日以上）.尿道カテーテル.中心静脈カテーテル.胃ろうなどのカテーテルの長期化や抜去不良.気管切開.気管挿管や人工呼吸器の長期使用.非経口栄養の長期化.など。
(9) 術後の広域抗生物質及び免疫抑制剤の過度の使用。 真菌感染症のリスクは.術後の急性拒絶反応を防ぐための免疫抑制剤の過剰投与.免疫力の低下した患者.細菌感染を防ぐための広域抗生物質の長期使用による生体の異常によって大きく上昇する可能性があります。
(10) その他 (例えば.移植肝の機能低下.肝臓の鉄過剰症.術後の肺水腫.潜在的な感染性病変の除去不全なども真菌感染症に関連する可能性があります。
真菌感染症の診断
真菌感染症の診断基準：局所的または全身的な感染症の臨床症状があり.抗生物質による治療が十分でない場合.当該感染部位の組織または体液（血液.痰.尿.胆汁.腹部排液.便.静脈内カテーテルなど）を採取して真菌培養または病理検査を行い.連続2個以上または陽性2個以上で真菌感染症と診断される。 真菌のコロニー形成や皮膚真菌は統計に含まれていない。 臨床的には.真菌感染症は.感染率と死亡率が2高.2低.1速であること.臨床診断と検査診断の割合が低いこと.病状の悪化が早いことが特徴で.迅速かつ正確な診断が困難であることがあげられる。 肝移植後の真菌感染症の診断は，確定診断，臨床診断，診断案の3段階に分類される． 真菌感染の危険因子.臨床的特徴（画像診断を含む）.微生物検査.病理組織学的陽性という4つの条件が揃えば確定診断.最初の3条件が揃えば臨床診断.最初の2条件が揃えば診断案となります。 病理組織学的な診断が間に合わず.診断に至ることが困難な場合が多く.臨床診断が行われることがほとんどです。 真菌感染症は特異的な臨床症状を示さないため.上気道感染症の症状に加えて.結節性紅斑.筋結節.視覚変化.血栓性静脈炎.神経症状などの症状も重く受け止める必要がある。
臨床検査
(1) 深在性真菌症の診断確定は，真菌塗抹，培養，病理組織学的検査が主な方法である。 レシピエントの体液だけでなく.抜去したカテーテルも病原性検査の検体として使用する必要があります。 しかし.真菌培養は診断力が弱く.時間もかかり.1回の培養陰性で感染の可能性を否定することはできない。 必要であれば組織生検が可能であり.組織切片で真菌成分を観察して診断を確定することができるが.侵襲性が高く.臨床での普及は困難である。
(2) ELISA.PCRなどの新しい免疫分子生物学的手法は.早期診断に役立ち.診断率を向上させることができる。 血清β-(1,3)-D-グルカン検査（G検査）は深在性真菌症の早期診断が可能であるが，定性的ではなくクリプトコックス感染症は検出できない。Galactomannan抗原（+）（GM検査）はアスペルギルス感染を示唆し，特異度は良いが感度報告が17～100％とばらつきがあり，肝臓移植後の患者のアスペルギルス感染スクリーニングに適しており，感度向上のためには継続的にモニタリングを行う必要であることが報告されいる。 PCR-ELISA法を併用することで.真菌感染症の診断の向上に貢献することができます。 感度と特異度はそれぞれ83.3%と91.7%であった。
(3) CD4+T細胞のATPアッセイ（ImmuKnowアッセイ）は.肝移植後の細胞性免疫監視における新しいリファレンスを提供します。 我々の最近の研究では.肝移植関連感染症におけるイムナウ低値の感度と特異度は.それぞれ85.3%と76.3%であった。 真菌感染症のモニタリングへの使用については.さらに調査が必要である。
画像診断：アスペルギルス属菌は血液中で増殖して塊を形成し.小動脈を閉塞して組織梗塞を起こし.特に肺や脳組織で静脈瘤の典型的な症状を呈します。 CTやMRIでは微光線と半月状の半透明な領域に囲まれた結節性病変や空洞性変化がしばしば認められます。 したがって.画像診断はアスペルギルス感染症の重要な診断手段である。
真菌感染症の予防
普遍的な予防プロトコルはなく.真菌感染につながるさまざまな危険因子に対処するため.全体的に積極的な予防措置をとることが重要である。
(1)術前準備が十分であること。 術前の貧血.低タンパク.高ビリルビン値を改善し.栄養状態を充実させ.患者の手術への耐性を向上させる。 慢性的に病院に依存している患者には.細菌に感受性のある狭いスペクトルの抗生物質を選択する必要があります。
(2) 複合肝肺症候群の患者に対しては.術前の胸腹水に対する積極的な治療.肺機能の改善.肺の運動強化。
(3)糖尿病を合併している患者については.糖尿病の治療を厳格に行い.食後血糖値を5～8mmol/Lにコントロールすること。
(4) 腎不全の治療を積極的に行い.腎不全の発生を予防すること。
(5) 術前にヨードファーとダクリン酸の皮膚摩擦と洗浄浣腸を行うこと.術中の慎重な操作と細かい吻合で肝動脈血栓症や胆道合併症を回避し二次手術を避けること.手術時間の短縮と手術出血量の減少を図ること。
(6)ICUマネジメントの強化。 口腔.呼吸器.創傷のケアを強化し.総合的かつ効果的な臓器サポートを提供する。排液を妨げないようにし.術後は状態の変化に応じてドレーンや深部静脈カテーテルをできるだけ早く抜く。気管挿管の時間を短縮し.できるだけ早く人工呼吸器を引き抜き.気管切開はできるだけ避け.患者の寝返りや痰の排出を促す。環境モニタリングと消毒を強化し.患者の保護隔離を行って交差感染を回避する。
(7) 術前にウイルスや真菌の感染が疑われる患者に対しては.術後.すべての指標が陰性化するまで抗ウイルス薬や抗真菌薬を使用し.早期に各部位の真菌検査を積極的に行い.真菌の特定と薬剤耐性監視を強化すること。
(8) 術後の免疫抑制剤および予防的抗生物質のレジメンを適時に調整する。 感染リスクの高い患者には非ホルモン系レジメンを使用する。既に感染症を発症している患者や白血球が減少している患者には.特定の免疫抑制剤（プリマキンなど）を減らすか中止する。 術後感染症の予防には.スペクトルの狭い抗生物質を使用し.日和見感染の発生を抑えるために.細菌培養結果に基づいた薬剤の投与を心がけ.速やかに中止する。
(9)術後早期の経腸栄養を充実させる。 長期間の完全非経口栄養は腸管粘膜の萎縮やバリア機能の破壊を招き.腸内細菌叢の異常が生じ.真菌のコロニー形成や腸管由来真菌症の条件を整えるため.肝移植後はできるだけ早く腸管機能を回復し.腸内細菌の転流を抑え.真菌症リスクを軽減させる必要がある。
(10) また.退院後はそれまでの悪い生活習慣を改め.人混みに行く回数を減らし.早寝早起き.こまめな手洗い.室内環境の消毒に注意し.適度な運動などをすることで感染の可能性を減らすことができます。
真菌感染症の治療
肝移植後の真菌感染症の治療には.予防的治療.経験的治療.先制的治療.標的治療がある。 2つ以上の危険因子を持つ肝移植患者の予防的治療は.真菌感染症の発生率を著しく低下させることができる。 しかし.最適な予防薬.使用時期.抗真菌剤の予防投与をルーチンに行うかどうかについては.まだ議論の余地がある。
イトラコナゾールやボリコナゾールはフルコナゾールやアムホテリシンBよりも有効であり，経験的治療の適応は次のとおりである．
(1) 新たな発熱（平熱または一旦下がった後の再上昇）または白血球の上昇を伴う持続的な発熱。
(2) 患者の肺.実質臓器.尿路.切開部などにおける細菌感染の有無。
(3)抗生物質変更後の有効性が低い。
(4) 患者の排液.胆汁.喀痰.尿中の真菌および菌糸の所見。
(5)高危険因子を有する患者において.同時に2箇所以上から真菌が検出された場合。 画像診断や早期検査診断技術で真菌感染症が強く疑われる場合は.早期の先制治療が必要である。
感染部位のクリアランス.免疫抑制剤の調整.抗真菌療法の3つを基本に.ターゲットを絞った治療が必要です。
(1)肺感染症では痰や壊死組織のスムーズな喀出が重要であり.キモトリプシンネブライザー吸入やトラニルシプロミンなどの薬剤で痰を希釈し.寝返りや背中をなでる.吸引などのケアを強化する必要があります。 切開感染症は.感染部位の真菌プラークと壊死した不活性化組織を十分に除去して治療する必要があります。 脳膿瘍は.状況が許す限り.外科的に排出する必要があります。
(2) 真菌感染症と診断されたら.生命を脅かす拒絶反応を起こさないようにしながら.免疫抑制剤を減らしたり.中断することもある (3) 抗真菌剤治療。 臨床的に真菌症と診断された場合，抗真菌薬は感度の高いものを選択し，十分な量をフルコースで使用し，必要であれば併用する必要がある。
抗真菌薬の分類
ポリエン系：主にアムホテリシンBとその脂質製剤。 そのリポソームは腎毒性を低減させるが.有効性を向上させない。
(ii) ピリミジン系：5-フルオロシトシン.クリプトコックス髄膜炎の治療にアムホテリシンBと併用して使用される。
(iii) ピロール系：主にフルコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾールが含まれる。 フルコナゾールは主にカンジダ・アルビカンスに使用されるが.薬剤耐性菌が出現している。イトラコナゾールとボリコナゾールはカンジダ・アルビカンス.一部の非カンジダ・アルビカンス.アスペルギルスに有効である。 ボリコナゾールは血液脳関門を通過し.アスペルギルス感染症の治療においてアムホテリシンBよりも優れている。ポサコナゾールはアスペルギルスとカンジダの感染予防に使用され.難治性のアスペルギルス症.フザリア症.シーカム症にも使用されている。 アスペルギルス感染症の予防と罹患率および死亡率の低下においてフルコナゾールに優る。
エキノキャンディン系：caspofungin.micafungin.anidulafunginが主な製品です。 肝毒性は小さく.重度のカンジダやアスペルギルス感染症に適し.クリプトコッカスやトリコフィトンには無効である。 特に抗真菌療法では経験的治療を重視している。真菌感染症は診断が難しく.治療が遅れると死亡率が著しく上昇するため.早期の経験的治療により罹患率と死亡率を大幅に減少させることが可能だからである。
最近の研究では.クリプトコッカス・ネオフォルマンスの肺への感染が.主にIgEを大量に分泌するTh2免疫反応の亢進によって.免疫機能に影響を与え.肺機能障害を引き起こすことが明らかになっている。 その他.環境中の殺真菌剤の普及により.アスペルギルスがピロール系抗真菌剤に耐性を持ち始めていることが分かっており.今後も耐性菌の出現が予想されます。
真菌感染症は.肝臓移植を受けた患者の主な死因の一つとなっています。 肝移植後の真菌感染症の有病率および罹患率・死亡率を下げるためには.真菌感染症の危険因子を熟知し.効果的な予防.早期診断.積極的な治療が重要である。