2型糖尿病に対するインスリン開始療法–中国2型糖尿病予防・治療ガイドライン（2010年版）の解釈 北京301病院内分泌科 楊国慶氏
2008年に中国糖尿病学会（CDS）が主催した糖尿病の疫学調査によると.20歳以上の年齢別有病率は9.7％であった[1]。糖尿病の慢性血管合併症は.患者の生命とQOLに大きな脅威を与え.患者個人だけでなく家族にも大きな苦痛を与え.さらに家族.国家.社会にも大きな経済的負担を課しています。糖尿病の複雑な病態は.未だ人類に治療法を見出させてはいませんが.効果的な血糖コントロールにより.糖尿病の慢性合併症の発生や発症を大幅に抑制・遅延させることができます[2]。早期かつ効果的.持続的な血糖コントロールを達成するためには.糖尿病教育.患者の自己血糖管理能力の向上.生活指導.合理的な薬物治療などが極めて重要です。近年，糖尿病の疫学，診断，治療におけるエビデンスに基づく医療が急速に発展していることから，中国疾病管理協会は，最近の研究成果，特に中国本土の人口から得られた大量のエビデンスに基づく医療データに基づいて，07版の中国2型糖尿病予防治療ガイドラインに多くの修正と追加を加え，2011年に2010年版中国2型糖尿病ガイドラインを発表した。2型糖尿病患者の大部分にとって.目標血糖値を達成するためには.最終的にインスリン治療が必要となる場合があります[3]。このたび.2型糖尿病のインスリン開始療法に関して.新版のガイドラインの解釈が示されました。
1 基礎インスリン開始療法
2007年の米国糖尿病学会（ADA）の糖尿病治療ガイドラインでは.糖尿病治療における基礎インスリンの重要性が確立されました。このガイドラインでは.2型糖尿病患者に対して.生活習慣への介入と1種類の経口血糖降下薬（OHA）で血糖コントロールがうまくいかない場合.基礎インスリンを追加することが最も有効な血糖コントロール戦略であると推奨している。中国の2型糖尿病ガイドライン07版でも.生活習慣への介入を基本に.2種類以上のOHAでHbA1cが達成できない場合に基礎インスリン療法を開始することが指摘されている。中国の2型糖尿病患者は.膵β細胞機能が低下し.インスリン抵抗性が比較的軽度であるため.適時のインスリン基礎療法開始は.中国の2型糖尿病自体の特徴に沿った治療戦略であるといえます。基礎インスリンは空腹時血糖を効果的にコントロールし.その結果.血糖値基準の完全遵守を達成するだけでなく.より重要なことは.よりβ細胞機能を最大限に維持し.2型糖尿病の進行を遅延させることができる。現在.臨床応用されている基礎インスリンには.中性プロタミンハゲドホーン（NPH）と長時間作用型インスリンアナログがあります。新版ガイドラインでは.経口血糖降下薬で血糖コントロール効果が得られない場合にインスリン療法が必要とされています。その中でも.OHA治療で血糖コントロールが得られない場合に選択するインスリン療法は.依然として基礎インスリンである。基礎インスリンを選択する利点は.簡便であること.患者のコンプライアンスが良いこと.空腹時血糖のコントロールが良好であること.低血糖が比較的少ないことである。
NPHは血糖コントロールに使用される最初の基礎インスリンであり.効果的に空腹時血糖をコントロールすることができるが.NPHは結晶インスリンの懸濁液であり.患者は毎回注射前によく振る必要があり.その吸収には一定の変動があり空腹時血糖は変動するので血糖コントロールができている場合低血糖の発生率は高くなる。そのため.一日を通して基礎血糖値をうまくコントロールすることもできない。分子生物学的技術やインスリン製剤の発達により.生理的なインスリン分泌に適合したインスリンが多く開発され.グラルギンインスリンやダイジェストインスリンが臨床で使用できる長時間作用型インスリン類似製剤となっています。新版ガイドラインでは.インスリンのみを投与する場合.同量を使用する必要はないとしている。新ガイドラインでは.基礎インスリン療法のみを行う場合.インスリンアゴニストを中止し.基礎インスリンとOHAを併用するレジメンを採用する必要はないとしている。
2006年に発表されたINSIGHT試験[5]では.罹病期間の異なる2型糖尿病患者を対象に.グラルギンインスリンと従来の治療戦略の血糖降下作用が検討された。0～2種類の経口薬で治療を受けている2型糖尿病患者405名を.グラルギンインスリン投与群と従来型治療群に無作為に割り付けました。インスリン投与群では，空腹時血糖値＜5.5mmol/Lを目標に調整したグラルギンインスリンを10Uの開始用量で毎晩注射した。従来治療群では.医師の指導のもと.空腹時血糖値＜5.5mmol/L.HbA1c＜7.0％を目標に用量を調整した内服薬を投与した。24週間の治療終了時点で.HbA1c＜6.5％を2回連続で達成した患者の割合は.インスリン投与群が従来治療群に比べ68％高いことが確認された。この試験から.OHAで血糖コントロール不良の患者において.最適化されたOHA療法よりも.適時に基礎インスリン療法を開始することの有効性が明らかになった。 Treat-to-Target試験[6]は.本来のOHA療法に加え.1回または2回のOHA療法で血糖コントロール不良の2型糖尿病患者756名を登録した多施設共同無作為・非並行群間比較試験である 1回または2回のOHA療法で血糖コントロール不良の2型糖尿病患者756名を登録し.OHA療法に加え.1回または2回のOHA療法で血糖コントロール不能の2型糖尿病患者を対象としました。その結果.NPH群.グラルギンインスリン群ともに治療後のHbA1c.空腹時血糖値（FPG）の有意な低下が認められ.血糖低下効果も同等であった。しかし，症候性夜間低血糖の発生は，グラルギンインスリン投与群がNPH投与群よりはるかに少なかった（532 U886，P＜0.002 ）．HbA1c≦7％かつ未記載の夜間低血糖の発生率は，主要評価項目における両群でそれぞれ33.2％と26.7％であり，グラルギンインスリン群はNPH群に比べ有意に優れていた（P＜0.05）．これは.グラルギンインスリンを就寝時に注射した場合.NPHと比較して前者の方がHbA1c≦7％を達成しやすく.夜間低血糖の頻度も少ないことを強く示唆している。LEAD試験[7]とLANMET試験[8]はそれぞれNPHとグリメピリドおよびメトホルミン治療の有効性と安全性について比較するものであった。LEAD試験では.過去に経口血糖降下剤を6ヵ月以上服用していた計695名の2型糖尿病患者が登録され.3群に無作為に分けられ.朝食時にグリメピリド（アモリル）3mgに加え.就寝時にNPH.就寝時にグラルジンインスリン.朝食時にグラルジンインスリンを投与し.計24週間にわたりFPG＜5.6mmol／Lとなるようにインスリン量を調節した。その結果.投与後のHbA1cは3群とも有意に低下したが.朝食前のグラルギンインスリン注射の血糖低下効果は.夕食時のグラルギンインスリンまたはNPH注射のそれよりも良好であることが確認された。3群ともHbA1cの有意な低下は基本的に2ヶ月程度で起こり.その後24週間持続し得るが.維持効果はグラルギンインスリンの朝食前注入群で最も優れていた。本試験では.HbA1c≦8.0％を治療効果があると定義した。3群の治療効率は，夕食時注射NPH群43.9％，夕食時注射グラルギンインスリン群53.8％，朝食時注射グラルギンインスリン群57.9％となり，グラルギンインスリン群はNPH群に比べ有意に高い値を示した。また.3群における夜間低血糖の発生率は.それぞれ38.2％.22.9％.16.5％であった。2006年に発表されたLANMET試験の結果は.これらの結果を再確認するものであった。有効性に満足できないOHA（90％以上のスルホニルウレア＋メトホルミン）の2型糖尿病患者110名に.それぞれグラルギンインスリン＋メトホルミン.NPH＋メトホルミンを投与したところ.9ヵ月後のHbA1cは平均2.4％の減少を示した。グラルギンインスリンは.低血糖の発生を抑え.食前の高血糖をよりよくコントロールするという優れた効果を再び示しました。
もう一つの新しい長時間作用型インスリンアナログは.ジステインスリンで.グラルギンインスリンと同様に作用時間が24時間以上あり.変動が少なく.体重への影響が少なく.注射部位の局所刺激が少ないという特徴がある。 HbA1c＜7％という血糖コントロール目標を達成し.最後の4週間で約50％が.低血糖の発生なしにHbA1c＜7％というコントロール目標達成となった。他のいくつかの研究では.血糖コントロールの有意な改善は.NPHよりもデタージェントインスリンの方が夜間低血糖のリスクが有意に低いことが一貫して示されており.ある多施設.オープン.ランダム化．さらに.2型糖尿病患者504人を対象とした並行試験では.20週間の治療後.1日1回のデタージェントインスリンとNPHは同等の血糖コントロールを達成したが.NPHと比較して.デタージェントインスリン夜投与群はすべて.夜間の低血糖が53%（P=0. 019）.65％（P=0.031）であった［10］。Hermansenら［11］は.2型糖尿病患者476人を対象に.洗剤インスリンとNPHの併用療法とOHA療法の有効性と安全性を比較し.洗剤インスリン群でHbA1cが最大1.8％低下し さらに.NPH療法群では体重増加が著しく少なかった（1.2 kgU2.8 kg.P < 0.001）ことを示していた。インスリン療法に伴う体重増加は.患者が十分な血糖コントロールを達成するための大きな障害となりうる。多くのエビデンスから.デタージェントインスリンは.血糖を効果的にコントロールしながら.糖尿病患者の体重増加を抑える可能性があることが示唆されています。2型糖尿病患者を対象に行われた研究では.52週間の1日用量のジスルフィラムとグラルギンのインスリン治療で同等の血糖コントロールが得られたが.体重増加はグラルギン群よりジスルフィラム群で有意に少なかった（2.3 kgU3.9 kg.P < 0.000 1）。また.別の2型糖尿病患者1863名にジステインスリンまたはグラルギンを3ヶ月間投与したところ.血糖コントロールは有意に改善したが.ジステインスリン群の患者は体重減少が0.5kg（P＜0. 000 1）.BMI（体格指数）＞35kg/m2の人は最大1.5kg（P < 0.000 1）の体重減少を示した[12]。2型糖尿病を対象とした5つの臨床試験では.NPHインスリンまたはグラルギンインスリンと比較して.ジステインスリンの体重の優位性が有意に示された。中でもPhilis-Tsimikasらの研究では.血糖コントロールが同等であれば.ジギトニン投与群の方がNPH投与群よりも体重増加が少なかった（0.7kgと1.6kg.P＝0.005）。6つの多施設共同オープン無作為化臨床試験のメタアナリシスでは.NPHと比較して.不均化インスリンの方が血糖コントロールの改善とともに体重の優位性があることが示された[13]。
基礎インスリン開始療法の使用については.新版ガイドラインでは.経口血糖降下療法を継続した上で.中間作用型ヒトインスリンまたは長時間作用型インスリンアナログを組み合わせて就寝時に投与するとしています。開始用量は0.2U/(kg・d)である。インスリン投与量は.患者の空腹時血糖値に応じて.通常3～5日毎に.空腹時血糖値基準に達するまで血糖値に応じて毎回1～4Uずつ調整する。空腹時血糖コントロールが良好でも.3ヵ月後にHbA1cが基準値に達しない場合は.インスリン治療法の調整を検討する必要があります。
2 プレミックスインスリン開始療法
プレミックスインスリンとは.速効型インスリンと中間型インスリンを一定の割合であらかじめ混合したインスリン製剤で.食事時と基礎期のインスリン必要量を満たすことができる。インスリンの化学構造により.予混合型ヒトインスリンと予混合型インスリンアナログに分けられます。予混合型ヒトインスリンに比べ.予混合型インスリンアナログは生理的なインスリン分泌に近く.血糖コントロール.特に食後血糖コントロールや低血糖の発生率の低減.また投与量の柔軟性に利点がある[14]。
新版ガイドラインでは.2型糖尿病患者において.生活習慣の改善と経口血糖降下薬の併用により.それでも血糖値が基準値に達しない場合に.経口薬とインスリンの併用療法を開始することが推奨されています。基礎インスリンのほか.患者さんの状況に応じて1日1回または2回投与のプレミックスインスリン開始療法も可能です。
大規模観察研究では.研究に参加した中国の2型糖尿病患者21,729人のうち.26週間にわたり二相性メントールインスリン30を投与し.71.4％がHbAlc＜7％となり.先行治療を受けなかった患者では.HbAlcと空腹時血糖の平均低下率が3. 27％.6.06mmol/Lであり.OHAのみの治療を受けた患者では.HbAlcが平均2.57％.空腹時グルコースが平均4.54mmol/L減少しました[15]。Bebakarらの研究[16]では.2型糖尿病患者192名を2U1の割合で二相性メントールインスリン30と経口血糖降下療法にランダム化し.二相性メントールインスリン30の1日2回投与患者はHbAlcが1.34％低下し.経口剤投与群の0.67％より有意に優れていました（p＜0.01）。INITIATE試験では.インスリン治療歴がなく.HbAlcが8％以上の患者を.二相性メントールインスリン30を1日2回投与する群とグラルギンインスリンを1日1回投与する群にランダムに割り付け.28週間後のHbAlc低下はグラルギンインスリン投与群と比較して二相性メントールインスリン30投与群が有意に高かった［(-2.79) %U］。 79 0.11） %U ( -2.36 0.11)%, P < 0.01]; HbAlc < 7.0% を獲得した患者の割合は.二相性メンソールインスリン30投与群で66％.グラルギンインスリン投与群で40％だった（P < 0.001） [17]．新版ガイドラインでは.インスリン治療開始後も食事管理と運動を継続すること.インスリン用量調節を容易にし低血糖を予防するために自己血糖測定を行うよう患者教育を強化し指導すること.1日2回の予混合インスリン療法使用中はインスリン増殖剤を中止することなどが推奨されている。1日2回の予混合インスリンの使用方法は.予混合インスリンの開始量は0.4～0.6U/(kg・d)とし.朝食前と夕食前に1U1の割合で配分する。朝食前及び夕食前のインスリン投与量は.3～5日毎に空腹時血糖値.朝食後血糖値及び夕食前後血糖値によりそれぞれ調整し.血糖値基準値に達するまで血糖値に応じて毎回1～4Uずつ投与量を調整する。
なお.当初1日2回の注射を受け入れられない患者には.1日1回のプレミックスインスリンを開始時のインスリン療法として使用することも可能である。1-2-3試験では.インスリン治療を受けていない患者や.以前にグラルギンインスリンやヒトインスリンで治療を受けていて血糖基準に達しなかった患者を二相性メントールインスリン30 1日1回注射に切り替えたところ.41％の患者がHbAlc 7.0％以下になり.それでも血糖基準に達していない患者を1日2回注射に切り替えることで70％がHbAlc7％未満となりました [18 ]。新ガイドラインでは.1日1回投与の予混合型インスリン注射の開始用量は.原則として0.2U/(kg・d).夕食前に投与することが推奨されています。1日1回の予混合インスリン注射でFPGが4.4～6.1mmol/L.HbAlc＞7％.またはFPG＞6.1mmol/Lで注射量を調整すると低血糖を起こす場合は.1日2回の二相性メンソールインスリン30に治療を切り替えることができる[19]。空腹時血糖値が6.1mmol/L以下の場合は3Uを朝食前に注射し.空腹時血糖値が6.1mmol/L以上の場合は6Uを朝食前に注射する。インスリン投与量は.患者の朝食前および食前血糖値に応じて3～5日ごとに血糖コントロールを達成するまで調節される。メトホルミンとの併用も可能であるが.原則としてインスリン刺激薬の投与は中止する。
3 集中的なインスリン療法
新版ガイドラインでは.高血糖を伴う初期の2型糖尿病患者に対しては.経口薬では満足な血糖コントロールをもたらすことが難しく.短期間で高血糖症状を改善するためにインスリン療法を行うことも指摘されている。国内の研究[20]では.空腹時血糖値11.1mmol/L超の新規診断2型糖尿病患者138名に.皮下インスリン持続注入療法（CSII）を2週間集中投与し.126名が平均6.3±3.9日で良好な血糖コントロールを示しました。6.3±3.9日で良好な血糖コントロールが得られ.CSII治療終了後3.6.12.24カ月目にそれぞれ72.6%.67.0%.47.1%.42.3%が正常血糖値であったことがわかった。彼らはまた.初発の2型糖尿病患者において.集中的なインスリン療法［1日複数回注射（MDIまたはCSII）およびOHA（グリクラジドおよび/またはメトホルミン）をそれぞれ投与した重症高血糖の患者］を研究しました[21]。で.両群合計382例の92％が平均8日間で血糖コントロール目標を達成し（空腹時血糖110mg/dl以下.食後2時間血糖144mg/dl以下）.血糖目標到達後2週間で血糖降下剤を中止して生活介入のみとした。インスリン治療歴のある患者はOHA群に比べ.より多くの症例で基準を達成し.基準達成までの期間もOHA群に比べ有意に短かった。中止後のHOMA-B（膵島β細胞機能指数）.HOMA-IR（インスリン抵抗性指数）は両群で同等だったが.中止1年後の寛解率はOHA群（27％）よりインスリン強化群（MDI：45％.CSII：51％）で有意に高く.急性インスリン反応はOHA群では投与後同等だったが.有意に低下していた。また.原発性2型糖尿病におけるインスリン治療とOHA（グリフェニル尿素）治療の血糖コントロールとβ細胞機能への影響を比較した別の研究でも.インスリン治療群はOHA治療群に比べ長期的な血糖コントロールとβ細胞機能が有意に良好であることが示された[22]。さらに.これらの研究では.インスリン投与群とOHA投与群の体重の変化に差はなく.重篤な低血糖イベントも起こりませんでした。これらの試験から.血糖値の高い初期2型糖尿病患者に対するインスリンによる集中治療は.高血糖によるインスリン抵抗性とβ細胞機能低下を有意に改善することが示された。もちろん.高血糖がコントロールされ症状が緩和された時点で.経口薬物療法や医学的栄養療法・運動療法のみへの切り替えなど.状態に応じて治療方針を調整する必要がある。血糖値のモニタリングを強化し.インスリン投与量を適時調整し.低血糖をできるだけ回避するよう注意を払う必要があります。
以上より.2型糖尿病患者は.2種類以上のOHA治療で血糖コントロールが得られない場合.速やかにインスリン治療を開始する必要がある。特に予混合型インスリンアナログは，より柔軟かつ簡便に使用でき，低血糖イベントの発生率が低いという利点がある。したがって.臨床医は臨床現場でのガイドラインに従い.患者固有の臨床的特徴を組み合わせ.インスリン治療開始レジメンを選択する際に個別化を重視する必要がある。
[1] 協力者：G. Yang G. Yang Eメール： [email protected]