アファチニブマレイン酸塩錠の使用方法

承認日：年月日
改定年月日：月
アファチニブマレイン酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：アファチニブジマレイン酸塩錠
英語名：Afatinib Dimaleate Tablets
羽生ピンイン：マライシュアン・アファティニ・ピアン
原材料名
本製品の主成分はアファチニブマレイン酸塩です。
化学名：（2E）-N-（4-（（3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ）-7-［［（3S）-オキサ-3-シクロペンチル］オキシ］キナゾリン-6-イル）-4-（ジメチルアミノ）ブタ-2-エンアミドジマラエ-ト
化学構造式。

分子式：C24H25ClFN5O3-2C4H4O4
分子量：718.08
賦形剤：乳糖.微結晶セルロース.架橋ポビドン.二酸化ケイ素.ステアリン酸マグネシウム.フィルムコーティングプレミックス（胃溶性タイプ）
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを除去すると白色から淡黄色に見える。
効能・効果
本製品は.以下のような患者さんの治療に適応されます。
1.上皮成長因子受容体（EGFR）感受性変異を有する局所進行性又は転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）で.EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療歴がないもの。
2.白金製剤を含む化学療法中または後に病勢進行した局所進行性または転移性の扁平上皮型非小細胞肺癌（NSCLC）。
仕様】C24H25ClFN5O3（1）20mg.（2）30mg.（3）40mg 【用法・用量】用法・用量による。
本製品は.経験豊富な医師の指導のもとで使用してください。 EGFR の変異状況は.治療開始前に承認された検査を用いて決定する必要がある。
推奨用量
アファチニブの推奨用量は.1日1回40mgです。 50mgの投与が患者にとってより大きな利益をもたらすことを支持する十分な証拠はない。
アファチニブは.食事と一緒に服用してはいけません。アファチニブは食後3時間以上経過してから.または食前1時間以上経過してから服用してください。 (薬物相互作用］および［薬物動態］を参照）。錠剤は水で丸呑みしてください。
アファチニブは.病勢進行が起こるか.患者が耐えられなくなるまで継続する必要があります（下記表1参照）。
副作用による投与量の調整
症候性薬物有害反応（例えば.重度／持続性の下痢や皮膚関連有害反応を伴う）は.表1に示すようにアファチニブの投与を中断し減量することで管理できます（［有害反応］参照；特定の薬剤関連有害事象（AE）の管理の詳細については.［注意］を参照ください）。
表1：副作用の投与量調整情報
CTCAEa 薬物関連有害事象アファチニブ推奨用量レベル1または2中断なし b用量調節なしレベル2（延長cまたは不耐性）または≧3 レベル0/1に戻るまで中断 b10mgずつ減量して継続 da National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0
b下痢をした場合は.直ちに止瀉薬（ロペラミド等）を投与し.下痢が続く場合は.下痢が止まるまで継続すること。
下痢：48時間.発疹：7日。
d20mg/dayに耐えられない場合は.アファチニブの永久投与中止を検討する必要があります。
間質性肺疾患（ILD）は.急性呼吸器症状や症状の悪化が見られた場合に考慮すべきであり.その時点でアファチニブ治療を中断し.評価を待つ必要があります。 ILDと診断された場合は.アファチニブの投与を中止し.必要に応じて適切な処置を行うこと［［使用上の注意］を参照］。
投与漏れ
アファチニブの投与を1回でも忘れた場合は.当日.思い出したときにすぐに服用してください。ただし.次の服用まで8時間以内の場合は.欠席した分の追加投与は必要ない。
腎障害のある患者さん
腎障害のある患者さんにおけるアファチニブの安全性.薬物動態.有効性を検討した特別な臨床試験はありません。母集団薬物動態解析（［薬物動態］の項参照）に基づき.軽度または中等度の腎障害のある患者においては.開始用量の調節は必要ないものとする。アファチニブは.重度の腎障害（クレアチニンクリアランス <30mL/min）のある患者には推奨されません。
肝障害のある患者
アファチニブの曝露は.軽度（Child Pugh A）または中等度（Child Pugh B）の肝障害を有する患者において有意な変化はありません（[薬物動態]を参照）。軽度または中等度の肝障害を有する患者においては.開始用量の調節は必要ない。アファチニブは.重度（Child Pugh C）の肝障害を持つ患者での試験は行われていません。この集団にはアファチニブ治療は推奨されません。
年齢.人種.性別
患者の年齢.人種.性別に基づく用量調節は必要ありません（[薬物動態]を参照）。
小児
アファチニブの安全性と有効性は.小児患者を対象とした試験では確認されていません。したがって.小児または青年におけるアファチニブによる治療は推奨されません。
薬物相互作用による投与量の調整
P-糖蛋白質（P-gp）阻害剤
P-gp阻害剤が必要な場合は.投与時間をずらして投与する。すなわち.P-gp阻害剤の投与とアファチニブの投与の間はできるだけ長くする。 P-gp阻害剤はアファチニブの投与から6時間（P-gp阻害剤を1日2回投与）または12時間（P-gp阻害剤を1日1回投与）あけて投与すること。 P-gp阻害剤治療を必要とする患者については.忍容性がない場合.アファチニブの1日投与量を10mg減らすことができる。P-gp阻害剤中止後も忍容性がある限り.以前の投与量で治療を継続できる（［使用上の注意］.［薬物相互作用］及び［薬物動態］を参照のこと）。
P-糖蛋白質（P-gp）誘導剤
P-gp誘導剤による長期治療が必要な患者に対しては.忍容性に応じてアファチニブの1日投与量を10mg増やし.P-gp誘導剤の投与中止後2～3日経過してから以前の投与量で治療を継続します（［薬物相互作用］および［薬物動態］の項参照）。
代替投与方法
錠剤が飲み込めない場合は.アファチニブ錠剤を約100mlの非炭酸飲料水に分散して使用することができる。他の液体は使用しないでください。錠剤を水に入れるときは砕かないようにし.錠剤が非常に小さな粒子に分散されるまで最大15分間時々撹拌すること。分散液はすぐに摂取してください。グラスを約100mlの水ですすぎ.お飲みください。また.分散液は胃ろうから投与することも可能です。
[副反応】をご覧ください。］
医薬品の安全性に関するまとめ
副作用の種類（ADR）は.一般的にアファチニブの作用機序.すなわちEGFRの阻害に関連するものである。主なADRは.下痢.皮膚関連有害事象.口内炎.爪白癬でした（表2.表3参照）。全体として.減量（［用法］参照）により.一般的な有害反応の発生率は低くなりました。
アファチニブ40mg（1日1回投与）投与患者において.副作用により減量した患者の割合は.LUX-Lung3（1200.32）で57％.LUX-Lung6（1200.34）で33.1％.LUX-Lung8（1200.125）で25％であった。下痢.発疹・にきびによる投与中止の割合は.それぞれ1.3％と0％（ラクスルング3）.0％と2.5％（ラクスルング6）.3.8％と2％（ラクスルング8）であった。
臨床試験経験
アファチニブの臨床的に意義のある有害事象のデータは.LUX-Lung3（n=229）.LUX-Lung8（n=392）を含む42試験の登録患者4257人.3636人のがん患者さんのデータに基づいており.アファチニブの単剤投与または他の抗悪性腫瘍剤との併用で1日の投与量は10～20mg.投与量は1,000～2,000mgです。 -平均被曝期間は5.5ヵ月であった。患者さんには.非小細胞肺がん.乳がん.大腸がん.脳腫瘍.頭頸部がんなど.さまざまな種類の腫瘍が含まれています。
重要な臨床試験である LUX-Lung 3 (1200.32) では.EGFR TKI による治療を受けていない患者 229 名が.アファチニブの開始用量として 40mg を 1 日 1 回投与されました。合計111名の患者さんにpemetrexed/cisplatinが投与されました。有害事象（ADR）の全発生率は.アファチニブ40mg1日1回投与群とpemetrexed/cisplatin投与群で同程度（100％対96％）であった。アファチニブ投与群では.ペメトレキセド／シスプラチン投与群と比較して.下痢（95％ vs. 15％）および発疹／にきび（89％ vs. 6％）の発現率が高く.アファチニブ投与群の57％がADRの発現により減量となりました。全体的な減量により.一般的な有害事象の発生頻度が低下しました（例：原因不明の下痢の発生頻度は.最初の減量後96%から52%に低下）。
アファチニブ40mg1日1回投与群では.ペメトレキセド／シスプラチン投与群に比べ.ADRによる治療中断が少なかった（8％対12％）。アファチニブ投与患者において.ADRの下痢および発疹・にきびによる治療中断はそれぞれ1.3%.0%であった。
LUX-Lung 6（1200.34）臨床試験では.EGFR TKIによる治療歴のない患者239名が.1日1回40 mgから開始するアファチニブの投与を受けました。合計113人の患者がゲムシタビン/シスプラチンの治療を受けました。薬物関連有害事象（ADR）の全発生率は.アファチニブ40mg1日1回投与群とゲムシタビン／シスプラチン投与群の間で同程度でした（98.7％対99.1％）。アファチニブ投与群では.ゲムシタビン/シスプラチン投与群と比較して.下痢（90.0% 対 15.0%）.発疹/にきび（81.2% 対 9.7%）の発現率が高く.アファチニブ投与群では.副作用発現による減量が 33.1% でした。
アファチニブ40mg1日1回投与群では.ゲムシタビン／シスプラチン投与群に比べ.ADRによる治療中断が少なかった（10.0％ vs. 39.8％）。アファチニブ投与患者において.ADRの下痢および発疹・にきびによる治療中断は.それぞれ0％および2.5％でした。
重要な臨床試験であるLUX-Lung8（1200.125）では.合計392名の扁平上皮NSCLC患者さんに対して.アファチニブを40mg/日1回から.エルロチニブを150mg/日1から投与しました。アファチニブまたはエルロチニブで治療された患者さんのADRの全発生率は.それぞれ93％対81％でした。下痢の発生率はアファチニブ投与群の方がエルロチニブ投与群より高く（70％対33％）.発疹・にきびの発生率は両群で同程度でした（67％対67％）。アファチニブ投与患者の27%で投与量の減少が認められました。副作用による治療中止は.アファチニブ投与群の11％.エルロチニブ投与群の5％であった。
アファチニブの1日投与量40mgまたは50mgで実施したすべてのNSCLC試験
EGFR変異またはEGFR変異エンリッチメントを有するNSCLC患者を対象とした臨床試験において（1200.22.1200.32.1200.34.1200.123試験を含むEGFR TKIによる治療を受けていないNSCLC患者497例におけるafatinib 40 mgの開始用量.1200.12.1200.13試験を含むfirst dose試験におけるafatinib 50 mg開始用量）.EGFR変異を有するEGFC患者を対象とした試験において。 EGFR TKIによる治療歴のあるNSCLC患者1638名における1200.23, 1200.33, 1200.41, 1200.42）を組み合わせ.アファチニブ単剤療法（開始用量40mgまたは50mg1日1回）の安全性を解析・評価しました。この患者集団の主な組織型は肺腺癌であった。全体として.ADRの種類はアファチニブによるEGFR阻害のパターンに関連していた。 ADRプロファイルは.患者（アファチニブ40mgまたは50mgを1日1回併用投与）を分析した場合.LUX-Lung 3と一致しました。 CTCAE Grade1または2のADRは.アファチニブ40mg投与群で58.8％.50mg投与群で53.1％に発現しました。2つの異なる患者集団における2つの用量について.ADRの大部分はCTCAE Grade1または2で.【用法】および【注意】に記載のとおり対処可能でありました。 CTCAEグレード3または4のADRは.アファチニブ40mg投与群の38％および50mg投与群の41％に発現しました。 CTCAEグレード3のADRも【用法】および【注意】の項に記載したように管理でき.いずれの開始用量でもADRによる治療中止は低い発生率（7％と11.7％）となっています。
臨床試験においてアファチニブ単剤治療を受けたEGFR遺伝子変異陽性または変異が濃厚なNSCLC患者集団に共通して認められたADR（下痢.発疹・にきび）を表2にまとめている。
表2：臨床試験においてアファチニブ単剤治療を受けたEGFR遺伝子変異陽性または変異が濃縮されたNSCLC患者における薬剤関連下痢および発疹・にきびの複合解析結果。
EGFR TKIによる一次治療
(開始用量 40 mg/日)
N=497 EGFR TKI治療薬
(開始用量50mg/日)
N=1638 CTCAE Grade3 発疹・にきび 14.3% 11.8% CTCAE Grade3 下痢 9.9% 17.6% 発疹・にきび（全グレード）による治療中止 1.2% 1.9% 下痢（全グレード）による治療中止 0.6% 4.5% 40mg 開始用量で 1 例（0.2%）に Grade4 発疹・にきびが発生しました。グレード4の発疹/にきびが50mgの開始用量で1名（0.1%）に.グレード4の下痢が3名（0.2%）に発現しました。
LUX-Lung8試験では.肺扁平上皮がん患者さんにアファチニブ単剤療法（開始用量40mg）を投与した際の安全性が評価されました。最も多かった副作用は.アファチニブのEGFR阻害作用の作用機序に関するもので.肺腺がん患者を対象に実施したLUX-Lung 3試験の結果と一致しました。 ADRの大部分（65％）はCTCAEグレード1または2であり.CTCAEグレード3/4の下痢の発生率は9.9％/0.5％であった。また.CTCAEグレード3の発疹の発現率は5.9％であり.11％の患者において副作用による治療中止が認められました。下痢および発疹・にきびによる治療中止は.重症度に関係なく.それぞれ3.8％および2.0％でした。
すべてのNSCLC試験におけるアファチニブ40mgまたは50mg単剤療法のADRの発生率を表3にまとめています。 ADRの発生率は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1000～<1/100）.少ない（≧1/10000～<1/1000）.非常に少ない（<1/10000）の用語を用いて順位付けを行った。各頻度群では.ADRは重篤度の低い順に記載されています。
表3：各頻度群におけるADRの概要
物理系は非常に多い
(≧1/10) 共通
(≧1/100〜<1/10) 非共有
(1/1,000～1/100以上) 感染症及び蔓延症爪真菌1 膀胱炎代謝及び栄養障害食欲不振脱水症
低カリウム血症神経系障害味覚障害眼障害結膜炎
ドライアイ角膜炎呼吸器・胸郭・縦隔障害鼻出血間質性肺疾患消化器障害下痢症
口内炎 2
吐き気
嘔吐消化不良
迷路炎膵臓炎肝胆膵疾患アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇皮膚及び皮下組織障害発疹3
にきび様皮膚炎4
そう痒症5
乾燥肌6 手掌足底感覚喪失性紅斑症候群
爪の障害8 スティーブンス-ジョンソン症候群7
中毒性表皮水疱症7 筋骨格系および結合組織障害筋痙攣腎臓および尿路系障害腎障害/
腎不全全身および投与部位の障害発熱検査体重減少 1 爪感染症.爪感染症.爪床感染症を含む。
2 口内炎.アフタ性口内炎.粘膜の炎症.口内炎.口腔粘膜糜爛.粘膜糜爛.粘膜潰瘍を含む。
3 好まれる用語が発疹である疾患群を含む。
4 にきび.膿疱性にきび.にきび状皮膚炎を含む。
5 そう痒症.全身性掻痒感を含む。
6 乾燥肌.ひび割れ肌を含む
7 市販後の経験に基づく
8 爪の障害.爪の緩み.爪の毒性.爪の破損.巻き爪.陥入爪.剥離爪.変色爪.爪ジストロフィー.縞模様爪.湾曲爪が含まれます。
市販後の経験
アファチニブの市販後の使用において.以下の副作用が確認されています。これらは.サンプル数が不確かな集団から活発に報告されているため.発生率の推定や薬剤曝露との因果関係を判断することは不可能です。
膵臓炎
中毒性表皮水疱症／スティーブンス・ジョンソン症候群
[禁忌】とされている。］
アファチニブまたは賦形剤に対して既知の過敏症を有する患者には禁忌とされています。
注意事項]をご覧ください。
下痢
アファチニブ治療中に重篤な下痢を含む下痢が報告されています（[有害事象]を参照）。下痢は.腎障害の有無にかかわらず脱水症状を引き起こし.まれに致死的な結果をもたらすことがあります。下痢は通常.治療開始後2週間以内に発生します。グレード3の下痢は.治療開始後6週間以内に最も多く発生します。下痢の積極的な管理（特に治療開始後6週間の十分な水分補給と止瀉剤の併用など）は重要であり.下痢症状の初発時に開始する必要があります。止瀉剤（ロペラミド等）を投与し.必要に応じて承認された推奨用量の最高値まで増量すること。下痢が始まったら治療を開始し.下痢が12時間止まるまで続けられるように.止瀉剤をすぐに使えるようにしておく必要があります。重度の下痢（グレード2の下痢または48時間以上続くグレード3の下痢）がある患者は.アファチニブ治療の中断と減量または中止が必要です（［用法用量］を参照）。脱水状態の患者さんには.電解質や水分を静脈内投与することが必要な場合があります。
皮膚に関する有害事象
アファチニブによる治療を受けた患者で発疹／にきびが報告されています（[有害事象]を参照）。全体として.軽度または中等度の紅斑とにきび様発疹を呈し.日光にさらされた部位に発生または悪化することがあります。日光にさらされる患者さんには.保護服や日焼け止めの使用が推奨されます。皮膚反応への早期介入（軟膏.抗生物質など）は.アファチニブ治療の継続に有効です。
また.持続的または重度の皮膚反応を示す患者は.治療の一時中断.用量の削減（［用法］を参照）.追加の治療介入.およびこれらの皮膚反応の管理に経験のある専門医への紹介を必要とする場合があります。疱疹.ヘルペス.剥離性皮膚炎が報告されており.まれにStevens-Johnson症候群.中毒性表皮水疱症が報告されています。患者が重度のヘルペス.疱疹.剥離性皮膚疾患を発症した場合.アファチニブによる治療を永久に中止する必要があります。
女性.低体重.潜在的な腎機能障害
女性患者.低体重の患者.および潜在的な腎障害を有する患者では.より高いアファチニブ曝露量が観察されています（[薬物動態]の項を参照）。これにより.下痢.発疹・にきび.口内炎など.EGFRが介在する有害事象のリスクが高くなる可能性があります。これらの危険因子を持つ患者さんには.綿密なモニタリングを行うことが推奨されます。
間質性肺疾患(ILD)
間質性肺疾患またはILD様有害反応（肺浸潤.肺炎.急性呼吸窮迫症候群またはアレルギー性肺胞炎など）は.異なる臨床試験でアファチニブの投与を受けた4257例中1.6％に発現し.このうち0.4％は死亡しました。アジア人患者（2.3％；38/1657）は.白人患者（1.0％；23/2241）と比較して.ILDの発生率が高かった。 LUX-Lung3では.アファチニブ投与患者におけるグレード3以上のILDの発生率は1.3％であり.死亡率は1％であった。 LUX-Lung8では.アファチニブ投与患者におけるグレード3以上のILDの発生率は0.9％であり.死亡率は0.8％であった。 ILDの既往のある患者さんについては.検討されていません。肺症状（呼吸困難.咳.発熱）の急性発症および／または原因不明の悪化を示す患者はすべて.ILDを除外するために慎重に評価されるべきである。アファチニブ治療を中断し.これらの症状について調査すべきである。 ILDと診断された場合.アファチニブの投与を永久に中止し.必要に応じて適切な治療を受ける必要があります（[用法・用量]を参照）。
重篤な肝障害
アファチニブ治療中に死亡を含む肝障害が1％未満で報告されています。これらの患者さんでは.既存の肝疾患や基礎疾患の進行に伴う合併症が交絡因子として挙げられます。肝臓に持病のある患者さんには.定期的な肝機能のチェックをお勧めします。肝機能の悪化が見られる患者は.アファチニブ治療の中断が必要となる場合があります（[用法・用量]の項を参照）。アファチニブ投与中に重篤な肝障害を発症した患者には.アファチニブの投与を中止すること。
角膜炎
急性または悪化した眼の炎症.涙.光線過敏症.目のかすみ.眼の痛み.眼の赤みなどの症状がある場合は.速やかに眼科医に紹介すること。診断の結果.潰瘍性角膜炎が確認された場合は.アファチニブ治療を中断または中止する必要があります。角膜炎と診断された場合.治療を継続することの利点とリスクを慎重に検討する必要があります。アファチニブは.角膜炎.潰瘍性角膜炎.重度のドライアイ疾患の既往歴のある患者には.慎重に使用する必要があります。コンタクトレンズの使用も角膜炎や潰瘍の危険因子です（[副作用]の項参照）。
左心室機能
左室機能不全は.HER2阻害と関連しています。利用可能な臨床試験データは.アファチニブが心収縮力に悪影響を及ぼすことを示唆するものではありません。しかし.アファチニブは.左室駆出率（LVEF）に異常のある患者さんや重篤な心疾患の既往のある患者さんでは.研究されていません。心臓の危険因子やLVEFに影響を与える疾患がある患者には.心臓モニタリング（ベースライン時およびアファチニブ治療中の両方でLVEFを評価する）を検討する必要があります。治療中に心臓に関連する徴候・症状が現れた患者には.心臓モニタリング（LVEF評価を含む）を検討すること。
駆出率が正常下限を下回る患者については.循環器内科の診察とアファチニブ治療の中断または中止を検討する必要があります。
P-糖蛋白質（P-gp）相互作用
P-gpの強力な阻害剤をアファチニブ投与前に投与した場合.アファチニブの曝露量が増加する可能性があるため.慎重に使用する必要があります。 P-gp阻害剤が必要な場合は.アファチニブと同時またはアファチニブの後に投与する必要があります。 P-gp強力誘導剤との併用により.アファチニブの曝露が減少する可能性があります（［用法］.［薬物相互作用］.［薬物動態］を参照）。
運転や機械操作の能力への影響
アファチニブは.運転や機械操作の能力への影響は軽微です。投与中.一部の患者から眼の副作用（結膜炎.ドライアイ.角膜炎）が報告され.運転や機械操作に影響を与える可能性があります。

妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
アファチニブの非臨床試験では.母体致死量レベルに達した場合.催奇形性はないことが示されています（含む）。有害事象の変化は.有意に毒性が強い用量レベルの発生に限定された（【薬理毒性】参照
妊娠中の女性に対するアファチニブの試験は行われていません。したがって.ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。妊娠可能な年齢の女性には.アファチニブ投与中は妊娠を避けるよう助言する必要があります。治療中および最終投与後少なくとも2週間は.十分な避妊を行うこと。アファチニブを妊娠中に使用する場合.またはアファチニブ投与中に患者が妊娠した場合.胎児に対する本剤の潜在的な危険性について患者に説明する必要があります。
母乳育児
非臨床データ（【薬理毒性】参照）に基づき.アファチニブがヒト母乳中に排泄される可能性があり.授乳に伴うリスクを排除することはできない。アファチニブ投与中は授乳を中止するよう母親に助言してください。
受胎能力
アファチニブのヒト生殖能力への影響は検討されていません。利用可能な非臨床毒性学的データでは.高用量で生殖器への影響が確認されている（[薬理毒性学]を参照）。したがって.アファチニブ治療によるヒトの生殖能力への悪影響を排除することはできません。
[小児の用法・用量］。
アファチニブの安全性と有効性は.小児患者を対象とした試験では確認されていません。したがって.小児または青年におけるアファチニブによる治療は推奨されません。
[老年者用］。
患者の年齢.人種.性別に基づく用量調節は必要ない（[薬物動態]の項参照）。
薬物相互作用】について］
P糖蛋白質（P-gp）との相互作用
アファチニブは.in vitroのデータからP-gpの基質であることが分かっています。臨床データに基づいて.P-gp阻害剤または誘導剤との併用により.アファチニブの曝露が変化する可能性があります。薬物相互作用試験の結果.P-gp阻害剤（リトナビルなど）はアファチニブと同時または後に投与する限り.安全に併用できることが確認されています。 P-gp強力阻害剤（リトナビル.シクロスポリンA.ケトコナゾール.イトラコナゾール.エリスロマイシン.ベラパミル.キニジン.タクロリムス.ネルフィナビル.サキナビル.アミオダロンなど）はアファチニブの前に投与されると.アファチニブの曝露量が増加することがあるので慎重に使用しなければなりません（［用法］.［注意］および［医薬］を参照のこと）。
P-gpの強力な誘導剤（リファンピシン.カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール.オニコマイシンを含むがこれに限定されない）はアファチニブの曝露を減少させる可能性があります。 (使用上の注意］および［薬物動態］を参照）。
アファチニブに対する食物の影響
アファチニブと高脂肪食の併用により.アファチニブの曝露量は有意に減少し.Cmaxは約50％.AUC0-∞は約39％減少した。アファチニブは食事と一緒に摂取してはならない（［用法］および［薬理作用］を参照）。
[薬物の過剰摂取】です。］
症状
限られた数の患者を対象とした第I相臨床試験では.アファチニブの最高用量は.160mgを1日1回3日間.100mgを1日1回2週間投与しました。この用量における副作用は.主に皮膚症状（発疹.にきび）および消化器症状（特に下痢）でした。健康な青年2名がそれぞれ360mg（混合用量の一部）を摂取した際の過量投与関連の副作用は.吐き気.嘔吐.倦怠感.めまい.頭痛.腹痛およびアミラーゼ上昇（1.5倍ULN）でした。のリカバリーを行います。
治療法
アファチニブの過量投与に対する特異的な解毒剤はありません。過量投与が疑われる場合には.アファチニブの投与を中止し.支持療法を行うこと。
適応があれば.未吸収のアファチニブを誘発性嘔吐または胃洗浄により除去することができる。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
アファチニブは.EGFR（ErbB1）.HER2（ErbB2）.HER4（ErbB4）のキナーゼ領域に共有結合し.チロシンキナーゼの自己リン酸化を不可逆的に阻害して.ErbBシグナルのダウンレギュレーションをもたらす。
患者が到達する濃度でアファチニブは自己リン酸化を阻害し.野生型EGFRを発現するいくつかの細胞株.あるいは選択的EGFRエクソン19欠失変異またはエクソン21 L858R変異（二次的T790M変異を発現するいくつかの細胞株を含む）のインビトロ増殖に対して阻害効果を示した。また.アファチニブは.in vitroでHER2過剰発現細胞株の増殖を抑制した。野生型EGFRまたはHER2を過剰発現しているか.EGFR L858R/7790M二重変異を有する腫瘍モデルヌードマウスにアファチニブを投与すると.腫瘍の成長が阻害された。
トキシコロジー（毒性）試験
反復投与毒性試験：反復経口投与毒性試験（ラット26週.子豚52週）において.主な標的臓器は皮膚（ラットでは皮膚変化.上皮萎縮.毛包炎）.消化管（ラット及び子豚では下痢.胃びらん.上皮萎縮）及び腎臓（ラットでは腎乳頭壊死）だった。これらの変化は.臨床的に適切な治療曝露量以下.範囲内.またはそれ以上で発生する可能性があります。薬理学的に媒介された上皮の萎縮は.両方の動物種において複数の臓器で見られた。
遺伝毒性：アファチニブは.Ames試験において1つの細菌株で反応範囲の上限で陽性となった。アファチニブは.非細胞毒性濃度でのin vitro染色体異常試験.in vivo骨髄小核試験.in vivoコメット試験.MutaTMマウスに4週間経口投与した変異原性試験で陰性であった。
生殖毒性：生殖能試験において.アファチニブを雌雄ラットに4.6または8 mg/kg/日経口投与した。雄は6 mg/kg（ヒト推奨用量40 mg/日のAUCレベル程度）以上で精子数減少または無精子症の発生が増加したが.全体の生殖能力には影響がなかった。一般毒性試験では精巣アポトーシスおよび精嚢・前立腺の発生増加が確認された。 8 mg/kg（ヒト推奨用量40 mg/日のAUCの約0.63倍）で雌に軽度の黄体数増加が認められ，早期吸収による到着後消失の軽度の増加を伴った。反復投与4週間毒性試験において.各投与群の雌ラットで卵巣重量が減少し.2週間の回復期間終了までに完全には回復しなかった。
ウサギの胚・胎児発生毒性試験において.妊娠ウサギにアファチニブを5mg/kg（ヒト推奨用量40mg/日のAUCの約0.2倍）以上投与したところ.母体毒性を発現した動物では到着後損失が増加し.妊娠後期の流産が認められました。 10 mg/kg（ヒト推奨用量 40 mg/日の約 0.7 倍の AUC）で.子葉重量の減少および子葉短縮.内臓および皮膚変異の発生率の増加が観察された。ラット胚・胎児発生毒性試験において.16 mg/kg（ヒト推奨用量40 mg/日の約2倍のAUC）で骨格変異（骨化の不完全または遅延を含む）および胎児体重減少が観察された。
ラットの放射線試験の結果.アファチニブは母乳に移行し.投与後1時間および6時間の母乳中平均濃度は対応する血漿中濃度の約80倍および150倍であった。
発がん性：発がん性試験は実施されていない。
光毒性：in vitro 3T3 光毒性試験により.アファチニブには光毒性があることが示唆されています。
薬物動態] 薬物動態
吸収・分布
アファチニブの最大血中濃度（Cmax）は.アファチニブ経口投与後約2〜5時間で観察された。 20mgから50mgまでのアファチニブ投与量では.CmaxおよびAUC0-∞の平均値に比例しないわずかな増加がみられた。高脂肪食と同時に投与した場合.アファチニブの全身曝露量は空腹時に比べて50％（Cmax）および39％（AUC0-∞）減少した。様々な腫瘍種を対象とした臨床試験の母集団薬物動態データに基づくと.アファチニブ投与前3時間または投与後1時間以内に食事を摂取した場合.平均26％のAUCτ,ssの減少が観察されました。したがって.アファチニブの3時間以上前および1時間以上後の食事は摂らないようにしてください。 (投与量と投与方法］および［薬物相互作用］を参照）。アファチニブ投与後の平均相対バイオアベイラビリティは.内用液と比較して92％（補正AUC0-∞幾何平均比）であった。
in vitroでは.アファチニブのヒト血漿タンパク質への結合率は約95％であった。
代謝・排泄
アファチニブは.生体内では酵素による代謝反応は無視できるほど小さい。アファチニブの主な循環代謝物は.タンパク質の共有結合付加物です。
アファチニブ内用液15 mgを投与後，投与量の85.4%が糞便中に，4.3%が尿中に回収される。親化したアファチニブが回収量の88％を占めた。見かけの終末半減期は37時間である。アファチニブは.複数回投与後8日以内に定常状態の血漿濃度に達し.2.77倍（AUC）および2.11倍（Cmax）の薬物蓄積を示した。
腎機能障害
アファチニブは単回投与時の5％未満で腎臓から排泄されます。アファチニブの安全性.薬物動態および有効性については.腎障害を有する患者を対象とした特別な研究は行われていません。様々な腫瘍の種類を対象とした臨床試験の母集団薬物動態データに基づき.軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者では用量調節の必要はない（「特殊集団における母集団薬物動態解析」及び［用法・用量］の項参照）。
肝機能障害
アファチニブは.主に胆汁・糞便から排泄されます。アファチニブ50mgを単回投与した場合.軽度（Child PughクラスA）または中等度（Child PughクラスB）の肝障害を有する被験者では.健康なボランティアと比較して.同程度の曝露量となった。これは.様々な腫瘍型における臨床試験の母集団薬物動態データと一致している（「特殊集団における母集団薬物動態解析」の項参照）。軽度または中等度の肝障害のある患者には開始用量の調節は必要ない（［用法］を参照）。重度（Child PughクラスC）の肝不全患者におけるアファチニブの薬物動態は検討されていません（［使用上の注意］を参照）。
特殊な集団における母集団薬物動態解析
アファチニブ単剤投与を受けた927名のがん患者（NSCLC764名）を対象に母集団薬物動態解析を実施した。以下の共変量が検証された場合.開始用量の調整は必要ありませんでした。
年齢
アファチニブの薬物動態に及ぼす年齢（範囲：28～87歳）の有意な影響は認められませんでした。
体重
血漿中曝露量（AUCτ,ss）は.体重62kgの患者1名（全患者集団の中央値）に比べ.体重42kgの患者1名で26％増加（2.5％値）し.体重95kgの患者1名で22％減少（97.5％値）していた。
性別
血漿中曝露量（AUCτ,ss，体重で補正）は，女性患者で男性患者より15％高かった。
エスニシティ
アファチニブの薬物動態については.アジア人と白人の間で統計的に有意な差は認められませんでした。また.アメリカンインディアン／アラスカ先住民や黒人患者との間でも薬物動態に有意差は認められなかった（これらの集団からの限られたデータに基づき.927例中それぞれ6例と9例が解析に含まれる）。
腎機能障害
すなわち.アファチニブへの曝露量は.CrCLが79mL/minの患者（分析した全患者集団のCrCL中央値）に比べ.CrCLが60または30mL/minの患者ではそれぞれ13％および42％増加し.CrCLが90または40mL/minの患者では.CrCLが30mL/minの患者に比べ.AUCτ.ssは15％増加しました。 120mL/minでは，それぞれ6％，20％曝露量が減少した。
肝機能障害
肝機能検査値異常で識別される軽度および中等度の肝障害を有する患者において.アファチニブの曝露量に有意な変化はなかった。
その他の患者特性／内在的要因
アファチニブ投与に有意な影響を与えたその他の患者特性／内因性因子には.ECOG機能状態スコア.乳酸脱水素酵素値.アルカリホスファターゼ値.総タンパク質値などがあります。これらの共変数の個々の効果は.臨床的に有意ではなかった。
喫煙歴.飲酒歴.肝転移はアファチニブの薬物動態に有意な影響を与えませんでした。
薬物動態学的相互作用
薬物輸送タンパク質。
P-糖タンパク質（P-gp）
アファチニブに対するP糖蛋白質阻害剤および誘導剤の影響
P-gpの強力な阻害剤であるリトナビルのアファチニブ薬物動態への影響を評価するために.2つの試験が実施されました。ある試験では.リトナビル（200mgを1日2回.3日間）をアファチニブ40mgの単回投与と同時または6時間後に投与した場合のアファチニブの相対的バイオアベイラビリティが検討された。アファチニブの相対的バイオアベイラビリティは.リトナビルとの併用投与で119％（AUC0-∞）.104％（Cmax）.アファチニブの6時間後にリトナビルを投与した場合111％（AUC0-∞）.105％（Cmax）であった。試験2において.アファチニブ20mg単回投与の1時間前にリトナビル（200mg×2回/日.3日間）を投与した場合.アファチニブの曝露量は48％（AUC0-∞）及び39％（Cmax）増加した（［用法］.［注意］及び［薬物相互作用］を参照のこと）。
P-gpの強力な誘導物質であるリファンピシンの前処理（1日600mg.7日間）により.アファチニブ40mgの単回投与後の血漿中への曝露量が34％（AUC0-∞）および22％（Cmax）減少しました（［注意］および［薬物相互作用］を参照のこと）。
P-gp基質に対するアファチニブの作用
in vitro試験のデータから.アファチニブはP-gpの中程度の阻害剤である。したがって.アファチニブ投与によって他のP-gp基質の血漿中濃度が変化することはないと思われます。
乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）
In vitroの研究では.アファチニブはトランスポータータンパク質であるBCRPの基質であり阻害剤であることが示されています。
薬物取り込みトランスポーター系
In vitroのデータから.OATB1B1.OATP1B3.OATP2B1.OAT1.OAT3.OCT1.OCT2.OCT3の輸送阻害によるアファチニブの薬物間相互作用は考えにくいことが示唆されています。
薬物代謝酵素
チトクロームP450(CYP)酵素
CYP酵素誘導剤および阻害剤によるアファチニブへの影響
In vitroのデータから.併用投与によるCYP酵素の阻害または誘導は.アファチニブの薬物間相互作用を引き起こす可能性は低いことが示唆されています。ヒト試験において.アファチニブの代謝における酵素代謝反応の影響は無視できる程度であることが確認されています。アファチニブ用量の約2％がFMO3を介して代謝され.CYP3A4依存のN-脱メチル化の量は少なすぎて定量化できない。
アファチニブのCYP酵素への作用
アファチニブは.CYP酵素の阻害剤および誘導剤ではありません。したがって.アファチニブが他のCYPase依存性薬剤の代謝に影響を与えることはないと考えられる。
UDP-グルクロン酸転移酵素1A1 (UGT1A1)
In vitroのデータから.UGT1A1阻害によるアファチニブの薬物間相互作用は考えにくいことが示唆されています。
[ストレージ】です。］
密封して30℃以下で保存
パッケージング
アルミ・プラスチック包装.乾燥剤入り.外装ラミネートフィルム袋.10錠/板/袋/箱。
有効期限
18ヶ月
実行基準

認証番号】認証番号
[医薬品販売業許可取得者
会社名：江蘇昊泉医薬集団有限公司
住所：江蘇省連雲港経済技術開発区
メーカー
製造者名：江蘇昊泉薬業集団有限公司
生産拠点住所：連雲港経済技術開発区廬山路8号
郵便番号：222047
カスタマーサービス Tel: 4008285227 月～金 9:00～17:00（祝日を除く）
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