リグリプチン メトホルミン錠（I）/（II）/（III） 添付文書

by Specialist

承認日
改定日
リグリプチン メトホルミン錠（I）/（II）/（III） 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
警告：メトホルミンに伴う乳酸アシドーシスについて
ブラックボックス警告の詳細は.この製品の取扱説明書[注意事項]をご覧ください。
市販後.メトホルミンに関連した乳酸アシドーシスが発生し.死亡.低体温.低血圧.難治性の遅発性不整脈を呈した症例があります。 症状としては.倦怠感.筋肉痛.呼吸困難.眠気.腹痛などがあります。 血中乳酸値の上昇（5mmol/L）.アニオンギャップアシドーシス（ケトン尿やケトン血は認めない）.乳酸／ピルビン酸比の上昇などの臨床検査値異常があり.血漿メトホルミン濃度は通常5mcg/mL程度であった。
危険因子としては.腎不全.特定の薬剤の併用.65歳以上.造影剤を用いたX線検査.外科手術等.低酸素状態.過度のアルコール摂取.肝機能障害などが挙げられます。 これらの高リスク群におけるメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスク低減および管理策については.説明書の全文をご参照ください。
メトホルミンによる乳酸アシドーシスが疑われる場合は.服用を中止し.入院して一般的な支持療法を開始する。 直ちに血液透析を行うことが推奨される。
 薬品名］。
一般名：リナグリプチン メトホルミン錠（I）／（II）／（III）
英語名：Linagliptin and Metformin Hydrochloride Tablets (Ⅰ)/(Ⅱ)/(Ⅲ)
羽生 拼音：Ligelieting Erjiashuanggua Pian（Ⅰ）/（Ⅱ）/（Ⅲ）.
原材料名】.
本剤は.リガグリプチンおよびメトホルミン塩酸塩を有効成分とする複合製剤である。
Chemical Name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl-1)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione.
化学構造式。
分子式：C25H28N8O2
分子量：472.54
メトホルミン塩酸塩 化学名：1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩
化学構造式。
分子式：C4H11N5-HCl
分子量：165.63
性状］：本剤は.白色又はオフホワイトの楕円形の両凸フィルムコーティング錠で.片面に「L69」（2.5mg/1000mg）又は「L68」（2.5mg/850mg）又は「L66」（2.5mg/500mg）のロゴがあり.他面にはロゴはない。
効能・効果
本剤は.リグリプチンおよびメトホルミンによる治療が適切な成人2型糖尿病患者において.血糖コントロールの改善を目的とした食事療法および運動療法の補助療法に使用されることを目的としています。
仕様
(1) リナグリプチンメトホルミン錠（I）：1錠中にリナグリプチンとして2.5mg.メトホルミン塩酸塩として500mgを含有する。
(2) リナグリプチンメトホルミン錠（Ⅱ）：1錠中にリナグリプチンとして2.5mg.メトホルミン塩酸塩として850mgを含有する。
(3) リグリプチンメトホルミン錠（Ⅲ）：1錠中にリグリプチンとして2.5mg.メトホルミン塩酸塩として1000mgを含有する。
用法・用量
推奨される投与量
本剤の投与量は.有効性及び忍容性に応じて個別に決定されるが.最大推奨用量はリグリプチンとして2.5mg/メトホルミン塩酸塩として1日2回までとする。 本製品は1日2回.食事と一緒に摂取してください。 メトホルミンによる消化器系の副作用を軽減するため.徐々に増量すること。
推奨される開始用量
既にメトホルミンによる治療を受けている患者には.リグリプチンとして2.5mgから開始し.現在のメトホルミン量を1日2回食事と一緒に服用します。
すでにリグリプチンとメトホルミンという別々の薬剤を服用している患者さんは.両剤を同量含む本製品に変更することができます。
他の経口血糖降下剤を使用したことのある患者における本剤への切り替えの安全性及び有効性は.特に検討されていない。 2型糖尿病の治療法を変更する場合は.血糖コントロールに変化が生じる可能性があるため.慎重に行い.適切にモニターする必要があります。
腎障害のある患者への推奨投与量
本剤の投与開始前に腎機能を評価し.その後も定期的に腎機能を評価する必要があります。
本製品は.推定糸球体濾過量（eGFR）が45mL/min/1.73m2未満の患者には禁忌とされています。
その後.患者のeGFRが45mL/min/1.73m2以下になった場合は.本剤の投与を中止すること。
ヨード造影剤による画像診断のため.治療を中止する。
ヨウ素系造影剤の血管内注入は.造影剤腎症を引き起こす可能性があり.メトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスク上昇を引き起こす可能性があります。 従って.この種の検査を予定されている患者さんは.検査前または検査時に本製品を中止してください。 画像診断の48時間後にeGFRを再評価し.腎機能が安定している場合は.本剤の投与を再開すること。
[副作用】海外文献によると
以下に.重篤な副作用について説明します。
乳酸アシドーシス
膵臓炎
心不全
低血糖を起こすことが知られている薬剤との併用
過敏症反応
ビタミンB12値
尋常性天疱瘡
横紋筋融解症
臨床試験経験
臨床試験は.異なる広範な条件の下で実施されるため.臨床試験で観察された医薬品の副作用の発生率は.他の医薬品の臨床試験での発生率と直接比較することはできず.実際に観察される発生率を反映しない場合があります。
リグリプチン／メトホルミン
リグリプチン（1日量5 mg）とメトホルミン（1日平均用量約1800 mg）の併用療法について.12週間以上治療した2型糖尿病患者2816例を対象とした臨床試験で安全性を評価した。
リグリプチン＋メトホルミンについては.24週間投与の試験2件.12週間投与の試験1件の計3件のプラセボ対照試験が実施された。 プラセボ対照3試験において.リグリプチン＋メトホルミン投与群の患者（n=875）の5％以上に有害事象が発現し.プラセボ＋メトホルミン投与群の患者（n=539）に比べて多く.鼻咽頭炎（5.7％ vs 4.3%）などが挙げられました。
24週間の因果関係デザイン試験において.表1に示すように.リグリプチン＋メトホルミン投与群の5％以上が有害事象を報告し.プラセボ投与群より高い発生率であった。
表1
24週間の原因別デザイン試験において.リグリプチン＋メトホルミン投与群の5％以上が有害事象を報告し.プラセボ投与群よりはるかに高い割合であった
 プラセボ
n=72 ligliptin単剤療法
n=142 メトホルミン単剤療法
n=291 リグリプチン.メトホルミン併用療法
n=286 n(%) n(%) n(%) 上咽頭炎 1 (1.4) 8 (5.6) 8 (2.7) 18 (6.3) 下痢 2 (2.8) 5 (3.5) 11 (3.8) 18 (6.3) リグリプチン + メトホルミン投与で臨床試験で報告されたその他の副作用は過敏反応（例：じんましん.血管炎.気 管支過剰反応）である。 ).咳.食欲減退.吐き気.嘔吐.皮膚そう痒症.膵炎などが報告されている。
リグリプチン
リグリプチン5mg投与群の2％以上で報告され.プラセボ群より頻度の高かった副作用は.鼻咽頭炎（7.0％ vs. 6.1%）.下痢（3.3％ vs. 3.0%）.咳（2.1％ vs. 1.4 %）でした。
その他.リグリプチン単剤投与時の臨床試験において.過敏症（蕁麻疹.血管浮腫.局所皮膚剥離.気管支過敏症など）および筋肉痛が報告されています。 臨床試験プログラムにおいて.膵炎の発生率は.リグリプチン投与時は1万人年当たり15.2例.対照薬（プラセボおよびアクティブコントロールスルホニルウレア剤）投与時は1万人年当たり3.7例と報告されています。 また.リグリプチンの最終投与後に膵炎が3例発生しました。
メトホルミン
メトホルミン投与開始による主な副作用は.下痢.悪心・嘔吐.鼓腸.倦怠感.消化不良.腹部不快感および頭痛であった。
低血糖症
リグリプチン／メトホルミン
24週間投与の解析デザイン試験において.リグリプチン＋メトホルミン投与群286例中4例（1.4%）.メトホルミン投与群291例中6例（2.1%）.プラセボ投与群72例中1例（1.4%）に低血糖が報告されました。 低血糖の副反応は.低血糖の全報告に基づくものである。 一部の患者さんでは.併用血糖値測定が不要であったり.併用血糖値測定が正常であったりしています。 従って.これらの報告がすべて真の低血糖を反映していると断定することはできない。
腎不全の患者への使用
さらに.重度の腎機能障害（eGFR <30 mL/min/1.73 m2）を有する患者133名を対象とした52週間の試験において.リグリプチンは既存の血糖降下剤に対するアドオン治療薬として評価されました。
一般に.重篤な低血糖を含む有害事象の発生率は.他のリグリプチン試験で報告されたものと同様であった。 特に.バックグラウンドの低血糖療法が安定している最初の12週間は.無症候性低血糖イベントの増加により.低血糖の発生率が上昇しました（リグリプチン投与群63％.プラセボ投与群49％）。 リグリプチン投与群では10例（15％）.プラセボ投与群では11例（17％）に少なくとも1回の症候性低血糖（指先のグルコース≦54mg/dL）が確認されました。 同時期に.リグリプチン投与群で3例（4.4%）.プラセボ投与群で3例（4.6%）に重度の低血糖イベント（炭水化物.グルカゴン.その他の蘇生手段を積極的に投与するために他者の援助を必要としたイベントと定義）が報告されました。 生命を脅かす.あるいは入院を必要とする事象は.リグリプチン投与群で2例（2.9%）.プラセボ投与群で1例（1.5%）報告されました。
平均eGFRおよびクレアチニンクリアランスで測定される腎機能は.プラセボと比較して.52週間の投与期間中.変化がありませんでした。
ラボラトリーテスト
リガグリプチン
尿酸値上昇：プラセボ群に比べリグリプチン群でより高頻度かつ1％以上の頻度で認められた臨床検査値の変動は.尿酸値上昇（プラセボ群1.3％に対しリグリプチン群2.7％）であった。
リパーゼ濃度の上昇：微量アルブミン尿又は大量アルブミン尿の2型糖尿病患者を対象としたリグリプチンのプラセボ対照臨床試験において.ベースラインから24週後までのリパーゼ濃度がリグリプチン群では平均30％上昇したのに対し.プラセボ群では平均2％の減少に留まりました。 リパーゼ値が正常上限の3倍を超えた患者の割合は.リグリプチン群で8.2％.プラセボ群で1.7％であった。
メトホルミン
ビタミンB12の吸収低下：メトホルミンによる治療はビタミンB12の吸収低下と関連しており.臨床的に重大なビタミンB12欠乏症（例えば巨赤芽球性貧血）を引き起こすことがある（［使用上の注意］を参照）。
市販後の経験
なお.以下の副作用は市販後に確認されたものですが.不特定多数の患者から自発的に報告されたものであり.通常.副作用の発現頻度を確実に推定することはできず.薬物曝露との因果関係も明確に立証されていません。
リグリプチン
急性膵炎（致死性膵炎を含む
急激なアナフィラキシー.血管浮腫.剥離性皮膚疾患などの過敏性反応。
重度障害性関節痛
発疹
疱疹状アスペルギルス症
口内炎, 口内炎
メトホルミン
胆汁うっ滞性肝障害.肝細胞性肝障害.混合性肝障害
禁忌事項]。
本製品は.以下の患者には禁忌です。
重度の腎不全（eGFRが45mL/min/1.73m2未満）。
糖尿病性ケトアシドーシスを含む.急性または慢性の代謝性アシドーシス。 糖尿病性ケトアシドーシスは.インスリンで治療する必要があります。
腎機能に影響を及ぼす可能性のある急性状態.例えば.脱水.重症感染症.ショック。
組織の低酸素状態を引き起こす可能性のある状態（特に急性状態または慢性状態の悪化）.例えば.非代償性心不全.呼吸不全.最近発症した心筋梗塞.ショックなどです。
重症感染症や外傷.臨床的な低血圧や低酸素を伴う大手術など。
糖尿病性昏睡の前駆期。
肝不全.急性アルコール中毒.アルコール乱用。
ビタミンB12.葉酸の欠乏症が改善されていない。
– リグリプチン.メトホルミン又は本剤の賦形剤に対する過敏症反応（リグリプチン使用中に頻脈性反応.血管浮腫.剥脱性皮膚疾患.蕁麻疹又は気管支過敏症が発現する等）。
[注意事項】をご覧ください。］
乳酸アシドーシス
メトホルミン
市販後.メトホルミンに関連した乳酸アシドーシスの症例があり.その中には致死的な症例も含まれています。 これらの症例は発症が緩やかで.倦怠感.筋肉痛.腹痛.呼吸困難.眠気の増加などの非特異的な症状を伴いますが.重症アシドーシスの患者では.低体温.低血圧.難治性の徐脈が観察されています。 メトホルミンによる乳酸アシドーシスは.pH低下（<7.35）.血中乳酸濃度上昇（>5mmol/L）.アニオンギャップ代謝性アシドーシス（ケトン尿やケトン血症を認めない）.乳酸／ピルビン酸比上昇として現れる。 メトホルミンは肝の乳酸吸収を抑制し血中乳酸を増大させる。 レベルであり.特に高リスクの患者さんでは乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。
メトホルミンによる乳酸アシドーシスが疑われる場合は.直ちに病院で全身支持療法を行い.本剤の投与を直ちに中止してください。 本剤投与中の患者で.乳酸アシドーシスと診断された場合又は乳酸アシドーシスが強く疑われる場合には.アシドーシスを是正し.蓄積したメトホルミンを除去するために.直ちに血液透析を行うことが望ましい（血行動態が良好な場合.メトホルミンの透析クリアランスは170mL/分と高くなることがある）。 血液透析を行うと.多くの場合.症状の反転や回復が見られます。
乳酸アシドーシスの症状について患者及びその家族を教育し.症状が出た場合には製品の使用を中止し.これらの症状を医療従事者に報告するよう指導すること。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知および可能性のある危険因子ごとに.その低減と管理のための推奨事項を以下に示す。
腎障害：市販後のメトホルミンによる乳酸アシドーシスの症例は.主に重度の腎障害を有する患者さんで見られます。 メトホルミンは主に腎臓から排泄されるため.メトホルミンの蓄積やメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは腎障害の重症度によって増加します。 患者さんの腎機能に基づいた臨床的推奨事項には.以下のようなものがあります。
本剤の投与開始前に糸球体濾過量（eGFR）の推定値を入手してください。
本剤は.eGFR が 45 mL/min/1.73 m2 未満の患者には禁忌とされています。
本製品を服用しているすべての患者において.少なくとも年に一度は eGFR の結果を得ること。 腎機能障害のリスクが高い患者（高齢者等）では.腎機能の評価をより頻繁に行う必要がある。
脱水症状.重篤な感染症.ショックなど腎機能に影響を及ぼす急性症状を呈している患者には.本剤の投与を一時的に中止してください。
薬物相互作用：本剤と特定の薬剤との併用により.メトホルミンによる乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。腎機能を低下させる薬剤（降圧剤.利尿剤.非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）など）.著しい血行動態の変化を引き起こす薬剤.酸塩基平衡に影響を与える薬剤.メトホルミン蓄積を高める薬剤などがあります。 したがって.より頻繁に患者のモニタリングを行うことを検討する必要があります。
65歳以上の患者：高齢の患者は.若い患者よりも肝機能.腎機能または心機能に障害がある可能性が高いため.メトホルミンに関連する乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。 高齢の患者さんでは.腎機能の評価をより頻繁に行う必要があります。
造影剤を用いた放射線検査：メトホルミン投与患者にヨウ素系造影剤を静脈内投与すると.急性腎機能低下や乳酸アシドーシスを発症することがあります。 したがって.このような検査を予定されている患者さんは.検査前または検査時にメトホルミンの服用を中止してください。 画像診断の48時間後にeGFRを再評価し.腎機能が安定している場合は.本剤の投与を再開する。
手術又はその他の手術：手術又はその他の手術中の食事及び水分摂取の停止により.血液量減少.低血圧及び腎機能低下のリスクが増加する可能性がある。 食事や水分の摂取を制限している間は.本剤の投与を中止すること。 通常麻酔.脊椎麻酔.硬膜外麻酔で手術を受ける場合は.メトホルミンの投与を中止すること。 手術後少なくとも48時間経過するか.摂食が再開され.腎機能が安定したと評価されるまで.治療を再開してはならない。
低酸素状態：急性うっ血性心不全（特に不十分な灌流と酸素欠乏を伴う場合）において.メトホルミンに関連する乳酸アシドーシスが市販後に数例報告されています。 循環虚脱（ショック）.急性心筋梗塞.敗血症などの酸素欠乏症は乳酸アシドーシスと関連しており.腎前性高血圧症を引き起こす可能性もあります。 このような事象が発生した場合には.本製品の使用を中止すること。
過度のアルコール摂取：アルコールはメトホルミンの乳酸代謝作用を増強する可能性があり.メトホルミンに関連する乳酸アシドーシスのリスクを増加させる可能性があります。 本剤服用中は.過度のアルコール摂取を控えるよう患者に注意を促している。
肝機能障害：メトホルミンによる乳酸アシドーシスが.肝機能障害のある患者で発生することがある。 これは.乳酸クリアランスが損なわれ.その結果.血中乳酸濃度が上昇するためと考えられます。 したがって.臨床的または実験的に肝疾患の証拠を有する患者には.本製品の使用を避ける必要があります。
膵臓炎
リグリプチン投与中の患者において.致死的な膵炎を含む急性膵炎が報告されています。 CARMELINA試験において.急性膵炎がリグリプチン投与群9例（0.3％）.プラセボ投与群5例（0.1％）で報告されています。 CARMELINA試験において.リグリプチン投与患者2名に致死的な結果を伴う急性膵炎が発生しました。
膵炎の潜在的な徴候や症状に特に注意することが重要です。 膵炎が疑われる場合は.直ちに服用を中止し.適切な管理を行うこと。 膵炎の既往がある患者さんにおいて.膵炎のリスクが増加するかどうかは不明です。
心不全
心不全の患者さんでは.低酸素症や腎不全のリスクが高くなります。 心不全の患者さんでは.低酸素症や腎不全のリスクが高くなります。 安定した慢性心不全の患者さんは.心機能と腎機能を定期的にチェックしながらメトホルミンを服用することができます。
DPP-4阻害剤治療と心不全の相関は.DPP-4阻害剤クラスの他の2つの薬剤で実施された心血管系アウトカム試験で観察されています。 これらの試験は.2型糖尿病および動脈硬化性心血管病の患者さんを対象としています。 心不全のリスクのある患者（心不全の既往歴や腎障害の既往歴のある患者等）には.投与開始前に本剤のリスクと効果を検討し.投与中は心不全の兆候や症状を観察する必要があります。 心不全の特徴的な症状や徴候を患者に伝え.そのような症状や徴候が見られたらすぐに報告する。 心不全が発現した場合には.現在の治療基準に従って評価・管理し.本剤の投与中止を検討すること。
腎臓障害
メトホルミンは主に腎臓から排泄され.腎障害の程度に応じてメトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスクが高くなります。 本製品は.推定糸球体濾過量（eGFR）が 45 mL/min/1.73 m2 未満の重篤な腎障害を有する患者には禁忌とされています。
腎機能障害が認められるため本剤の投与を中止する場合.リグリプチンとして1日総量5mgをそのまま投与して治療を継続することができる。 腎障害のある患者にリグリプチンを使用する場合.用量の調節は必要ない。
肝機能障害
肝障害のある患者にメトホルミンを使用すると.乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があります。 本剤の使用は.肝障害のある患者には推奨されない。
低血糖を引き起こすことが知られている薬剤の使用
プロインスリン分泌促進薬やインスリンは.低血糖を引き起こすことが知られています。 臨床試験において.リグリプチンとプロインスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤等）の併用による低血糖の発現率は.プラセボと比較して高い値を示しました。 重篤な腎障害を有する患者では.本剤とインスリンの併用により.低血糖の発生率が高くなった。 メトホルミンは.インスリンおよび/またはインスリン刺激ホルモンとの併用により.低血糖のリスクを増加させる可能性があります。 したがって.本剤との併用により.インスリン分泌促進剤やインスリンの投与量を少なくすることができ.低血糖のリスクを軽減することができます。
過敏症反応
リグリプチン投与患者において.重篤な過敏性反応が報告されています。 これらの反応には.急速に発症するアレルギー反応.血管浮腫.剥離性皮膚疾患などが含まれます。 これらの反応は.リグリプチン治療開始後3ヶ月以内に発生しており.中には初回投与後に発生した報告もあります。 重篤な過敏性反応が疑われる場合には.製品の使用を中止し.他の潜在的な原因を評価し.糖尿病の代替療法を実施する必要があります。
他のDPP-4阻害剤で治療された患者において.血管浮腫が報告されています。 本製品を投与した場合に.このグループの患者にも血管浮腫の傾向が見られるかどうかは不明であるため.このグループの患者には本製品を慎重に使用する必要があります。
ビタミンB12値
メトホルミンの29週間の対照臨床試験において.メトホルミンを投与された患者の約7％が.臨床症状を伴わない血清ビタミンB12値を正常から正常以下に低下させていることが明らかになった。 これらの減少は.ビタミンB12の内在性因子複合体からの吸収が妨げられるためと考えられ.これらの減少は.貧血または神経学的症状を伴う可能性があります。 このリスクは.メトホルミンの長期投与とより関係していると考えられ.市販後.血液学的および神経学的な副作用が報告されています。 ビタミンB12の減少は.メトホルミンを中止するか.ビタミンB12のサプリメントを使用すると.急速に回復するようです。 本製品を使用する患者は.毎年血液学的パラメータを検査し.明らかな異常がある場合は観察し.適切に管理することが推奨されます。 個々の患者さん（ビタミンB12やカルシウムの摂取量や吸収が不十分な方）の中には.ビタミンB12の値が正常値より低くなりやすい方がいるようです。 これらの患者には.2-3年ごとに血清ビタミンB12の定期検査を実施することができる。
重度で.障害を伴う関節痛
DPP-4阻害剤を服用している患者において.重篤な関節痛が市販後に報告されています。 薬物治療を開始してから症状が出るまでの期間は.1日から数年までと幅があります。 投与中止後.患者さんは症状の緩和を実感されました。 同じ薬剤または別のDPP-4阻害剤の再投与により.症状の再発を経験した患者も一定数いた。 DPP-4阻害剤により重篤な関節痛が生じる可能性があることを考慮し.適切な時期に投与を中止する必要がある。
疱疹状アスペルギルス症
CARMELINA試験では.リグリプチン投与患者7名（0.2％）にアスペルギルス症が報告され.うち3名がアスペルギルス症で入院しましたが.プラセボ投与患者にはそのような報告はありませんでした。 DPP-4阻害剤投与に関連し.入院を必要とした疱疹状アスペルギルス症の市販後の症例が報告されています。 報告された症例では.局所的または全身的な免疫抑制療法を受け.DPP-4阻害剤の投与を中止すると.通常.患者は回復しました。 本剤の投与中に水疱又は小水疱が生じた場合には.患者に報告するよう助言すること。 疱疹状アスペルギルス症が疑われる場合は.製品の使用を中止し.診断と適切な治療のために皮膚科医への紹介を検討すること。
妊娠可能な女性および男性
メトホルミン治療が一部の無排卵女性に排卵を引き起こす可能性があるため.閉経前の女性には予定外の妊娠の可能性について説明すること。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
メトホルミンは.妊娠を計画している患者さんやすでに妊娠している患者さんには推奨されませんが.血糖値をできるだけ正常に近づけるためにインスリンを使用し.胎児の奇形のリスクを低減させることができます。
リスクの概要
妊婦における本製品及びリグリプチンの使用に関するデータは限られており.本製品又はリグリプチンに関連する重篤な先天性異常又は流産のリスクを知らせるには十分ではありません。 妊娠中のメトホルミン使用に関する公表された研究では.メトホルミンと重篤な出生異常または流産のリスクとの間に明確な関連性は報告されていない［データを見る］。 妊娠中の糖尿病のコントロール不良は.母体・胎児ともにリスクがあります［臨床的考察の項を参照］。
重篤な先天性異常の推定バックグラウンド発生率は.HbA1c>7%の妊娠前糖尿病の女性で6%〜10%.HbA1c>10%の女性では20%〜25%という高い割合で報告されています。 適応症に指定された集団における流産の背景リスクの推定値はまだ得られていません。 米国の一般集団において.臨床的に確認された妊娠における重篤な先天性欠損症と流産のバックグラウンドリスク推定値は.それぞれ2％〜4％.15％〜20％である。
臨床的考察
疾患に関連した母体および/または胚・胎児へのリスク
妊娠中の糖尿病のコントロールが不十分だと.母体の糖尿病性ケトアシドーシス.子癇前症.自然流産.早産.分娩合併症のリスクが高まります。 糖尿病のコントロールが不十分な場合.重篤な先天性欠損症.死産.胎児の大きな赤ちゃんに伴う罹患のリスクを高める可能性があります。
データ
市販後調査の公表データでは.妊娠中に使用した場合.メトホルミンと重症先天異常.流産.母体または胎児の有害事象との間に明確な関連性は報告されていない。 しかし.サンプルサイズが小さい.対照群が一貫していないなどの方法論の限界により.これらの研究ではメトホルミンによる関連リスクがないことを明確に立証することはできなかった。
授乳期
メトホルミンは母乳を通して排泄されることがあります。 メトホルミン治療中の授乳は推奨されません。
リスクの概要
本剤及びリグリプチンのヒト母乳中の有無.母乳栄養児への影響.授乳への影響に関する情報は得られていない。 ヒトの母乳中のメトホルミンの存在を報告する公表された研究は限られている［データを参照］。 しかし.授乳中の乳児に対するメトホルミンの影響を判断するための情報は不十分であり.メトホルミンの授乳への影響に関する情報は得られていない。 したがって.母乳育児が乳児に与える発達上および健康上の利点は.その製品に対する母親の臨床的必要性.授乳中の乳児に対するその製品の潜在的有害作用.および授乳中の乳児に対する母親の基礎疾患の潜在的有害作用との関連で考慮されるべきである。
データ
母乳育児に関する臨床試験で.メトホルミンは母乳中に存在し.その結果.乳児の摂取量は母親の補正体重量の約0.11％～1％であり.乳・血漿比は0.13～1であると報告されているが.サンプル数が少なく.乳児における有害事象に関する収集データが限られているため.授乳中のメトホルミン使用リスクを明確に判断できる試験にはなっていない。
[小児用］。
18歳未満の小児における本剤の安全性および有効性は確立していない。
老年用】海外文献による
リグリプチンは腎臓からほとんど排泄されませんが.メトホルミンは主に腎臓から排泄されます。 加齢に伴い腎機能が低下することを考慮し.年齢が上がるにつれて本剤を慎重に使用する必要があります。
リグリプチン
リグリプチンに関する15の臨床試験において.リグリプチン5mgが投与された2型糖尿病患者は4040人で.1085人（27％）が65歳以上.131人（3％）が75歳以上であった。 このうち.2566名が12の二重盲検プラセボ対照試験に登録され.591名（23％）が65歳以上.82名（3％）が75歳以上の患者様でした。 本試験では.65歳以上の患者さんの安全性・有効性全般について.若年層の患者さんと差はないことが確認されました。 したがって.高齢者層に対しては.投与量の調節は推奨されない。 しかし.リグリプチンの臨床試験では.高齢者と若年者の治療効果の差は確認されておらず.感受性の高い一部の高齢者を排除することはできません。
メトホルミン
高齢者と若年者の反応の違いは他の報告された臨床経験では確認されていないが.高齢者と若年者の反応の違いがあるかどうかを判断するには.十分な数の高齢者がメトホルミンの対照臨床試験に組み入れられていない。 一般に.高齢の患者さんは.肝機能.腎機能.心機能が低下し.併発症や他の薬剤の服用頻度が高く.乳酸アシドーシスのリスクが高いため.慎重に投与量を選択し.通常は投与範囲の下限値から開始することが推奨されています。 高齢者では.腎機能の評価をより頻繁に行う必要がある。
[薬物相互作用］。
メトホルミンとの薬物相互作用
炭酸脱水素酵素阻害剤
トピラマートまたは他の炭酸脱水酵素阻害剤（ゾニサミド.アセタゾラミドまたはジクロフェナミドなど）は.頻繁に血清重炭酸濃度を低下させ.非アニオンギャップ.高クロレミア代謝性アシドーシスを誘発する。 これらの薬剤と本製品を併用すると.乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。 このような患者には.より頻繁なモニタリングを検討する必要がある。
メトホルミンのクリアランスを低下させる可能性のある薬剤
一部の薬剤は.通常メトホルミンの腎排泄に関与する腎尿細管輸送系に影響を与える可能性があり（例：有機カチオントランスポーター2［OCT2］／ポリドラッグ・毒性化合物排出輸送［MATE］阻害剤：ラノラジン.バンデタニブ.ドルテグラビル.シメチジン）.本薬との併用によりメトホルミンへの全身曝露量が増え.乳酸中毒症のリスクを高める可能性があります。 . 薬を併用することの利点とリスクを考える。
アルコール
アルコールはメトホルミンの乳酸代謝作用を増強することが知られています。 本剤投与中は.過度のアルコール摂取をしないよう患者に注意を喚起する。
リグリプチンとの薬物相互作用
P糖蛋白質及びCYP3A4酵素誘導体
Rifampicinはリグリプチンの曝露量を減少させる可能性があり.強力なP糖タンパク質誘導剤またはCYP 3A4誘導剤との併用によりリグリプチンの有効性が低下する可能性が示唆された。 本剤はリグリプチンとメトホルミンの合剤であるため.強力なP糖蛋白誘導剤又はCYP3A4誘導剤との併用が必要な場合は.補充療法（リグリプチンを含まない）が強く推奨されます。
プロインスリン分泌促進薬またはインスリン
本剤とプロインスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤等）又はインスリンの併用により.低血糖のリスクを軽減するためにプロインスリン分泌促進薬又はインスリンの投与量を少なくする必要がある場合があります。
血糖コントロールに影響を与える薬物
ある種の薬の使用は.しばしば高血糖を引き起こし.血糖をコントロールできなくさせる。 チアジド系利尿薬.グルココルチコイド.フェノチアジン.甲状腺薬.エストロゲン.経口避妊薬.フェニトイン.ナイアシン.交感神経刺激薬.カルシウム拮抗薬.イソニアジドなどである。 これらの薬剤を投与する場合は.血糖値を適切にコントロールできるよう.患者さんの状態を注意深く観察する必要があります。 本剤投与中の患者において.これらの薬剤を中止する場合は.低血糖に注意し.患者の状態を十分に観察すること。
[オーバードーズ】。］
過量摂取の場合は.毒物管理センターに連絡してください。 患者の口腔内の臨床状態に基づき.一般的に用いられる支持的手段（消化管内の未吸収物の除去.臨床的モニタリング.支持的治療手段の開発など）を適用すること。 血液透析や腹膜透析によるリグリプチンの除去は考えにくい。 しかし.血行動態が良好な場合.透析によるメトホルミンのクリアランスは170mL/分と高いため.過剰摂取が疑われる患者の蓄積したメトホルミンを除去するには.血液透析が有効であると考えられる。
リグリプチン
健康人を対象とした対照臨床試験において.リグリプチンとして最大600mg（1日推奨用量の120倍）の単回投与では.用量に関連した臨床的副作用は生じなかった。 600mgを超える用量のヒトでの使用経験はない。
メトホルミン
メトホルミンの過量投与があり.50gを超える量を摂取した場合.約10％に低血糖が報告されているが.メトホルミンとの因果関係は確立されていない。 メトホルミンの過量投与症例の約32％に乳酸アシドーシスが報告されている。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
リグリプチンメトホルミン錠は.リグリプチンとメトホルミンの配合剤である。
リグリプチン
リグリプチンは.グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）を分解するジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）の阻害剤である。 リグリプチンは.活性化グルカゴンホルモンの濃度を高め.グルコース依存的にインスリン分泌を促進し.循環グルカゴン濃度を低下させます。 これらの腸管インスリンホルモンは.いずれもグルコースのホメオスタシスの生理的調節に関与している。 腸インスリンの分泌は.一日を通して基礎的な低いレベルに保たれ.食後すぐに上昇する。 GLP-1 及び GIP は.グルコースレベルが正常または高い条件下で.膵臓のβ細胞からのインスリンの生合成及び分泌を増加させます。 さらに.GLP-1は膵臓のα細胞からのグルカゴン分泌を減少させ.肝性グルコース排泄を抑制します。
メトホルミン
メトホルミンは.肝臓での糖新生を抑制し.グルコースの腸管吸収を抑制し.末梢でのグルコースの取り込みと利用を増加させることにより.インスリン感受性を高める。
毒性試験
リグリプチン
遺伝毒性：リグリプチンはエームス試験.ヒトリンパ球染色体異常試験及びin vivo小核試験で陰性であった。
生殖毒性：ラット生殖試験において.リグリプチンとして240mg/kg（AUC曝露量で臨床用量の約943倍）までの用量で.初期胚発生.交配.受胎能及び妊娠に悪影響は認められなかった。 妊娠中のラット及びウサギにリグリプチンを240 mg/kg及び150 mg/kg（それぞれ臨床用量5 mgの約943倍及び1943倍の曝露量）まで器官形成期に投与したが.発生に対する有害事象は認められなかった。 妊娠6日目から授乳期21日目までリグリプチンを投与したラットでは.子孫の機能.行動及び生殖に悪影響は認められなかった（曝露量に換算して臨床用量の49倍の5mg）。
発がん性：雌雄ラットを用いた2年間の発がん性試験において.リグリプチンは6.18及び60 mg/kgの用量（60 mg/kgはAUC曝露量で臨床用量5 mg/日の約418倍）で腫瘍の発生を増加させないことが確認されました。 マウスを用いた2年間の発がん性試験において.リグリプチンは.80 mg/kgおよび25 mg/kgの用量（AUC曝露量で臨床用量の約35倍および270倍）において.雄および雌で腫瘍の発生を増加させなかった。 リグリプチン80 mg/kgの高用量（AUC曝露量に換算して臨床用量の約215倍）で雌マウスにリンパ腫の発生が増加した。
メトホルミン
遺伝毒性：メトホルミンAmes試験.マウスリンパ腫細胞遺伝子変異試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.マウスin vivo小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性：メトホルミンを体表面積に基づくヒトでの最大推奨用量（MRHD）の約2倍である600 mg/kg/日を雌雄ラットに投与しても.受胎能力に影響はなかった。 メトホルミン塩酸塩を体表面積基準で臨床用量2000mgの約6倍である600mg/kg/日まで器官形成期に投与した妊娠ウサギでは.有害な発達作用は認められなかった。
発がん性：メトホルミン900mg/kg/日をラットで104週間.1500mg/kg/日をマウスで91週間.体表面積ベースでヒト1日最大推奨用量2000mgの約4倍.マウスと雄ラットに発がん性は認められなかった.雌ラットに900mg/kg/日で良性間葉系子宮ポリープの発生率の増加が観察された。
コンパウンドの研究
妊娠ラットにメトホルミンとリグリプチンを臨床最大推奨用量と同等の曝露量で器官形成期に投与しても有害な発生影響は認められなかった。母体毒性に関連する高用量（臨床用量2000mgの9倍以上の曝露量）でメトホルミンを併用投与した場合.胎児の肋骨及び肩甲骨奇形の発生率が増加することが示された。
薬物動態】海外文献による。
健康成人を対象とした生物学的同等性試験の結果.本剤2.5mg/500mg.2.5mg/850mg及び2.5mg/1000mg配合錠の使用は.相当量のリグリプチン及びメトホルミン単剤錠の併用と生物学的には同等であることが確認された。 リグリプチン2.5mg/メトホルミン塩酸塩1000mgの合剤で食事と一緒に服用しても.リグリプチンに対する全体的な曝露量に変化はなかった。 メトホルミンのAUCに変化はなかったが.食事と一緒に摂取した場合.メトホルミンの平均ピーク血中濃度は18％減少した。 食事がある場合.メトホルミンのピークに達する時間が2時間遅れることが明らかになった。 これらの変化は.臨床的に重要であるとは考えにくい。
吸収量
リグリプチン
リグリプチンの絶対的バイオアベイラビリティは約30％である。 経口投与後.リグリプチンの血中濃度は.リグリプチンとDPP-4の結合の飽和に伴う長い終末半減期（> 100時間）で少なくとも二相性に減少します。 しかし.排泄が長引くと薬物の蓄積につながらない。 リグリプチンの有効半減期は.リグリプチン5mgを複数回経口投与した場合.約12時間であることが分かっています。 1日1回投与の場合.リグリプチン5mgは3回目の投与で定常血中濃度に達し.定常時のCmaxおよびAUCは初回投与時と比較して1.3倍増加した。 1～10mgの用量範囲では.リガグリプチンの血漿中AUCは用量非比例的に増加した。
Ligliptinの薬物動態は.健常者と2型糖尿病患者において同様であった。
メトホルミン
空腹時のメトホルミン塩酸塩500mg錠の絶対的バイオアベイラビリティは約50〜60％である。 メトホルミン経口錠500mg～1500mgおよび850mg～2550mgの単回投与で実施した試験では.排泄量の変化よりも吸収量の減少により.投与量の増加に伴う比例は認められなかった。
流通
リグリプチン
健常者にリグリプチン5 mgを単回静脈内投与したところ.定常状態における平均見かけ分配体積は約1110 Lであり.リグリプチンは組織へ広く分布していることが確認された。 リガグリプチンの血漿蛋白結合率は1 nmol/Lの約99%から30 nmol/L以上では75%から89%と濃度依存的に減少し.リガグリプチン濃度の増加とともにDPP-4との結合が飽和することが示唆された。 高濃度ではDPP-4は完全に飽和し.リグリプチンの70-80％がヘモグロビンと結合したままとなり.20-30％は血漿中で結合しない。 腎障害または肝障害のある患者において.血漿中の結合状態は変化しない。
メトホルミン
メトホルミン塩酸塩即時放出錠850mgを単回経口投与したときの見かけの体積分布（V/F）は平均654±358Lであった。
メトホルミンの血漿蛋白への結合は.スルホニル尿素の蛋白への結合が90％以上であるのに比べ.ごくわずかであった。 メトホルミンは時間をかけて赤血球に最も多く分配されます。 メトホルミン錠の一般的な臨床用量および投与スケジュールでは.メトホルミンの定常血中濃度は24～48時間以内に達成され.通常<1 mcg/mLである。 メトホルミンの対照臨床試験では.最高用量でもメトホルミン血中濃度は5 mcg/mL 以上でなかった。
メタボリズム
リグリプチン
経口投与後.リグリプチンの大部分（約90％）は本来の形で排泄され.ごく一部は二次代謝されることが示唆されています。 リグリプチンのごく一部は吸収後.非薬理活性代謝物に代謝され.定常状態での曝露量はリグリプチンに対して13.3％であることが示されています。
メトホルミン
健康人を対象とした単回静脈内投与試験において.メトホルミンは原型のまま尿中に排泄され.肝臓で代謝されず（ヒトでは代謝物が確認されず）.胆汁を介して排泄されることが示されています。
排泄物
リグリプチン
健康な被験者に[14C]リグリプチンを経口投与した場合.投与後4日以内に放射性成分の約85％が肝-腸系（80％）又は尿中（5％）に排泄される。 定常状態での腎クリアランスは約70mL/minである。
メトホルミン
腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍であり.腎尿細管分泌がメトホルミンの主な排泄経路であることが示されている。
経口投与後.吸収された薬物の約90％は24時間以内に腎臓から排出され.血漿中消失半減期は約6.2時間である。 血中消失半減期は約17.6時間であり.赤血球の塊での分布の可能性が示唆されている。
特殊な集団
腎臓障害
本剤を投与された腎機能障害患者におけるリグリプチン及びメトホルミンの薬物動態の特性に関する試験は実施されていない。
リグリプチン
定常状態では.軽度の腎機能障害患者におけるリグリプチンの曝露量は健常者と同程度であった。 中等度腎機能障害患者では.定常状態におけるリグリプチンの平均曝露量が健常者と比較して増加した（AUCτ,ssが71％増加.Cmaxが46％増加）。 この増加は.蓄積半減期.終末半減期の延長や蓄積因子の増加とは関連していなかった。 リグリプチンの腎排泄量は投与量の5％未満であり.腎機能低下による影響はない。
重度の腎障害を有する2型糖尿病患者は.腎機能が正常な2型糖尿病患者に比べ.定常状態の曝露量が約40％増加した（AUC 42％増.Cmax 35％増）。 2型糖尿病患者の両群において.本剤の腎排泄量は投与量の7％未満であった。
メトホルミン
腎機能が低下している患者では.血漿中および血液中のメトホルミンの半減期が延長され.腎クリアランスが減少する。
肝機能障害
本剤を投与された肝障害患者におけるリグリプチン及びメトホルミンの薬物動態プロファイルに関する試験は実施されていない。
リグリプチン
軽度の肝障害者（Child-PughクラスA）では.リグリプチンの定常状態での曝露量（AUCτ,ss）が健常者と比較して約25％低く.Cmax,ssが36％低いことが示された。 中等度肝障害者（Child-PughクラスB）では.健常者と比較して.リガグリプチンのAUCssが約14％.Cmax,ssが約8％低下した。 重度の肝障害患者（Child-PughクラスC）では.AUC0-24のリグリプチンによる曝露量は健常者と同等であり.Cmaxは健常者より約23％低い値であった。 肝障害患者における薬物動態パラメータの減少は.DPP-4阻害作用の減少にはつながらない。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンの薬物動態試験は.肝障害のある患者では実施されていない。
肥満度（BMI）／体重
リグリプチン
母集団薬物動態解析によると.BMI/体重はリグリプチンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。
性別
リグリプチン
母集団薬物動態解析の結果.リグリプチンの薬物動態に及ぼす性別による臨床的に意味のある影響は認められませんでした。
メトホルミン塩酸塩
性別で分析すると.健康な被験者と2型糖尿病患者の間でメトホルミンの薬物動態パラメータに有意な差は認められなかった。 同様に.2型糖尿病患者を対象とした対照臨床試験において.メトホルミンの血糖降下作用は男女で同等であった。
高齢者
本剤投与後のリグリプチン及びメトホルミンの薬物動態プロファイルに関する試験は.高齢者では実施されていない。
リグリプチン
母集団薬物動態解析の結果.リグリプチンの薬物動態に対する年齢による臨床的に意味のある影響は認められませんでした。
メトホルミン塩酸塩
健康な高齢者を対象としたメトホルミンの薬物動態の対照試験で得られた限られたデータから.メトホルミンは健康な若年者と比較して.総血漿クリアランスの減少.半減期の延長.Cmaxの増加が示唆されています。 これらのデータから.メトホルミンの薬物動態の加齢による変化は.主に腎機能の変化によるものと思われます。
子どもたち
本剤投与後のリグリプチン及びメトホルミンの薬物動態プロファイルに関する試験は.小児を対象としたものではありません。
エスニシティ
リグリプチン
入手可能な薬物動態データに基づくと.民族（白人.ヒスパニック.黒人.アジア人を含む）はリグリプチンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えません。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンの薬物動態パラメータは.民族によって検討されていない。 2型糖尿病患者を対象としたメトホルミンの対照臨床試験において.血糖降下作用は白人（n=249）.黒人（n=51）およびラテン系（n=24）で同等であった。
薬物相互作用
本剤の薬物動態に関する相互作用は検討されていないが.本剤の個々の成分（リグリプチンおよびメトホルミン塩酸塩）については検討されている。
リグリプチン
薬物相互作用のin vitro評価
リグリプチンは.CYPアイソザイムであるCYP3A4を弱～中程度に阻害するが.他のCYPアイソザイムは阻害せず.CYPアイソザイム（CYP1A2.2A6.2B6.2C8.2C9.2C19.2D6.2E1.4A11など）を誘導することはない。
リグリプチンはP糖蛋白（P-gp）の基質であり.高濃度ではP-gpを介したジゴシンの輸送を阻害する。 これらの結果およびin vivoの薬物相互作用試験から.リグリプチンは治療濃度において他のP-gp基質と相互作用する可能性は低いと考えられる。
In vivoでの薬物相互作用の評価
CYP3A4またはP-gpの強力な誘導剤（例：リファンピシン）は.リガグリプチンの曝露量を治療濃度未満に.場合によっては無効濃度にまで低下させる可能性がある。 このような薬剤を必要とする患者さんには.リグリプチンへの置き換えを強く推奨します。 In vivo試験において.CYP3A4.CYP2C9.CYP2C8.P-gpおよびOCT基質が存在する場合.薬物相互作用の傾向が低下することが示されています。 記載された薬物動態試験の結果に基づき.リグリプチンの用量調節は推奨されない。
表2 リグリプチンの全身曝露量に対する併用投与の影響
共同投与 共同投与量*リグリタゼパム投与量*幾何平均比
(併用投与の有無による比率)
AUC †Cmax メトホルミン 850 mg TID10 mg QD 1.201.03 グリベンクラミド**1.75 mg#5 mg QD1.021.01 ピオグリタゾン 45 mg QD10 mg QD1.131.07 リトナビル 200 mg BID5 mg#2.012.96 リファンピン*** 600 mg QD5 mg QD0.600.56* 特に断りのない限り.複数回投与（定常状態）。
** 本剤とインスリン抵抗性改善剤（スルホニルウレア剤等）又はインスリンの併用により.低血糖のリスクを軽減するため.インスリン抵抗性改善剤又はインスリンの投与量を減量する必要がある。
*** クリニカルアドバイスについてはこちら
# 単回投与
担保 単回投与の場合 AUC = AUC (0-24h).複数回投与の場合 AUC = AUC (TAU)
QD＝1日1回
BID＝1日2回
TID＝1日3回
表3 リグリプチンによる併用薬の全身曝露量への影響
共同投与 共同投与量*リグリプチン投与量*幾何平均比
(併用投与の有無による比率)
AUC†Cmax メトホルミン 850mg TID10mg QD メトホルミン 1.010.89 グリベンクラミド***1.75mg#5mg QD グリベンクラミド 0.860.86 ピオグリタゾン 45mg QD10mg QD ピオグリタゾン
代謝物M-III
代謝物 M-IV 0.94
0.98
1.040.86
0.96
1.05 ジゴキシン 0.25mg QD5mg QD ジゴキシン 1.020.94 シンバスタチン 40mg QD10mg QD シンバスタチン
シンバスタチン酸 1.34
1.331.10
1.21 ワーファリン10mg#5mg QDR-ワーファリン
S-ワーファリン
INR
PT0.99
1.03
0.93**
1.03**1.00
1.01
1.04**
1.15** エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル エチニルエストラジオール 0.03 mg およびレボノルゲストレル 0.150 mg QD5 mg QD エチニルエストラジオール
レボノルゲストレル 1.01
1.091.08
1.13* 複数回投与（定常状態）.特に断りのない場合
# 単回投与
単回投与時の担保 AUC= AUC (0-24 h).複数回投与時の担保 AUC= AUC (TAU)
**AUC = AUC (0-168).有効性評価項目についてはCmax = Emax
***本剤とインスリン抵抗性改善剤（スルホニルウレア剤等）又はインスリンの同時投与により.低血糖のリスクを軽減するため.インスリン抵抗性改善剤又はインスリンの投与量を減らす必要がある場合があります。
INR＝国際標準化比率
PT＝プロトロンビン時間
QD＝1日1回
TID＝1日3回
メトホルミン塩酸塩
表4 併用投与が血漿中のメトホルミンの全身曝露量に及ぼす影響
共同投与 共同投与量*メトホルミン投与量*幾何平均比
(併用投与の有無による比率)
AUC †Cmax グリベンクラミド***5mg850mgメトホルミン 0.910.93‡ ニフェジピン10mg850mgメトホルミン 1.161.21 プロプラノロール40mg850mgメトホルミン 0.900.94 ibuprofen 400mg850mg メトホルミン 1.05‡1.07‡ 腎尿細管分泌による排泄量 カチオン系薬剤はメトホルミンの排泄を減少させる可能性がある：注意して使用する必要がある。 シメチジン 400mg850mg メトホルミン 1.401.61 炭酸脱水酵素阻害剤は代謝性アシドーシスを起こすことがあるため.注意して使用すること。 トピラマート** 100mg 500mg メトホルミン 1.251.17* メトホルミンおよび併用薬はすべて単回投与
担保
auc = auc (inf)
╪
算術平均の比率
*** 本剤とインスリン抵抗性改善剤（スルホニルウレア剤等）又はインスリンの併用により.低血糖のリスクを軽減するため.インスリン抵抗性改善剤又はインスリンの投与量を少なくする必要がある場合がある。
** トピラマート100mgを12時間ごと.メトホルミン500mgを12時間ごとに投与して定常状態とした場合：AUC=AUC(0-12h)とする。
表5 共用薬の全身曝露量に対するメトホルミンの影響
共同投与 共同投与量*メトホルミン投与量*幾何平均比
(併用投与の有無による比率)
無効＝1.0 AUC†Cmax グリベンクラミド** 5mg850mg §グリベンクラミド 0.78‡0.63‡フロセミド 40mg850mg フロセミド 0.87‡0.69‡ ニフェジピン 10mg850mg ニフェジピン 1.10§1.08 プロプラノロール 40mg850mg プロプラノロール 1.01§1.02 Ibuprofen 400 mg850 mg イブプロフェン 0.97¶1.01¶ シメチジン*** 400 mg850 mg シメチジン 0.95§1.01* すべてメトホルミンと同時投与
** JENTADUETOとインスリン抵抗性改善剤（スルホニルウレア剤等）またはインスリンの併用により.低血糖のリスクを軽減するためにインスリン抵抗性改善剤またはインスリンの投与量を少なくする必要がある場合があります。
*** 腎尿細管分泌によって排除される薬剤は.メトホルミンの蓄積を増加させる可能性がある。
裏付け
AUC = AUC(INF), 特に断りのない場合
の算術平均の比率 ╪ 差異のp値<0.05
§ AUC (0-24時間)
¶ 算術平均の比率
[保存方法】気密性を保ち.25℃を超えないようにする。 子供の手の届かないところに置いてください。
包装】乾燥剤内蔵の経口固形製剤用高密度ポリエチレンボトル入り.60錠/瓶.1瓶/箱。
有効期限】36ヶ月
実行基準】です。
認証番号】認証番号
[医薬品販売業許可取得者
名称：広東東方陽光製薬有限公司
住所：広東省東莞市松山湖科学技術工業園北工業区
郵便番号：523808
営業電話番号：0769-85370280 FAX番号：0769-85370206
医療相談電話番号：4006707855
ウェブサイト：http://pharm.hec.cn/
製造業】。
会社名：広東東洋製薬有限公司（英語名：Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：広東省東莞市松山湖科学技術産業園北工業区
郵便番号：523808
Webアドレス： http://pharm.hec.cn/