肝線維化は主に肝組織における細胞外マトリックス（ECM）の過剰な増殖と異常な沈着として現れ.肝好性ウイルス.アルコール.薬物.住血吸虫症.代謝異常.自己免疫傷害などに起因する慢性肝疾患のほとんどに共通し.慢性傷害に対する一種の肝修復反応であり.肝低形成や門脈圧亢進を引き起こし.最終的には肝硬変や肝細胞癌を形成する。 したがって.慢性肝疾患の予後を改善し.死亡率を低下させるためには.肝線維症の効果的な治療が不可欠である。 まず.慢性肝炎の線維化に対しては.病因の治療が必要であり.抗肝線維化治療も必要である 炎症と線維化は.様々な慢性肝疾患の2つの重要な病理学的特徴であり.肝線維化と早期肝硬変は可逆的であることが明らかになっている。 例えば.ChangらはB型慢性肝炎の治療にETVを7年間使用し.293人の患者が登録され.57人の患者が治療前後に2回の有効な肝生検を完了し.肝炎の96％の改善と肝線維化の88％の改善を示した。MarcellinらはB型慢性肝炎の治療にテノホビルを5年間使用し.585人の登録患者のうち.489人が240週間の治療を完了し.348人が治療前後に2回の肝生検を完了し.176人が治療前後に2回の肝生検を完了し.589人が2週間の治療を完了したことを示した。 登録された585人の患者のうち.489人が240週間の治療を完了し.348人が治療前後に2回の肝生検を完了し.176人（51％）が肝線維化（Ishak Score）の減少または逆転を示した。登録時に肝硬変（Ishak Scoreが5以上）であったこの96人の患者のうち.71人（74％）が肝線維化の逆転を達成した。 以上の研究から.B型肝炎ウイルスの増殖を効果的に抑制することで.肝線維化を抑制または逆転させることができることが示唆される。 しかし.上記の研究にはいくつかの問題点がある：(1)登録時の観察対象を肝線維症とした研究が肝硬変とした研究よりも多い。 (2)並行対照がない。 (3)評価指標が単一であり.肝不全発症率などの臨床アウトカム指標が不足している。 (4)登録時の症例数は多いが.2回目の肝生検を行った症例数が少なく.コースを完遂しなかった症例の実際の病態は不明である。 また.抗HBV療法や抗HCV療法によるウイルス学的効果が良好であったにもかかわらず.一部の患者では炎症と線維化が肝組織内に残存し.肝星細胞（造血幹細胞）を活性化し続け.さらなる線維化を促進する可能性がある。 一方.抗ウイルス療法に反応しない患者では.肝線維化が起こりやすい。 臨床の現場では.抗ウイルス薬に良好なウイルス学的・生化学的反応を示すにもかかわらず.肝線維化や肝硬変に至る患者も増えている。 その結果.慢性ウイルス性肝炎は “後方シフト”.すなわち肝硬変の患者数が増加する一方で.慢性活動性肝炎の患者数は減少している。 その理由は.HBVが排除されずに抑制され.HBVDNAとcccDNAがまだ肝組織に存在しているからである。 あるいは.たとえHCVが排除されたとしても.体の免疫.造血幹細胞の自己活性化.肝組織の微小環境の変化など.多くの複雑な理由があり.肝線維化の継続的な進行を促進する。 したがって.慢性ウイルス性肝炎では.抗ウイルス薬が必要であり.肝線維化に対する治療も必要である。 非アルコール性脂肪性肝疾患のように.特異的な病因治療法のない慢性肝疾患では.肝線維化に対する治療がより重要である。 第二に.漢方薬と西洋薬の併用による抗肝線維症臨床治療の進歩 1990年代にBrennerらは.理想的な抗肝線維症薬の「三原則」を提唱した：肝臓に対する特異的効果.コラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の代謝の特異的調節.明らかな毒性がないこと。 しかし.これらの原則を満たす抗肝線維症生物学的または化学的薬剤はまだ不足している。 肝線維症に対する漢方薬は.経験的知見.実験的探索.証拠に基づく医学研究の3つの段階を経てきた。 1970年代以前は経験的総括の時期で.例えば王儒倫教授は肝硬変の病態を「肝経閉塞.瘀血.気滞」と考え.血液循環を活発にして瘀血を取り除き.気を動かして経絡を開くことを基本治療とし.関用宝は気虚と血滞が初期の肝硬変の基礎であると考え.脾を強めて気を益し.腎を益し.肝を軟化させ.血を活発にして経絡を開く製剤が多く用いられた。 1970年代から1990年代は実験研究の時代であった。 漢方薬の抗肝線維症に関する実験研究がより多く行われ.代表的なものとして強肝軟化湯.サルビアミルティオリザ.桃仁とそのエキス.甘草甘草湯などがある。 1990年代以降，臨床試験や作用機序に関する研究が行われ，肝線維症に対する漢方薬の治療上の利点が浮き彫りにされた。 冬虫夏草菌糸体.サルビアmiltiorrhiza.桃核.松黄.ジベレリン酸で構成され.多施設.無作為化.二重盲検.並行対照治療B型慢性肝炎患者を6ヶ月間.治療効果の評価の主な指標として.肝組織病理検査を実施した。216人の患者に対して.治療前と治療後の2回の肝生検を実施し.治療前93人.治療後2人（冬虫夏草処方群50人.対照群43人）.治療後の線維化の逆転率は.以下のように高いことが示された。 その結果.福正華友丸の治療後の線維化逆転率は52％に達し.対照群（23％）より有意に良好であった。 最近.福正花湯カプセルはB型肝炎肝硬変の肝組織学的にもより良い効果があることが分かった。 また.C型慢性肝炎の肝線維症に対する福正花穎錠の米国第II相臨床試験が新たに終了し.安全性.忍容性及び良好な効果傾向が確認された。 複方861配合剤は.サルビアミルティオリザ.ハトムギ.シトリバナ.香附子.ハコベ酢など10種類の漢方薬から構成されており.B型緩慢肝炎及び肝硬変早期患者に対する治療効果について.治療群52例.プラセボ群50例の多施設観察が行われ.肝臓の病理組織検査の結果.本配合剤がB型緩慢肝炎肝線維症及び肝硬変早期に対して有効であることが確認された。 (2)肝線維化の漢方医学的根拠に関するコンセンサスの形成。 文献研究.専門家の協議と討議を経て.中国統合医療学会肝疾患委員会は2006年に「統合医療における肝線維症の診断と治療のガイドライン」を形成し.肝線維症の基本的な病態は「陽虚と瘀血」であり.陽虚は主に気虚と陰虚として現れ.瘀血は主に瘀血が管や靭帯を閉塞することで現れると結論づけた。 もちろん.肝線維化の段階や患者によって.主に肝胆湿熱.肝鬱脾虚.肝腎陰虚などの症状が異なることもある。 肝線維症の漢方治療では.益気養陰.活血化瘀.駆瘀血という基本的な治療に注意するだけでなく.ハトムギ.Atractylodes macrocephala.生脈散.柴胡加竜骨牡蛎湯.麦門冬湯.芍薬甘草湯.サルビアミルティオリザ.多年草.多年草などを用いることが提案されている。 しかし.これを基本として.患者の主な症候と組み合わせて.それぞれ.陰陳蒿湯（肝胆湿熱症候群）.放参（肝鬱脾虚症候群）.一貫煎（肝腎陰虚症候群）などを加えることも選択すべきである。 以上のコンセンサスは，この7年間，肝線維症の中医学治療の標準的な発展を効果的に促進した。 (3)抗HBVと抗肝線維症漢方薬の併用によるB型慢性肝炎治療の新戦略の予備的確立。 近年.中国ではHBVの複製と線維化という2つの重要な関連について.多くの包括的な治療研究が行われている。 2つの系統的な評価の結果.B型肝炎の肝線維化治療において.福正花湯カプセルとヌクレオシドアナログを併用した場合の血清肝線維化マーカー（HA.LN.P-III-P.IV-C）は.抗ウイルス療法単独よりも優れていることが示された。 また.別の系統的評価では.B型肝炎の肝線維化治療において.複合亀甲軟肝錠とアデホビルを併用した場合.アデホビル単独療法群よりも血清肝線維化マーカーの改善が良好であった。 また.Liu Jinxuらは.B型慢性肝炎の治療において.IFNa-2bと福正花湯カプセルの併用療法の有効性を観察し.併用療法は肝機能と線維化マーカーの改善において.IFNa-2b単独療法よりも優れていることを明らかにした。 これは抗ウイルスと抗線維化の併用がB型慢性肝炎の臨床効果を改善できることを示している。 第三に.漢方抗肝線維症研究の発展方向 臨床効果の改善は治療研究の基本的な目的であるが.現在の漢方抗肝線維症研究はまだ設計が厳密でなく.評価指標が完全でなく.漢方薬と西洋薬の併用による作用機序が明確でないなど.プログラムの設計を最適化する必要があり.評価方法を改善し.新しい漢方薬の開発など.治療レベルを向上させる努力を続ける必要がある。 (1）臨床評価研究を強化し.設計を洗練させ.治療計画を最適化する。 肝線維化は様々な慢性肝疾患に共通する病理学的特徴であるが.異なる病因因子によって引き起こされる肝線維化には.特有の病理学的パターンと病理学的メカニズムという点で.やはり独自の特徴がある。例えば.HBV肝線維化はTGF-b/Smad2シグナル伝達経路の活性化が支配的であるが.HCVと住血吸虫症の肝線維化はIL-13/Stat/ERKシグナル伝達経路が支配的である可能性があり.これは漢方医学では異なるタイプの証として現れている。 また.肝線維症は異なるタイプの症状を特徴とする。漢方薬は異なるタイプの証を示す。さらに.肝線維症は動的な発症プロセスであり.臨床的には異なる病期に現れる。 従って.病因治療と抗肝線維症漢方介入の併用は慎重に設計されるべきである。 例えば.B型肝炎の肝線維症にはヌクレオシド（酸）類似体やインターフェロン.C型肝炎の肝線維症にはインターフェロンとその直接抗ウイルス薬（テラプレビル.ボセプレビルなど）.自己免疫性肝炎には免疫抑制薬などである。 抗肝線維症漢方薬も中医学的なパターンによって使い分ける必要がある。 B型肝炎ウイルスが肝線維症に効きにくいため.B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスを併用し.C型肝炎ウイルスが肝線維症に効きにくいため.C型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスを併用し.C型肝炎ウイルスが肝線維症に効きにくいため.C型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスを併用し.C型肝炎ウイルスが肝線維症に効きにくいため.C型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスを併用する。 (2）臨床転帰の観察を強化する。 肝線維化の病理形態として.現在の一般的な評価方法には肝生検.血清生化学.肝組織の硬さなどがあるが.いずれも特異度や感度に問題がある。 肝線維化の主な臨床転帰は.肝硬変または肝細胞癌であり.いずれも判定が容易である。 したがって.観察期間を延長し.末期肝硬変または肝細胞癌の発生率を有効性評価のエンドポイント指標とすることで.慢性肝疾患患者に対する抗肝線維症治療の長期的な有用性をより適切に評価することができ.科学的で信頼性の高い臨床治療計画を確立することができる。 (3) 肝線維症の評価方法を改善する。 第一に.病理学的評価の改善である。 現在.肝生検組織中のコラーゲン沈着の病理学的解析には.「サンプリングエラー.静的結果の反映.病理医の主観的相違」などの欠点がある。 α-平滑筋アクチン（α-SMA）や血小板由来成長因子受容体（PDGRF）の検出を加えることで.肝線維化の活動性を評価することができる。 また.線維化の程度の判定には.Ishak病期分類やMetavir病期分類に加えて.画像走査や全組織切片の定量的解析を採用することで.判定者間の差異を克服し.信頼性を向上させることができる。 第二に.肝線維化の機能的指標である肝静脈圧較差（HVPG）の測定を積極的に行うべきである。 HVPGは肝組織検査における線維化領域や結節数と密接な関係があり.門脈圧を直接反映するだけでなく.肝線維化の機能的指標としても機能する。 さらに.肝線維化の遺伝的背景や危険因子にも注意を払う必要がある。 同じ病因による肝線維症でも.その発症率には個人差があることが多いため.観察対象者の選定にあたっては.病因分類や病期だけでなく.一塩基多型などの遺伝的背景や危険因子も考慮し.よりバランスのとれた一貫性のあるベースラインとする必要がある。 (4) 中医学における肝線維症の臨床経験と重要な病理学的側面に基づいた革新的な漢方薬の研究開発。 過去半世紀にわたり，中医学は抗肝線維症に関する豊富な臨床経験を蓄積してきた。 これらの経験の源泉の利点を生かし，肝線維症の重要な病理学的側面に基づき，薬化学と薬理学を融合させ，有効成分のスクリーニングと発見を行い，優れた有効性，信頼できる品質管理，明確なメカニズムを持つ新世代の中医薬成分製品の研究開発は，今後の中医薬の抗肝線維症薬研究の重要な方向性となる。 その研究の方向性は.今後の漢方における抗肝線維症薬の研究にとって重要であろう。 漢方医学は「処方と証は対応する」と考えており.まず経験処方で類似の効能処方の効能を比較し.特定の症状や病態モデルに対して有効な漢方化合物を見つけることができる。 処方の最適化.単味飲料の有効成分・成分のマッチング.効能評価.品質管理などを通じて.効果的な処方の綿密な研究開発を行うことができる。 最新の化学的抽出・分離技術やハイスループット・高濃度生理活性検出技術などの改良・応用により.漢方処方の複雑な有効成分やその作用特性の発見が可能になった。 しかし.異なる特徴を持つ漢方薬に由来する有効成分の組み合わせをどのように最適化し.より大きな効果を発揮できるようにするかは.解明すべき重要な科学的課題である。 我々は.婦正花湯の有効成分とその組み合わせに関する予備的研究を行った。 まず.経口投与後の血清吸収成分を化学的に特徴づけ.肝線維化動物モデルにおける薬物動態パターンを明らかにした。次に.肝線維化の主要シグナル分子をターゲットとして.有効成分のコンピュータバーチャルスクリーニングを行い.複数の細胞評価と総合モデル評価を組み合わせたところ.様々な有効成分が肝細胞傷害に対して指向性を示すことを見出した. 最後に.漢方薬成分の定量配合技術によって有効成分を組み替え.in vitro細胞実験で評価したところ.最初にいくつかの候補成分が配合されることがわかり.その後の研究の基礎が築かれた。 現在.抗肝線維症薬に関する実験的研究が多く報告されるようになったが.臨床的な新薬への転換は少ない。 その主な理由の一つは.動物モデルとヒト肝線維症の病態に大きな違いがあり.動物実験と臨床的な有効性の間にギャップがあるためであり.特に前臨床評価の有効性評価を強化・向上させることが重要であり.マルチモデルの評価に加え.モデル期間中の薬効観察だけでなく.モデル確立時の観察.薬効評価など.タイムウインドウの観察を多様化させる必要がある。 複数モデルの評価に加え.モデル化期間中の薬効観察だけでなく.モデル確立後の薬効観察.染色中止後の薬効観察など.観察時間帯を多様化する必要がある。 また.肝組織のコラーゲン沈着の病理学的形態やコラーゲン生化学の定量に加え.造血幹細胞の活性化や新生血管など線維化促進に関連する指標を組み合わせて総合的に評価する必要がある。 このような努力により.伝統的な漢方薬よりも優れた効能と品質を持つ新世代の抗肝線維症漢方薬が発明されることが期待される。