免疫系におけるエフェクター細胞は腫瘍や感染症に対する防御細胞であり.制御細胞は主に感作や自己免疫反応に働くと考えられてきた。 近年.多くの研究により.免疫細胞は神経変性疾患.循環器疾患.代謝異常の発症に関与するなど.従来とは異なる多くの免疫的役割も持っていることが明らかになっています。 新しい研究領域であるイムノメタボリズムは.生理や病気における免疫と代謝の相互作用に焦点を当てています。 一方では.これまで非免疫疾患と考えられていたもの.例えば.肥満が代謝異常や免疫異常を引き起こし.2型糖尿病.心血管疾患.癌.神経変性疾患への感受性につながると新たに考えられるようになったことです。 一方.リンパ球などの免疫細胞は.内部の代謝調節の影響を多面的に受けている。 免疫と代謝の相互作用の基盤となる細胞・分子メカニズムを深く解明することは.緊急の科学的課題である。 I. 肥満は炎症を介して非代謝性疾患を促進する 肥満は世界的な疫病となっている。 肥満の増加は.経済・医療環境の改善に伴う2型糖尿病.脂肪肝.循環器疾患などの代謝性疾患の増加と比例しています。 また.喘息.アルツハイマー病.特定の癌など.代謝以外の病気にも関連しています。 これらの疾患を病因的に結びつけているのは炎症である。 肥満は全身に亜急性炎症を起こしている状態と考えられています。 脂肪組織の局所的な炎症と.肥満による全身的な炎症は.この疾患を推進する共通の要因である可能性があります。 アディポサイトカインには.アディポネクチンやレプチンのように脂肪組織で特異的に産生されるものもあれば.自然免疫反応や獲得免疫反応に作用する炎症性あるいは抗炎症性の因子となるものもあります。 脂肪細胞が産生する様々な種類の炎症因子には.腫瘍壊死因子（TNF）.インターロイキン（IL）?6.レジスチン.レチノール結合タンパク質4（RBP?4）および関連ヒトリポカリン2.ケモカインリガンド2（CCL2）.IL? 18.ビスファチン.などがあります。 CXCケモカイン5（CXCL5）.これらの炎症因子は脂肪組織の拡大に伴って増加することから.この炎症促進状態が肥満と関連し.慢性炎症に起因する疾患を生み出す可能性が示唆された。 逆に.リポカリン.IL?10.分泌型frizzled関連タンパク質5（SFRP5）などの抗炎症性アディポカインは.脂肪組織の拡大とともに減少していた。 これらのアディポカインは脂肪組織で産生されるが.脂肪細胞で産生されるのか.それとも侵入したマクロファージ.上皮細胞.Tリンパ球で産生されるのか.またアディポカインの産生量については深く研究する必要があると思われる。 同様に.どのアディポカインがインスリン抵抗性やインスリン感受性に主要な役割を果たすのかも明らかではありません。 また.浸潤性リンパ球の役割についても深く研究する必要がある。 自然免疫は.肥満などの全身性炎症関連疾患に重要な役割を果たすことが示されている。toll-like receptor（TLR）は.細胞分子機構によって肥満と炎症を結びつける。tlrは.外来または内在性の病原体を識別するための身体の主要な受容体であり.tlr4は飽和脂肪酸を識別してインスリン抵抗性と自然免疫とを結びつける最初のtlrとして見いだされた。 現在.TLR2.TLR5.TLR9が肥満や2型糖尿病などの疾患において重要な役割を果たすことが示されています。 また.TLR4およびTLR9シグナル伝達経路の重要な下流分子である骨髄分化タンパク質88（MyD88）の中枢神経系における特異的発現が.脂肪酸によるレプチン抵抗性および高脂肪食による肥満に必要であることが示されている。 3.後天性免疫と肥満・2型糖尿病 肥満・2型糖尿病には後天性免疫が重要な役割を担っているのでしょうか？ 肥満と2型糖尿病は自己免疫疾患なのか？ これらの疑問はまだ議論の余地があります。 自己免疫疾患は.少なくとも以下の特徴を有する必要がある：（1）特定の抗原に対する免疫寛容の喪失.（2）健常人への病原性免疫細胞または抗体の導入による疾患過程の複製.（3）疾患の自然経過を制御する免疫抑制または免疫調節.（4）動物モデルにおいて自己免疫の病因が証明されている（例：免疫細胞の導入により疾患を誘発できるなど）.（5）疾患が.（1）～（5）のいずれかに該当する。 は.ヒト白血球抗原（HLA）などの自己免疫遺伝子との関連性が示されています。 Tリンパ球.Bリンパ球.単球.マクロファージはいずれも.動物モデルやヒトの脂肪組織において重要な免疫学的役割を担っていることが示されている。 さらに.免疫細胞も褐色脂肪組織の形成と分化に重要な役割を担っています。 2型糖尿病患者の末梢血ではTリンパ球が活性化することが報告されているが.非特異的抗原を使用するため.非特異的免疫反応の発現を疑問視する専門家もいる。 2型糖尿病が自己免疫疾患であるかどうかは明らかではないが.古典的な1型糖尿病で見られる自己免疫反応とは異なることは明らかである。 IV.イムノメタボリズムの理論と実践 イムノメタボリズム研究の新分野は.ますますその重要性を示してきている。 理論的な探求という点では.肥満と炎症は併存しているのか.それとも因果関係があるのか.という疑問がさらに深く追求されるべきでしょう。 その共通のシグナル伝達経路は何か？ 2型糖尿病.心血管疾患などの炎症とその下流の進展に寄与するシグナル伝達経路は何か？ 免疫代謝異常に及ぼす遺伝的・環境的要因の影響とは？ 実用化の面では.2型糖尿病の治療薬であるメトホルミンに抗腫瘍効果があること.1日1回のアスピリン投与でがん死亡率が低下する可能性があることなどが.免疫代謝説を支持し.関連薬の開発.臨床試験が進行中である。 さらに.いくつかの臨床研究により.炎症が2型糖尿病の治療のターゲットであることが次々と明らかになっています。例えば.IL?1受容体拮抗薬の臨床研究では良好な結果が得られ.サリチル酸塩は肥満の血糖降下治療に用いられ.いずれも現在大規模な臨床試験が進行中となっています。 2型糖尿病患者を対象としたTNF阻害剤の初期臨床試験では.血糖降下作用は認められなかったが.非糖尿病患者における免疫調節作用は期待されている。 さらに.細胞性免疫調節を肥満や2型糖尿病の治療に応用する試みは.潜在的な価値を持つものである。 このことは.免疫代謝学が肥満や2型糖尿病の研究において新たな方向性を示すことを示唆している。