HCVのライフサイクルにおいて.ウイルスタンパク質特異的な治療法をターゲットとした多くの低分子化合物の開発が急速に進んでいます。 NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤はより強力ですが.ジェノタイプ1に特異的で.耐性の障壁が低く.薬物相互作用がより多くあります。 NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドアナログ阻害剤は.中程度の抗ウイルス活性.ジェノタイプ1特異性.低い耐性障壁を有し.ヌクレオシドアナログ阻害剤は.より有効で.複数のジェノタイプを標的とし.高い耐性障壁.および少ない薬剤相互作用を持っています。 2011年以降.上記3つのクラスから多くの薬剤が欧米で販売され.臨床試験や診療において比較的良好な有効性が得られています。 本稿では，これまでに上市されたDAA薬の臨床応用プロトコル，適用集団，有効性を簡単に説明し，特殊集団におけるDAA治療の応用の進展を紹介する． 1.1 シメプレビル シメプレビルは.ペグインターフェロン（Peg-IFN）αおよびリバビリン（PR）と併用して投与する必要があり.ジェノタイプ1および4の患者のみに適応されます。 具体的な投与方法は.Peg-IFNα（1回/日）＋リバビリン（体重75kg未満は1000mg/日.75kg以上は1200mg/日）＋シメプレビル（150mg 1回/日）で12週間.その後PR単独で12週間.一次治療およびPR前治療で再発した患者（総数 PRの前治療で部分奏効または無奏効となった患者には.さらに36週間の治療を行う（合計48週間）。 ダイレクトシークエンスによりNS3プロテアーゼ配列Q80Kのベースライン変異が検出されたジェノタイプ1aの患者には.併用レジメンを使用しない。 しかし.中国のC型肝炎患者のうち.ジェノタイプ1aは約1.4％に過ぎず.したがって.この変異型の影響はあまり受けません[5]。 中国と韓国で実施された第III相臨床試験のデータでは.このレジメンを投与されたジェノタイプ1の主要患者の持続的ウイルス学的効果（SVR）率は91％.インターロイキン28B遺伝子型がCCの患者のSVR率は94％.非CC患者は79％.METAVIRスコアはF4で.忍容性は良好であった。 5例すべてでSVRが達成されました[6]。 このトリプレットレジメンで治療した患者が.治療開始4.12.24週目に高感度試薬を用いてHCV RNA陽性（検出下限15IU/ml）となった場合は.治療を中止し.他のDAAを含むインターフェロン含有（IFN）レジメン又はプロテアーゼ阻害剤を除くIFNフリーレジメンに変更すべきである。 発疹や間接ビリルビンの上昇がみられ.ALTの上昇がみられない場合は.シメプレビルに関連している可能性があります。 1.2 ソホスブビル ソホスブビルの投与を受ける患者は.定期的に腎機能をモニターしてください。 1.2.1 ソホスブビル＋PR併用療法は.すべてのジェノタイプの患者に適応される。 投与方法は.Peg-IFNα（1回/日）＋リバビリン（< span="">1000mg/日.75kg以上の患者には1200mg/日）＋ソホスブビル（400mg.1回/日）で.12週間投与されます。 海外のデータでは.このレジメンによるジェノタイプ1型の主要患者の全SVR率は89％.ジェノタイプ1aでは92％.ジェノタイプ1bでは82％です[7]。以前のPR療法が無効だったジェノタイプ1型の患者のSVR率は78％と予想されます[8]。 このオプションは.ジェノタイプ2の肝硬変患者および/または治療を受けている患者に対して有効です。 1.2.2 ソホスブビル＋リバビリン併用療法 ソホスブビルとリバビリンの併用療法は.ジェノタイプ2及び3の患者を適応症とする。 投与方法は.ソホスブビル（400mg.1回/日）＋リバビリン（< span="">体重75kgの患者には1000mg/日.75kg以上の患者には1200mg/日）です。 治療期間はジェノタイプ2の患者では12週間であるが.肝硬変の患者では特に16～20週間に延長する必要がある。 このレジメンは.ジェノタイプ2の患者さんでは全体のSVR率が95％.肝硬変のない患者さんでは最大97％であるのに対し.肝硬変のある患者さんでは83％となっています[7]。 ジェノタイプ3の患者に対しては.治療期間は24週間であり.このレジメンによるSVR率は.肝硬変治療患者の60％に対し.非肝硬変原発患者の94％.非肝硬変治療患者の87％であるため.ジェノタイプ3の肝硬変治療患者にこのレジメンは推奨されません[9]。 1.2.3 ソホスブビル＋シメプレビル併用療法 ソホスブビルとシメプレビルの併用療法は.ジェノタイプ1及び4の患者を適応症とする。 投与方法は.ソホスブビル（400mg.1回/日）＋シメプレビル（150mg.1回/日）の12週間の併用投与です。 肝硬変患者にはリバビリンを追加し.リバビリンが禁忌の肝硬変患者にはレジメンを24週間に延長する必要があります。 海外のデータでは.ジェノタイプ1に対するこのレジメンのSVR率は93%から96%である[10]。 1.2.4 ソホスブビル＋ダクラタスビル併用療法 ソホスブビルとダクラタスビルの併用療法は.すべてのジェノタイプの患者に適応されます。 投与方法は.ソホスブビル（400mg.1回/日）＋ダクラタスビル（60mg.1回/日）の12週間の併用投与です。 ただし.ジェノタイプ1.4.5および6の肝硬変患者ではリバビリンを追加し.リバビリンが禁忌の肝硬変患者では治療期間を24週間に延長する必要があります。 ジェノタイプ3型肝硬変の患者さんには.リバビリンで最大24週間治療する必要があります。 海外の第IIb相臨床試験のデータでは.ジェノタイプ1の患者におけるSVR率は95％から100％であった[11]。 1.3 ソホスブビル／レディパスビル配合錠 ソホスブビル／レディパスビルは.ジェノタイプ1.4.5及び6の患者を対象とし.ソホスブビル（400mg）／レディパスビル（90mg）配合錠（1錠.1回/日）として投与される。 肝硬変のない患者さんには12週間.代償性肝硬変の患者さんには12週間リバビリンとの併用投与をお勧めします。 リバビリンが禁忌または忍容性のない場合は.リバビリンは投与せず.投与期間を24週間に延長する。治療済みの肝硬変患者で.副作用の要因がある場合は.リバビリンを併用し.投与期間を24週間に延長する。 肝硬変を伴わないジェノタイプ1の患者さんで.一次治療においてベースラインのウイルス量が低い（HCV RNA < 6 x 10^6 IU/ml）場合.8週間までの短い治療コースを検討することができる場合があります。 海外のデータでは.このレジメンで治療したジェノタイプ1型患者の全SVR率は93％から99％であることが示されている[12-14]。 1.4 パリタプレビル／オムビタスビル／リトナビル配合錠とダサブビル 1.4.1 パリタプレビル／オムビタスビル／リトナビル配合錠＋リバビリン併用療法 パリタプレビル／オムビタスビル／リトナビル配合錠とリバビリン併用療法 パリタプレヴィル／オンビタスヴィル／ダサブヴィル リトナビル配合錠（2錠，1回/日）とリバビリン（< span="">体重75kgの患者には1000mg/日，75kg以上の患者には1200mg/日）を併用し，ジェノタイプ4の患者では肝硬変のない患者では12週間，肝硬変のある患者では24週間使用した［15］。 1.4.2 パリタプレビル/オムビタスビル/リトナビル配合錠＋ダサブビル併用療法 アリタプレビル/オムビタスビル/リトナビル配合錠（2錠.1日1回投与）＋ダサブビル（250mg.1日1回投与）の適応は.以下のとおりです。 ジェノタイプ1型の患者さん。 肝硬変のないジェノタイプ1bの患者にはリバビリンなしで12週間.ジェノタイプ1bの肝硬変の患者にはリバビリンで12週間.肝硬変のないジェノタイプ1aの患者にはリバビリンで12週間.ジェノタイプ1aの肝硬変の患者にはリバビリンで24週間投与されます。 海外のデータでは.このレジメンを投与されたジェノタイプ1型患者の全体のSVR率は91％から100％であることが示されています[16-20]。 DAAsによる治療期間中は.患者の有効性と安全性をモニターする必要があります。 リバビリンには催奇形性があるため.妊娠可能な年齢の女性および/またはそのパートナーは.リバビリン使用時および本剤中止後6カ月間は有効な避妊を行う必要があります。 効果的な避妊をすること。 可能であれば.HCV治療中は相互作用のある薬の併用をやめるか.相互作用の少ない併用薬に切り替えてください。 DAAは投与が容易で副作用が少ないため.抗ウイルス効果の高い特殊な集団に使用されていますが.ウイルスクリアランスが患者の中長期予後に与える影響については.さらに検討する必要があります。 2.1 ジェノタイプ1/4型代償性肝硬変および肝移植患者におけるDAA治療 SOLAR-2試験では.ジェノタイプ1/4型代償性肝硬変および肝移植後の再発患者329名を対象に.12週間および24週間のソホスブビル/レディパスビルとリバビリン併用投与群を1対1の比率でランダム化し.主要評価項目として12週間の薬剤中断を実施しました。 SVR率（SVR12）[21]。 非硬変（F0～F3）群.代償性肝硬変（CTPグレードA）群.および代償性肝硬変（CTPグレードB+C）群における投与12週および24週時のSVR12はそれぞれ95%.98%.85%.88%.遺伝子型1複合体B+C群における投与12週および24週時のSVR12はそれぞれ88%.89%.遺伝子型4複合体B+C群における投与12週および24週時のSVR12はそれぞれ86%。 ジェノタイプ4のCTP B+C群における12週および24週のSVR12は.それぞれ57％および86％であった。 4週間の追跡調査において.31名（35％）がベースラインのCTP BからCTP Aに.20名（48％）がCTP CからCTP Bに減少した。 F0-F3群およびCTP A群で24名に重篤な有害事象が発生し.うち3名が治療関連と考えられ.CTP B+C群で45名に6名が治療に関連したと考えられた。 ソホスブビル／レディパスビルとリバビリンの併用療法は.患者の肝移植の有無にかかわらず.進行した肝疾患の患者において.安全性と忍容性に優れた高いSVR12を達成しました。 ジェノタイプ1の患者さんでは.12週間の治療と24週間の治療でSVR12に有意な差はありませんでした。 2.2 ジェノタイプ1/3型代償性肝硬変患者におけるDAAによる治療 ある試験では.ジェノタイプ1/3型代償性肝硬変患者467名を対象に.252名がソホスブビル/レディパスビルとリバビリン併用12週間.172名がソホスブビル+ダクラタスビル+リバビリン12週間投与を受けた。 リバビリンは43例で適用されなかった[22]。 ジェノタイプ1型患者では.ソホスブビル／レディパスビル＋リバビリン群.ソホスブビル＋ダクラタスビル＋リバビリン群.ソホスブビル＋ダクラタスビル群のSVR12は86％.81％であった。 MELDスコアが2以上改善した症例は92例（41.8％）.2以上悪化した症例は23例（10.5％）であった。 重大な有害事象は119例175件であり.その78.9％は肝臓疾患およびHCV治療と関連していると思われるものだった。 ジェノタイプ1または3の非代償性肝硬変患者において.ソホスブビルとレディパスビルまたはダクラタスビルの併用は抗ウイルス効果を示し.40％の患者で肝機能が改善されました。 2.3 代償性肝硬変患者におけるDAAsの中間報告 DAAsの有効性と安全性を評価するために.MELDスコア10以上の肝硬変患者253名を対象とした試験が行われ.216名が治療を完了し12週間のフォローアップを行いました[23]。 ジェノタイプ1の患者では.SVR12は.ソホスブビル＋リバビリン群で52％.ソホスブビル＋シメプレビル群で74％.ソホスブビル＋シメプレビル＋リバビリン群で66％であった。 ソホスブビル＋リバビリンで治療したジェノタイプ2および3の患者のSVR12はそれぞれ81％および39％であった。 遺伝子型1.2.3の再発率はそれぞれ26％.7％.46％であった。 重篤な有害事象は合計44件発生し.そのうち肝不全16件.感染症10件.死亡3件（非特異的1件.肝不全による死亡1件.ショックによる死亡1件）.治療中に肝移植を受けた12件であった。 肝硬変でMELDスコアが10以上の患者には経口DAAが安全であり.ジェノタイプ1.2.3のSVR12はそれぞれ52％から74％.81％.39％であった。SVR陰性化予測因子はジェノタイプ1aと高ビリルビンであり.高アルブミン値は予後のよいものと関連していた。 2.4 ジェノタイプ1型肝移植後の再発患者に対するパリタプレビル/オムビタスビル/リトナビル配合錠+ダサブビル+リバビリン投与 [24] 肝線維化がない又は軽度肝線維化の患者34名を24週間治療し.治療開始時及び治療中のリバビリン投与量は の調整は治験責任医師の判断に委ねられた。 試験の主要評価項目はSVR12で.97％（33例）がSVR12を達成し.治療終了後24週まで維持した。 主な有害事象は.倦怠感.頭痛.咳などであり.エリスロポエチンを必要とした症例は5例（15％）.輸血を必要とした症例はありませんでした。 治療中はカルシウムホスファターゼ阻害剤の濃度をモニターしていましたが.移植片の拒絶反応は起こりませんでした。 本試験では.軽度の肝線維症の患者を対象とし.すべて移植後1年目に治療を受け.移植後の早期急性急速増悪した患者がいなかったことが.高い奏効率に寄与しました。 この研究で患者が使用した免疫抑制剤は.タクロリムスとシクロスポリンに限定されていた。 3 結論 以上の治療法は.代償性肝硬変の患者さんに新しい選択肢を提供するものであり.代償性肝硬変の患者さんがPeg-IFN＋リバビリンに不耐であることから.DAAsの適用は抗ウイルス療法におけるブレークスルーと言えます。 肝移植ドナーが不足する時代において.上記の治療法は.C型肝炎の減圧症患者や肝移植後の患者のQOLを改善し.医療ニーズやコストなどを総合的に削減し.予後をある程度改善する新しい実行可能な選択肢を提供するものと考えられます。 結論として.マルチクラスDAAは.優れた有効性と良好な安全性プロファイルにより.難治性C型肝炎患者.IFNおよびリバビリン療法に禁忌または不耐性の患者に対する代替治療オプションを提供し.また.代償性肝硬変.臓器移植.免疫抑制状態などの特殊な集団における抗ウイルス治療にも新たな希望をもたらすなど.C型肝炎の抗ウイルス治療において新しい展望をもたらしました。