エルロチニブ塩酸塩錠 添付文書

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エルロチニブ塩酸塩錠 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 薬品名] 薬品名
一般名：エルロチニブ塩酸塩錠
英語名：Erlotinib Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Eluotini Pian
原材料名
本剤の主成分はエルロチニブ塩酸塩である。
化学名：N-（3-エチニルフェニル）-6，7-ビス（2-メトキシエトキシ）-4-キナゾリンアミン 塩酸塩
化学構造式。
分子式：C22H23N3O4・HCl
分子量：429.90
物件紹介
本製品は白色のフィルムコーティング錠で.コーティングを剥がすと白色に見える。
効能・効果] 薬物療法
エルロチニブ単剤療法は.上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の感受性変異を有する局所進行性または転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療として.少なくとも1回の化学療法前増悪後の初回治療.維持療法.2次治療以降を適応としています。
2つの多施設共同無作為化プラセボ対照第III相試験の結果.エルロチニブと白金製剤を含む化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル.またはゲムシタビン＋シスプラチン）の併用は.局所進行または転移性NSCLC患者の一次治療として.白金製剤含有化学療法単独に比べて臨床効果を高めなかったため.これらの条件での一次治療に推奨されないとしました。
[仕様】をご覧ください。］
0.15g
 用法・用量］
本製品は.そのような医薬品の使用に経験豊富な医師の監督の下で使用する必要があります。
局所進行性または転移性NSCLC患者の初回治療または維持療法として本製品を検討する前に.患者のEGFR遺伝子変異の状態を検査する必要があります。
NSCLCに対するエルロチニブ単剤の推奨用量は1日150mgで.食前1時間以上または食後2時間以内に服用します。 病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで投与を継続する。 進行後.本製品による治療を継続することが患者にとって有益であるという証拠はない。
投与量調整
新たな急性症状または呼吸困難.咳.発熱などの肺症状の進行が認められる患者さんは.診断評価のためにエルロチニブの投与を中断してください。 ILD（間質性肺疾患）と診断された場合は.エルロチニブの投与を中止し.適切な治療を行うこと（【使用上の注意】警告-肺毒性参照）。 肝不全や消化管穿孔のある患者にはエルロチニブの投与を中止してください。 脱水症状や腎不全のリスクがある患者.重度の斑点状疾患.水疱性疾患.剥離性皮膚疾患のある患者.急性/増悪期の眼疾患のある患者では.エルロチニブを中断または中止する必要があります（［注意］を参照）。
下痢は通常.ロペラミドでコントロールできます。 ロペラミドに反応しない.または脱水症状を起こした重度の下痢症の患者には.投与量の減量と治療の一時中止が必要です。 また.重篤な皮膚反応を示す患者には.減量や一時的な投与中止が必要です。
減量が必要な場合は.エルロチニブを一度に50mgずつ減量する必要があります。
アタザナビル.クラリスロマイシン.インジナビル.イトラコナゾール.ケトコナゾール.ネファゾドン.ネルフィナビル.リトナビル.サキナビル.テリスロマイシン.ビンブラスチン（TAO）.ボリコナゾールまたはグレープフルーツもしくはグレープフルーツジュースなどの強力なCYP3A4阻害剤を併用すると重大な副作用が起こる可能性がありますので減量を検討する必要があります。 同様に.CYP3A4およびCYP1A2共抑制剤（例：シプロフロキサシン）を併用している患者は.重篤な副作用が発生した場合.エルロチニブの投与量を減らす必要があります（［薬物相互作用］を参照）。
CYP3A4誘導剤であるリファンピシンを投与前に使用すると.エルロチニブのAUCが2/3～4/5に減少することがあります。CYP3A4誘導作用のない他の代替薬を検討する必要があります。 代替薬がない場合.エルロチニブの150mgを超える用量を検討することができるが.安全性を注意深く観察する必要がある。 リファンピシンとの併用におけるエルロチニブの治験最大用量は450mgです。 エルロチニブを増量する場合.リファンピシンまたは他の誘導剤を中止するときは.エルロチニブを再び初期用量まで速やかに減量する必要があります。 その他のCYP3A4誘導剤には.リファブチン.リファペンチン.フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール.セント・ジョーンズ・ワートなどがありますが.これらに限定されません。これらもできれば避けるべきです（［注意］および［薬物相互作用］を参照）。
エルロチニブは.肝臓で代謝され.胆道から分泌されます。 中等度の肝障害（Child-Pugh分類7-9）患者におけるエルロチニブの曝露量は.肝機能正常患者における曝露量と同様ですが.肝障害患者においては.エルロチニブは慎重に使用する必要があります。 エルロチニブは.総ビリルビン値が3×ULNの患者には慎重に使用する必要があります。 治療前の検査に異常がある場合.総ビリルビンの倍増および/またはトランスアミナーゼの3倍の増加など.肝機能に重度の変化が見られる場合は.エルロチニブを中断または中止する必要があります。 肝機能異常の悪化が持続する場合は.肝機能検査の頻度を増やすとともに.重症化する前に投与の中断や減量を検討する必要があります。 治療前の検査で総ビリルビン値 >3 x ULN および/またはトランスアミナーゼ値 >5 x ULN が正常の場合.エルロチニブを中断または中止してください（【注意】および【副反応】をご参照ください）。
腎障害患者（血清クレアチニン濃度 >1.5 x ULN）を対象とした有効性及び安全性試験は実施されていない。 薬物動態データに基づき.軽度または中等度の腎障害のある患者には用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。 エルロチニブは重度の腎機能障害を持つ患者には推奨されません。
喫煙はエルロチニブの曝露量を50～60％減少させることが示されています。 喫煙しているNSCLC患者におけるエルロチニブの最大耐量は300mgです。 喫煙を続けている患者において.化学療法失敗後の二次治療における300mg投与は.推奨されている150mg投与と比較して有効性の改善は認められませんでした。 (薬物相互作用］および［薬物動態］特別な集団の項を参照）。
副反応】について］
ある医薬品の臨床試験における副作用の発生率は.他の医薬品の臨床試験における発生率と直接比較することはできませんし.臨床試験が実施される条件が大きく異なるため.臨床現場で観察される発生率を反映しない場合があります。
エルロチニブの安全性評価は.エルロチニブ150mgの単剤投与を少なくとも1回受けた1,500人以上の患者.エルロチニブ100mgまたは150mgとゲムシタビンの併用投与を受けた300人以上の患者.およびエルロチニブと化学療法の併用投与を受けた1,228人のデータに基づくものであった。
エルロチニブ単剤または化学療法との併用による臨床試験で報告された有害事象（ADR）を以下にまとめます。 下表に記載したADRは.発現率が10％以上（エルロチニブ群）.かつ対照群より高い発現率（³3％）を示したものです。 頻度には.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100,<1/10）.たまにしかない（≧1/1000,<1/100）.まれ（≧1/100,<1/1000）.非常にまれ（<1/10000）が含まれます。
NSCLCおよびその他の進行性固形癌の治療でエルロチニブを服用中の患者において.致死的事象を含む重篤な副作用が報告されています（【注意】警告-肺毒性および【用法】用量の調節を参照）。
NSCLC – エルロチニブ単剤療法
EGFR感受性の変異を有するNSCLCのファーストライン治療
154名の患者さんを対象としたオープンランダムコントロール第Ⅲ相試験（EURTAC）において.EGFR遺伝子変異を有するNSCLC患者さん75名を対象に.本剤によるファーストライン治療の安全性を評価した結果.新たな安全性のシグナルは確認されませんでした。
ML20650試験では.本剤投与患者における主な副作用は発疹および下痢（それぞれ80％.57％.全グレード）で.そのほとんどがグレード1または2で.介入なしにコントロールされた。グレード3の発疹および下痢の発現率はそれぞれ9％および4％であった。 グレード4の発疹や下痢は見られませんでした。 発疹や下痢により.それぞれ1％の患者さんで投与が中止されました。 発疹および下痢が発現した患者のうち.それぞれ11％および7％で投与量の調整（中止または減量）が必要とされた。
YO25121（ENSURE）は.EGFR遺伝子感受性変異を有する進行性（ステージIIIB/IV）NSCLCに対するファーストライン治療として.エルロチニブ投与患者110名を対象に.ゲムシタビン／シスプラチンと有効性および安全性を比較するアジア患者対象の多施設共同.オープン.無作為.対照第III相臨床試験で.安全性の評価は エルロチニブの安全性プロファイルは既知であり.新たな安全性シグナルは確認されませんでした。
エルロチニブ投与群で最も多く見られた副作用は.発疹（67.3%）.下痢（40.9%）および金属炎（10.9%）で.発疹の多くはグレード1または2で.グレード3の発疹を呈した患者は7人（6.4%）であった。 下痢の大部分はグレード1または2で.グレード3の下痢は2名で.グレード4または5の下痢はなかった。 エルロチニブ投与群では.間質性肺炎が1例（0.9％）認められました。 エルロチニブ投与群では.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇が9.1％.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が5.5％.ビリルビンが6.4％.ほとんどがグレード1または2だったと報告されています。
表1 ENSURE試験における化学療法群と比較してエルロチニブ群で発生率が高い（3％以上）有害事象と発生率が10％以上となった有害事象
 エルロチニブ群 N=110 化学療法群 N=104 MedDRA
優先用語 NCI-CTC グレーディング NCI-CTC グレーディング All grading % Grade 3 % Grade 4 % All grading % Grade 3 % Grade 4 % Rash 67.36.4010.61.00 Diarrhoea 40.91.809.61.00 Nail fungus 10.90.90000 Erlotinib 群（少なくとも 2 例）で最も多かった重篤な有害事象（SAE）は dyspnoea(3) でした。 2.7%）.胸水.上部消化管出血.骨痛（各2例.1.8%）の発現が確認されました。
中国の23施設で実施された別の無作為化対照公開第III相試験（MO20981.OPTIMAL）では.EGFR変異を有する切除不能なIIIB期（T4胸水）またはIV期のNSCLC患者の一次治療において.エルロチニブ単独療法の有効性とゲムシタビン＋カルボプラチン併用化学療法が比較検討されました。 エルロチニブ投与患者83名の安全性評価では.エルロチニブの既知の安全性プロファイルと一致し.新たな安全性シグナルは確認されませんでした。
本試験における副作用の発現率は.エルロチニブ群88.0％（73/83）.化学療法群98.6％（71/72）であった。そのほとんどがエルロチニブ投与群におけるグレード1～2の副作用であり.グレード3～4の副作用は12.0%（10/83）と少なく.その内訳は発疹2例（2.4%）.その他肝機能検査異常（ALT/AST上昇.肝臓酵素上昇.トランスアミナーゼ上昇.血中ビリルビン上昇）.白血球数上昇.下痢.血尿.口内炎各1例（各1.2%）が挙げられ.副作用は以下のとおりです。 . グレード3～4の副作用は化学療法群の65.3％（47/72例）を占め.主なものは好中球数減少.血小板数減少.白血球数減少.ヘモグロビン減少などの臨床検査値異常（11.1～41.7%）であった。
重篤な副作用はエルロチニブ群で2件（2.4％）.いずれも肝機能異常であった。 ゲムシタビン＋カルボプラチン群では.血小板減少7例.好中球減少.死亡.肝機能異常各1例の計10例（13.9%）に重篤な副作用が認められました。
NSCLCの維持療法
BO18192試験（SATURN試験）およびBO25460試験（IUNO試験）の2つの二重盲検無作為プラセボ対照第III相試験において.再発・転移性進行性NSCLC患者1532名が.一次治療の標準プラチナ製剤による化学療法後にエルロチニブ150mg1日1回投与またはプラセボ投与を.疾患進行.容認できない毒性または死亡が発現するまで継続したこと。 のイベントを開催しています。 新たな安全性シグナルは確認されませんでした。 エルロチニブ投与群で最も多く報告された副作用は.発疹と下痢でした（表2.をご参照ください）。 いずれの試験においても.グレード4の発疹や下痢は認められませんでした。 発疹および下痢を理由にエルロチニブを中止した患者の割合は.BO18192試験でそれぞれ1％および<1％であり.BO25460試験では発疹および下痢を理由に治療を中止した患者はいなかった。 発疹および下痢により用量調節（中断または減量）を必要とした患者の割合は.BO18192試験でそれぞれ8.3％と3％.BO25460試験で5.6％と2.8％であった。
表2 BO18192試験（SATURN試験）及びBO25460試験（IUNO試験）における主な副作用の一覧表
 BO18192 (SATURN)*BO25460 (IUNO)* MedDRA 優先用語 エルロチニブ
n=433 プラセボ
n=445 エルロチニブ
n=322 プラセボ
n=319 %%%% 発疹.グレード問わず 49.25.839.410.0 Grade 3 6.005.01.6 下痢.グレード問わず 20.34.524.24.4 Grade 3 1.802.50.3 *安全性解析母集団
維持療法試験において.エルロチニブ単剤投与患者に肝機能検査値異常（ALT.AST.ビリルビンの上昇を含む）が認められました。 グレード2（> 2.5 – 5.0 x ULN）のALT上昇はエルロチニブ群およびプラセボ群でそれぞれ2％と1％に.グレード3（> 5.0 – 20.0 x ULN）のALT上昇はエルロチニブ群およびプラセボ群でそれぞれ1％と0％に発生しました。 グレード2（1.5～3.0×ULN）およびグレード3（3.0～10.0×ULN）のビリルビン上昇は.エルロチニブ投与群ではそれぞれ4%.1%に認められましたが.プラセボ群では両イベントとも1%と.その差は歴然でした。 肝機能に重篤な変化が生じた場合は.エルロチニブの投与を中断または中止してください（[用法・用量]の項参照）。
NSCLCのセカンド/サードライン治療薬
無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験（BR.21）では.少なくとも1回の化学療法に失敗した局所進行性または転移性NSCLC患者731名が.病勢進行または許容できない毒性が現れるまで.エルロチニブ150mgまたはプラセボの1日1回経口投与を2対1の割合で無作為に行いました。
最も一般的な副作用は発疹と下痢でした（グレードを問わず.それぞれ75％と54％）。 その程度はほとんどがグレード1または2で.介入することなくコントロールが得られた。 エルロチニブ投与患者におけるグレード3/4の発疹および下痢の発生率は.それぞれ9％および6％でした。 エルロチニブを投与された患者のうち.発疹や下痢が原因で治験を中止した患者の割合は.いずれも1％でした。 BR.21試験では.発疹が出るまでの期間の中央値は8日.下痢が出るまでの期間の中央値は12日であった。
表3 BR.21試験において.プラセボ群と比較してエルロチニブ群で発現率が高い（5％以上）.および発現率が10％以上の有害事象
 エルロチニブ 150mg 群 N=485 プラセボ群 N=242 副作用 NCI-CTC 分類 NCI-CTC 分類 全分類 % Grade 3 % Grade 4 % 全分類 % Grade 3 % Grade 4 % 発疹* 758<11700 下痢 556<118<10 食欲不振 5281385<1 疲労度 5214445164 呼吸困難411711351511吐き気33302420感染症24401520口腔粘膜炎17<10300そう痒症13<10500乾燥肌1200400結膜炎12<102<10乾燥角膜炎1200300※発疹は.発赤.痛みを伴う掌せき.腫れの複合語です。 症候群.にきび.皮膚障害.色素沈着.紅斑.皮膚潰瘍.剥離性皮膚炎.丘疹.皮膚落屑。
エルロチニブ150mg単剤治療を受けたNSCLC患者では.肝機能検査の異常（ALT.AST.ビリルビンの上昇を含む）が観察されることがあります。 高値は主に一過性か肝転移に伴うものであった。 グレード2のALT上昇（正常値の2.5～5.0倍）は.エルロチニブ投与群の4%.プラセボ投与群の1%に認められました。 グレード3のALT上昇（正常値の5.0～20.0倍）は.エルロチニブ投与患者には認められませんでした。 重篤な肝機能異常の場合には.減量又は治療中止を検討すること（「用法・用量」の項参照）。
進行性NSCLCにおけるエルロチニブ単剤療法の単群非対照国際多施設共同臨床試験（TRUST）の中間解析では.6578名の患者さんの安全性データがまとめられ.新たな安全性シグナルは確認されませんでした。 エルロチニブ投与に関連した発疹の発生率は71％で.グレード3/4の発疹は12％でした。 エルロチニブによる重篤な副作用の発現率は4％であった。 副作用に耐え切れず早期にエルロチニブ治療を中止した患者さんは5％でした。登録された509名の中国人患者さんのうち.発疹の発生率は84％で.グレード3/4の発疹は4％に認められました。 エルロチニブ投与により治療関連の重篤な副作用を経験した患者は3名（<1%）のみで.6名（1%）が副作用により早期にエルロチニブ投与を中止しました。
膵臓癌-エルロチニブとゲムシタビンによる化学療法との併用療法
対照臨床試験（PA.3）では.局所進行性の手術不能または転移性膵臓癌患者569名が.エルロチニブ（100mgまたは150mg）またはプラセボとゲムシタビン静注（1000mg/㎡.第1サイクル-1.8.15.22日）の併用投与を1対1の割合で無作為に選択されました。(29日目.36日目.43日目に8週間サイクル.2サイクル目以降は1日目.8日目.15日目に4週間サイクル）。 エルロチニブは.病勢進行または許容できない毒性が現れるまで.毎日経口投与されました。 主要評価項目は生存期間.副次評価項目は寛解率と無増悪生存期間です。 また.寛解までの時間も観察した。 エルロチニブとゲムシタビンの併用療法が285例（100mg群261例.150mg群24例）.ゲムシタビンとプラセボの併用療法が284例（100mg群260例.150mg群24例）に実施されました。 エルロチニブ150mgを投与された患者数が少なすぎたため.結論を出すことはできませんでした。
エルロチニブ100mg＋ゲムシタビン併用療法を受けた膵臓癌患者において.最も多く見られた副作用は.倦怠感.発疹.悪心.食欲不振.下痢でした。 エルロチニブ＋ゲムシタビン投与群では.投与患者におけるグレード3/4の発疹および下痢の発現率はそれぞれ5％.発現期間の中央値はそれぞれ10日および15日であり.それぞれ2％の患者に減量.1％以下の患者に投与中止がもたらされました。
発疹を含むいくつかの副作用は.150mg群（23例）でより頻繁に発生し.減量または中止がより頻繁に行われる程度であった。
表4は.膵臓癌患者を対象とした無作為化臨床試験において.エルロチニブ100mg＋ゲムシタビン投与群がプラセボ群と比較して高い発現率（5％以上）と10％以上の副作用を.因果関係を無視してNCI-CTCに準じて評定し.一覧にしたものです。
表4 PA.3試験におけるエルロチニブ群のプラセボ群に対する発現率（≧5％）および発現率≧10％の副作用
副作用 Erlotinib + Gemcitabine
1000mg/m2 点滴静注
N=259 プラセボ＋ゲムシタビン
1000mg/m2 点滴静注
N=256 Any Grade 3 Grade 4 Any Grade 3 Grade 4 %%%% 発疹†70503010 下痢 485<13620 体重減少 392029<10 感染*391333092発熱363040口腔粘膜炎 22<101200 うつ病192014&t10咳嗽 16001100 頭痛15<101000※感染症とは.特定の原因物質を持たない感染症と.細菌感染症（クラミジア.リケッチア.マイコバクテリア.マイコプラズマなど）.寄生虫（蠕虫.外部寄生虫.原虫など）.ウイルス.真菌感染症などの複合用語です。
発疹.掌蹠紅斑・疼痛症候群.色素異常.痤瘡様皮膚炎.毛包炎.光アレルギー反応.スティーブンスジョンソン症候群.蕁麻疹.紅斑.皮膚障害.皮膚潰瘍を含む複合用語です。
膵臓癌の臨床試験では.エルロチニブ／ギシタビン群の10名に深部静脈血栓症が発生しました（発生率4%）。 DVTを含むグレード3または4の血栓事象の全発生率は.エルロチニブ＋ゲムシタビン群11％.プラセボ＋ゲムシタビン群9％と.2つの治療群で同程度でした。
エルロチニブ＋ゲムシタビン群では.プラセボ＋ゲムシタビン群と比較して.グレード3または4の血液学的実験毒性に差は認められませんでした。
エルロチニブ＋ゲムシタビン群における重篤な副作用（≧NCI-CTC Grade 3）の発現率は5％未満で.失神.不整脈.腸閉塞.膵炎.血小板減少による微小血管溶血性貧血.心筋梗塞・心筋虚血.脳出血などの脳血管障害および腎不全などがありました（【注意】警告を参照）。
エルロチニブ＋ゲムシタビンで治療した膵臓癌患者において.肝機能検査値の異常（ALT.AST.ビリルビンの上昇を含む）が認められました。 NCI-CTCで発生した肝機能異常のうち.最も重篤なグレードを表5に示す。 肝機能の変化が激しい場合は.エルロチニブの減量または投与中止を検討する必要があります（「【用法・用量】用量の調節」の項をご参照ください）。
表5 膵臓癌患者における肝機能検査異常（最も重篤なNCI-CTCグレード）：100mg投与群
 Erlotinib + Gemcitabine（エルロチニブ＋ゲムシタビン
1000mg/m2 点滴静注
N=259 プラセボ＋ゲムシタビン
1000mg/m2IV
N=256 NCI CTC グレーディング グレード 2 グレード 3 グレード 4 グレード 2 グレード 3 グレード 4 ビリルビン 17%10%<1%11%10%3% ALT31%13%<1%22%9%0% AST24%10%<1%19%9%0
 その他の観察情報（すべての臨床試験のデータに基づいています。）
エルロチニブ150mg単剤投与.エルロチニブ100mg又は150mgとゲムシタビンとの併用投与を受けた患者において.以下の副作用が認められました。
ごく一般的な副作用を表1.表2.表3.表4に.それ以外の頻度の副作用の分類を以下にまとめました。
胃腸の異常。
エルロチニブ投与群で消化管穿孔が報告されていますが.まれに（1％未満）.致命的な結果をもたらす症例もあります（［使用上の注意］を参照）。
消化管出血の症例がよく報告されており（死亡例もある）.ワルファリンとの併用（「使用上の注意」国際標準比（INR）の上昇および部分出血の可能性を参照）.NSAIDsとの併用も報告されています。これらの報告には.消化器潰瘍（胃炎.胃・十二指腸潰瘍）からの出血.吐血.血便.黒い糞便.大腸炎の可能性があります。 出血（［使用上の注意］を参照）。
腎機能異常
低カリウム血症の有無にかかわらず.死亡を含む急性腎不全又は腎不全の報告がある（【使用上の注意】を参照）。
肝機能の異常
肝機能検査の異常（ALT.AST.ビリルビンの上昇を含む）は.エルロチニブの臨床試験でよく見られ.併用化学療法のPA3試験でも非常によく見られます。 多くは軽度から中等度.一過性.あるいは肝転移に伴うものです。 エルロチニブ使用中に.まれに肝障害（死亡を含む）が報告されています。 交絡因子には.既存の肝疾患や肝毒性薬剤の併用が含まれる。
目の病気
エルロチニブで治療した患者さんにおいて.ごくまれに角膜潰瘍や穿孔の報告があります。
角膜炎や結膜炎は.エルロチニブ治療でよく見られる症状です。 睫毛の成長異常には.睫毛の内方成長.過剰成長.肥厚が含まれる（［使用上の注意］参照）。
気道.胸部.縦隔の異常
NSCLCおよびその他の進行性固形腫瘍に対してエルロチニブによる治療を受けた患者において.重篤な間質性肺疾患（死亡を含むILD様事象）が報告されています（【使用上の注意】を参照）。
NSCLCや膵臓癌の治験では.鼻出血がよく見られます。
皮膚・皮下組織の異常
エルロチニブ投与患者において最もよく報告される副作用は発疹で.一般に軽度から中等度の紅斑および膿疱性丘疹を示し.最も頻繁に身体の日光露出部に発生または増悪することが知られています。 日光にさらされる患者さんには.保護服や日焼け止め（ミネラルを含むものなど）を着用することをお勧めします。 にきび.にきび様皮膚炎.毛包炎がよく見られ.ほとんどが軽度から中等度で重症化することはない。 皮膚のひび割れはよく報告されますが.ほとんどが非重篤で発疹や乾燥肌を伴うことがほとんどです。 その他.色素沈着などの軽度の皮膚反応が認められたが.1％未満と稀である。
疱疹.水疱.剥離性皮膚変化が報告されており.非常にまれなStevens-Johnson症候群／好中球性表皮水疱症が含まれ.場合によっては致命的である（［使用上の注意］の項を参照）。
その他の毛髪や爪の変化については.臨床試験で報告されていますが.通常は重篤なものではありません。例えば.一般的な爪真菌.時折みられる多毛.睫毛/眉毛の変化.脆くて緩い爪などが挙げられます。
全体として.エルロチニブ単剤またはゲムシタビンとの併用療法において.女性と男性.若年者と65歳以上.または白人患者とアジア人患者の間で.安全性に有意差はありませんでした（【注意事項】および【高齢者の使用】を参照）。
市販後の経験
エルロチニブの販売後.以下の副作用が確認されています。 これらの副作用は.不確かなサンプル数から自発的に報告されたものであるため.その頻度や薬物との因果関係を確実に推定することはできません。
皮膚・皮下組織の異常 :
市販後調査において.毛髪および爪の変化（通常は重篤ではない）が時折報告されている。例えば.多毛.睫毛/眉毛の変化.爪真菌.および脆い爪と緩い爪である。
また.Stevens-Johnson症候群/壊死性表皮水疱症が示唆される黄斑形成.水疱形成.表皮剥離などの皮膚症状が報告されています。
胃腸の異常
消化管穿孔
肝臓の異常
エルロチニブ単独療法または化学療法との併用療法を受けた患者において.肝不全が報告されています。
筋骨格系および結合組織の異常
横紋筋融解症を含むミオパシーは.スタチン治療との併用で発生する。
眼科の異常
市販後調査において.ぶどう膜炎が報告されています。
禁忌事項]。
本製品およびその成分に対して過敏症のある患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
本製品は.そのような医薬品の使用に経験豊富な医師の監督の下で使用する必要があります。
進行性または転移性NSCLC患者の治療に本製品を検討する場合.すべての患者についてEGFR遺伝子変異の評価を行い.偽陰性または偽陽性の検査結果を避けるために.十分に検証された信頼性の高い方法を使用することが推奨されます。 なお.エクソン19欠失またはエクソン21（L858R）置換以外のEGFR変異を有する腫瘍を有する転移性NSCLC患者における一次治療としてのエルロチニブの安全性および有効性は評価されていません（【臨床試験】を参照）。
警告
肺の毒性
NSCLCまたは他の固形癌においてエルロチニブ治療を受けた患者において.死亡例を含む重篤な間質性肺疾患様の事象が時折報告されています。 エルロチニブ単剤療法NSCLC試験（【臨床試験】参照）では.維持療法試験における間質性肺疾患様事象の発生率はエルロチニブ群0.7%.プラセボ群0%.2/3次治療試験における間質性肺疾患様事象発生率（0.8%）がプラセボ群と同じでした。 NSCLCにおけるランダム化対照臨床試験のメタアナリシス その結果.間質性肺疾患様事象の発生率は.エルロチニブ群で0.9％.対照群で0.4％であったことがわかりました。 膵臓癌の治療試験-ゲムシタビンとの併用（【臨床試験】を参照）において.間質性肺疾患様事象の発生率は.エルロチニブ＋ゲムシタビン群で2.5％.プラセボ＋ゲムシタビン群で0.4％であった。
間質性肺疾患様事象が疑われる患者において報告された診断は.肺炎.放射線肺炎.アレルギー性肺炎.間質性肺疾患.閉塞性細気管支炎.肺線維症.急性呼吸困難症候群.肺浸潤.肺胞炎などである。 症状はエルロチニブ服用後5日から9ヶ月（中央値39日）の間に出現します。 ほとんどの症例は.同時または過去の化学療法.過去の放射線療法.既存の実質肺疾患.転移性肺疾患.肺感染症など.間質性肺疾患を引き起こす他の要因と組み合わされています。
新たな急性症状または進行性の原因不明の肺症状（呼吸困難.咳.発熱等）が発現した場合は.診断評価時にエルロチニブの投与を一時的に中止すること。 ILD（間質性肺疾患）の診断が確定したら.エルロチニブの投与を中止し.必要に応じて適切な治療を行うこと（【副作用】及び【用法・用量】を参照）。
下痢.脱水.電解質平衡異常.腎不全
エルロチニブ投与中の患者さんでは下痢を起こすことがあり.中等度または重度の下痢にはロペラミドを投与する必要があります。 患者によっては減量が必要な場合があります。 重度または持続的な脱水に関連する下痢.吐き気.食欲不振または嘔吐の場合.患者は本剤の投与を中止し.脱水の適切な処置を受ける必要があります（［有害事象］を参照）。 エルロチニブ投与患者において.肝腎症候群.急性腎不全（死亡を含む）および腎機能不全が報告されています。 ベースラインの肝障害に起因するものと.下痢.嘔吐および/または食欲不振による脱水や併用化学療法に関連するものがあります。
低カリウム血症および腎不全（致命的な症例を含む）がまれに報告され.一部は下痢.嘔吐および/または食欲不振による脱水に続発し.一部は化学療法剤との併用で報告されました。
肺癌の単剤療法に関する3つの試験において.重度の腎障害の全発生率は.エルロチニブ群0.5％.対照群0.8％でした。 膵臓癌の試験では.腎障害の発生率は.エルロチニブ＋ゲムシタビン群で1.4％.対照群で0.4％であった。 重度の腎毒性を呈した患者に対しては.腎毒性が治まるまでエルロチニブの投与を中止した。
重度の下痢や持続的な下痢.あるいは脱水症状を発症した患者.特に危険因子の高い患者群（化学療法を併用している.他の症状や疾患を有する.高齢を含む他の基礎因子を有するなど）では.エルロチニブ治療を中断し.静脈内補液のための適切な措置を講じること。 水分補給と同時に腎機能及びカリウムを含む血中電解質をモニターする必要があり.脱水のリスクのある患者には腎機能及び血清電解質の定期的なモニターが推奨されます（【副作用】の項参照）。
心筋梗塞・心筋虚血
膵臓癌の臨床試験において.エルロチニブ／ギシタビン群の6例（発症率2.3％）で心筋梗塞／心筋虚血を発症し.1例が心筋梗塞により死亡しました。 一方.プラセボ／ギシタビン群では心筋梗塞が3例（発症率1.2％）.うち1例が心筋梗塞により死亡しました。
脳血管障害
膵臓癌の臨床試験では.エルロチニブ／ギシタビン群で6例（発症率2.3％）に脳血管障害が発生し.出血1例が唯一の致死事象となりました。 一方.プラセボ／ギシタビン群では.脳血管障害は認められませんでした。
血小板減少症による微小血管性溶血性貧血
膵臓癌の臨床試験において.エルロチニブ／ギシタビン群で血小板減少による微小血管溶血性貧血が2例（発症率0.8%）に認められました。 両者ともエルロチニブとゲムシタビンの両方を投与されていました。 一方.プラセボ／ギシタビン群では.血小板減少に起因する微小血管溶血性貧血は発生しなかった。
肝炎.肝不全
エルロチニブ使用中にまれに肝不全（死亡を含む）の症例が報告されています。 交絡因子には.肝疾患の既往や肝毒性薬剤の併用が含まれる。 したがって.このような患者さんには.定期的に肝機能検査を行う必要があります。 重度の肝機能異常がある場合は.エルロチニブの投与を中止する必要があります。 検査で肝機能異常の悪化が続く場合は.肝機能検査の頻度を増やすとともに.投与の中断や減量を検討する必要があります。 治療前の検査で総ビリルビン値 >3 × ULN および/またはトランスアミナーゼ値 >5 × ULN が正常の場合.エルロチニブを中止または停止する必要があります（［有害反応］および［用法・用量］を参照）。
肝機能異常.肝障害のある患者
in vitroおよびin vivoの両試験において.エルロチニブは主に肝臓で排出されることが証明されています。 したがって.肝機能異常のある患者ではエルロチニブの曝露量が増加します（「【薬物動態】特殊集団-肝機能異常のある患者」および「【用法】用量の調節」の項を参照）。
中等度肝障害（Child-Pugh B）患者（著しい肝腫瘍負荷を伴う）を対象とした薬物動態試験において.15例中10例が治療中またはエルロチニブの最終投与から30日以内に死亡しました。 これは重度の肝障害を示すため.総ビリルビン値3×ULNの患者にはエルロチニブを慎重に使用する必要があります。 肝障害（総ビリルビン値> ULNまたはChild-Pugh A.BおよびC）のある患者は.エルロチニブ治療中に注意深く観察する必要があります。 治療前の検査に異常があるにもかかわらず.総ビリルビンの倍増および/またはトランスアミナーゼの3倍増を伴う重度の肝機能の変化がある場合は.エルロチニブを中断または中止してください（［用法］を参照）。
消化管穿孔
エルロチニブによる治療を受けた患者は.消化管穿孔のリスクが高まるが.まれである（場合によっては致命的な結果をもたらす）。 抗血管新生剤.コルチコステロイド.非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）.パクリタキセル系化学療法を併用している患者.消化性潰瘍や憩室疾患の既往がある患者では.リスクが高くなる可能性があります。 消化管穿孔を発症した患者に対しては.エルロチニブの投与を永久に中止する必要があります（[有害反応]を参照）。
ヘルペス性または剥離性の皮膚変化
疱疹.水疱.剥離性皮膚症状が報告されており.非常にまれなスティーブンス-ジョンソン症候群/好中球性表皮水疱症が含まれ.場合によっては致命的です（［有害反応］を参照）。 重度の疱疹.水疱.剥離性皮膚症状が出た場合は.エルロチニブを中断または中止する必要があります。
目の病気
エルロチニブ投与により.ごくまれに角膜穿孔や角膜潰瘍の報告があります。 その他の眼球異常としては.睫毛の成長異常.乾性角結膜炎やヘルペス性角膜炎などが認められており.これらも角膜穿孔・潰瘍の発症の危険因子となります。 患者が急性の眼科異常を発症した場合.または眼痛などが悪化した場合は.エルロチニブを中断または中止する必要があります（[有害反応]の項をご参照ください）。
相互作用
エルロチニブと臨床的に重要な薬物-薬物相互作用がある可能性があります（[薬物相互作用]を参照）。
国際標準比の上昇と出血の可能性
本剤投与患者において.ワルファリン等のクマリン系抗凝固剤との相互作用が報告されており.国際標準比（INR）の上昇.出血事象の増加.場合によっては致命的な結果をもたらすことがあります。 クマリン系抗凝固剤を使用している患者さんでは.凝固時間やINRの変化を定期的に観察する必要があります。
この錠剤は乳糖を含んでいるので.まれな遺伝性疾患であるガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不全症の患者には使用しないでください。
運転・機械操作能力への影響
エルロチニブは.運転や機械操作の能力に影響を及ぼさないか.ほとんど影響を及ぼしません。
[妊娠中及び授乳中の女性への使用］。
エルロチニブについては.妊婦を対象とした十分な対照試験は実施されていません。 ウサギの器官形成期において.エルロチニブの血漿中濃度が1日150mg投与時のヒト血漿中濃度の3倍に達したとき.胚・胎児死亡および流産に至る母体毒性が発生しました。 エルロチニブを臨床用量の0.3倍又は0.7倍に相当する量（mg/m2基準）を交配前から妊娠第1週までに雌ラットに投与すると.早期に吸収されて生存胎児数が減少する可能性があります。 ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。 エルロチニブ服用中の妊娠可能な女性では.妊娠を避ける必要があります。 治療中および治療終了後少なくとも2週間は.十分な避妊を行うこと。 妊娠中の女性は.母体への有益性が胎児へのリスクを上回ると考えられる場合にのみ.治療を継続すること。 妊娠中にエルロチニブを使用する場合.患者は胎児への害の可能性と流産の可能性に注意する必要があります。
エルロチニブがヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 エルロチニブが乳汁分泌に及ぼす影響や母乳中に存在するかどうかを評価する研究は行われていない。 多くの薬剤がヒトの母乳中に分泌される可能性があり.エルロチニブの母乳育児への影響は不明であるため.エルロチニブの治療を受けた母親には.本剤の投与期間中および最終投与後少なくとも2週間は授乳が推奨されません。
[小児の用法・用量］。
承認された適応症におけるエルロチニブの有効性および安全性は.18歳未満の患者さんでは確立されていません。
老人用】について］
NSCLCの維持療法
NSCLC維持療法の無作為化試験に登録された全患者の約66％が65歳未満.34％が65歳以上でした。全生存率のリスク比は.65歳未満の患者で0.78（95％CI: 0.65, 0.95）.65歳以上の患者で0.88（95％CI: 0.68, 1.15）となっています。
NSCLCのセカンド/サードライン治療薬
NSCLCの無作為化試験に参加した全人口のうち.65歳未満の患者さんが62％.65歳以上の患者さんが38％でした。 両年齢層で生存率の向上が認められました（【臨床試験】参照）。
[薬物相互作用］。
相互作用試験は成人のみで実施されています。
In vitro試験において.エルロチニブはCYP1A1を強力に阻害し.CYP3A4およびCYP2C8を中程度に阻害し.UGT1A1によるグルコシル化を強力に阻害することが確認されています。
ヒト組織における CYP1A1 の発現は非常に限られているため.CYP 1Al の強力な阻害剤の生理的妥当性を得る方法はない。
グルコシル化の阻害は.この経路によってのみクリアされるいくつかのUGT1A1基質類似物質との相互作用につながる可能性がある。 UGT1A1の発現量が少ない患者やギルバート病などの遺伝的グルコシル化障害のある患者では.血清ビリルビン濃度が上昇することがあり.注意して使用する必要があります。
エルロチニブは肝臓で代謝され.主にCYP3A4で代謝されますが.CYP1A2および肺のアイソザイムCYP1A1による代謝の程度は低く.これらの酵素で代謝される薬剤.酵素の阻害剤または誘導剤はエルロチニブと相互作用する可能性があります。
CYP3A4の強力な阻害剤は.エルロチニブの代謝を低下させ.血中濃度を上昇させる可能性があります。 エルロチニブ単独投与と比較して.ケトコナゾール（200mgを1日2回.5日間投与）はCYP3A4代謝活性を阻害することにより.エルロチニブのAUCを増加（平均AUC86％増加）.Cmaxを69％増加させた。 エルロチニブとCYP3A4およびCYP1A2阻害剤シプロフロキサシンの併用により.エルロチニブのAUCおよびCmaxがそれぞれ39％および17％.活性代謝物のAUCおよびCmaxがそれぞれ約60％および48％増加しましたが.この曝露量増加の臨床的関連性はまだ明らかではありません。 エルロチニブは.シプロフロキサシンやフルボキサミンなどの強力なCYP1A2阻害剤との併用に注意が必要です。 したがって.エルロチニブと強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4 /CYP1A2阻害剤の併用には注意が必要で.毒性作用が認められた場合はエルロチニブの投与量を減らす必要があります。
CYP3A4強力な誘導剤は.エルロチニブの代謝を増加させ.エルロチニブの血中濃度を著しく低下させる可能性があります。 エルロチニブ150mg投与後.リファンピシン（600mgを1日1回7日間投与）を投与したところ.エルロチニブ単独投与に比べ.CYP3A4代謝活性を誘導し.エルロチニブの平均AUCを69％減少させました。
治療前にリファンピシンを使用していた場合.または治療中にリファンピシンを使用した場合.450mg単回投与後のエルロチニブの平均AUCは.リファンピシン未使用時のエルロチニブ150mg単回投与後の57.5％となりました。 可能であれば.CYP3A4誘導性の強くない他の薬剤による治療を選択すること。 エルロチニブと強力なCYP3A4誘導剤（例：リファンピシン）の併用が必要な患者に対しては.安全性を十分に確認しながら300mgへの増量を検討し（［使用上の注意］参照）.2週間以上の忍容性があれば.安全性を十分に確認しながら450mgへの更なる増量を検討できるものとします。 より高用量は.これらの条件下では研究されていない。 また.フェニトイン.カルバマゼピン.バルビツール酸.セントジョンズワートなどの他の誘導剤と併用すると曝露量が減少することがあり.エルロチニブとこれらの活性薬剤を併用する場合は特に注意する必要があります。 可能であれば.強力な CYP3A4 誘導活性を持たない他の治療薬を検討してもよい。
エルロチニブの前投与または同時投与は.典型的なCYP3A4基質であるミダゾラムおよびエリスロマイシンのクリアランスに影響を及ぼさない。 従って.他の CYP3A4 基質のクリアランスとの有意な相互作用も起こりにくいと考えられます。 Midazolamの経口利用率は24％減少したようですが.これはCYP3A4活性の影響によるものではありませんでした。 別の臨床試験では.エルロチニブとCYP3A4/2C8基質のパクリタキセルを併用しても.その薬物動態には影響がなかった。 したがって.他の CYP3A4 基質のクリアランスとの有意な相互作用はない可能性があります。
エルロチニブの溶解度はpHに依存する。エルロチニブの溶解度はpHの上昇に伴い減少する。 上部消化管のpHを変化させる薬剤は.エルロチニブの溶解度を変化させ.その結果.バイオアベイラビリティに影響を与える可能性があります。 エルロチニブとプロトンポンプ阻害剤オメプラゾールを併用した場合.エルロチニブのAUCとCmaxはそれぞれ46％と61％減少しました。 エルロチニブとH2受容体拮抗薬300mgのラニチジンを併用した場合.エルロチニブのAUCとCmaxはそれぞれ33％と54％減少した。 したがって.エルロチニブと胃酸分泌を抑える薬剤との併用は.可能な限り避けるべきです。 これらの薬剤との併用でエルロチニブの投与量を増やしても.曝露量の減少を補うことはできないと思われます。 しかし.エルロチニブをラニチジンと間隔をあけて投与した場合（ラニチジン150mgを1日2回.エルロチニブ投与の2時間前または10時間後に投与）.エルロチニブのAUCおよびCmaxはそれぞれ15％および17％しか低下しない。 ラニチジンなどのH2受容体拮抗薬の投与が必要な場合は検討し.間隔をあけて投与する必要があります。 エルロチニブはH2阻害剤投与の2時間前または10時間後に投与する必要があります。
エルロチニブはP糖蛋白活性基質トランスポーターの基質であり.Pgp阻害剤（シクロスポリン.ベラパミル等）との併用によりエルロチニブの分布及び／又は排泄が変化する可能性があります。 この相互作用の結果が毒性（CNS等）に及ぼす影響は不明なので.この状況下で慎重に使用する必要があります。
エルロチニブはプラチナ濃度を上昇させる。 ある臨床試験では.エルロチニブとカルボプラチンおよびパクリタキセルの併用により.総白金製剤のAUC0-48が10.6%増加した。 その差は統計的に有意であったが.その差の程度は臨床的に重要であるとは考えられなかった。 臨床の現場では.腎障害などカルボプラチンの曝露量を増加させる他の多くの共通因子が存在する可能性があります。 カルボプラチンおよびパクリタキセルは.エルロチニブの薬物動態に有意な影響を与えませんでした。
カペシタビンはエルロチニブの濃度を上昇させる可能性があります。 エルロチニブは.カペシタビンと併用した場合.別のエルロチニブ単剤投与試験のデータと比較して.AUCが統計的に有意に増加し.Cmax値も決定的に有意に増加したことが示された。 エルロチニブは.カペシタビンの薬物動態に大きな影響を与えませんでした。
本剤とスタチン系薬剤との併用により.まれに横紋筋融解症を含むスタチン系薬剤によるミオパシーの発生率が増加する可能性がある。
喫煙はCYP1A1およびCYP1A2を誘導し.エルロチニブの曝露量を50～60％減少させることが知られており.喫煙者には禁煙が勧められています（［用法］および［薬理］特殊集団の項を参照）。
[薬物の過剰摂取】です。］
健常者には1000mg.がん患者には週1回1600mgの単回経口投与で忍容性が確認されました。 1日2回の200 mg投与では.健康な被験者で数日間しか耐容性がありませんでした。 これらの試験から得られた情報に基づき.推奨用量である1日150mgを超える用量では.許容できない重篤な副作用（下痢.発疹.肝トランスアミナーゼ上昇など.［用法・用量］を参照）が発現する可能性があります。 過量投与が疑われる場合には.エルロチニブの投与を中止し.対症療法を行うこと。
薬理学・毒性学
薬理効果
Erlotinibは.上皮成長因子受容体（EGFR）/ヒト上皮成長因子受容体I（HER1としても知られる）のチロシンキナーゼ阻害剤である。 エルロチニブは.正常細胞および腫瘍細胞の表面に通常発現しているEGFRの細胞内リン酸化を効果的に阻害する。 非臨床モデルにおいて.EGFRのリン酸化を阻害することにより.細胞増殖の停止及び/又は細胞死を引き起こす可能性があります。 エクソン 19 欠損またはエクソン 21 (L858R) 変異を有する EGFR へのエルロチニブの結合は.野生型受容体の結合より高い。 EGFR 変異は.抗アポトーシスおよび増殖シグナル伝達経路の構造 的活性化につながるが.EGFR 感受性変異陽性の腫瘍でエルロチニブが EGFR 経由シグナル伝達を有効に阻害するのは主に EGFR 変異キナーゼにおける ATP 結合部位へのエルロチニブの結合 によるものである EGFR感受性変異陽性腫瘍において.エルロチニブがEGFRを介したシグナル伝達経路を遮断する効果は.主にEGFR変異キナーゼの構造ドメインのATP結合部位にエルロチニブが強く結合することに起因していた。 下流のシグナル伝達経路が遮断された結果.細胞増殖が停止し.内在性アポトーシス経路を経て細胞死が誘導される。 EGFR変異を発現しているマウスモデルで腫瘍の退縮が確認されました。
毒性試験
反復投与毒性試験において.少なくとも1種の動物で角膜病変（萎縮.潰瘍）.皮膚病変（毛包変性.炎症.発赤.脱毛）.卵巣萎縮.肝臓組織壊死.腎乳頭壊死および腎尿細管拡張.消化器反応（胃排出遅延.下痢）が認められました。 赤血球のパラメータが減少し.白血球のパラメータ（主に好中球）が増加しました。 ALT.ASTおよびビリルビンの用量依存的な増加が観察された。 上記の反応はすべて.臨床的な薬物曝露量を大きく下回るレベルで発生しました。
紫外線照射下でエルロチニブにわずかな光毒性がみられた。
遺伝毒性
エルロチニブのエームス試験.ヒトリンパ球の染色体異常試験.哺乳類細胞の突然変異試験及びマウス骨髄小核試験で陰性であった。
生殖毒性
エルロチニブは雄ラット及び雌ラットの生殖能力を損なわなかった。
ウサギの器官形成期に.血漿中薬物濃度が臨床推奨量の約3倍（AUC150mg/日）までエルロチニブを投与すると.胚・胎児死亡および流産を引き起こす母体毒性を示した。 ウサギおよびラットの器官形成期に臨床推奨量程度で投与した場合，胚・胎児の死亡率および流産率の増加は認められなかった． 雌ラットに30mg/m2/d又は60mg/m2/d（体表面積に基づき臨床推奨量の約0.3倍又は0.7倍）を交配前から妊娠第1週まで投与すると.早期胎児吸収が起こり.生残率が減少しました。
エルロチニブは.その作用機序から催奇形性の可能性があると考えられています。 ウサギでは600mg/m2/d（血漿中薬物濃度150mg/dの臨床推奨用量の約3倍）まで.ラットでは60mg/m2/d（体表面積に換算した臨床推奨用量150mg/dの約0.7倍）まで器官形成期に投与したが.エルロチニブの奇形性は認められませんでした。
発がん性
マウス及びラットを用いた2年間の発がん性試験において.エルロチニブはマウスに60mg/kg/d（曝露量は臨床推奨量150mg/dの約10倍）.雄ラットに10mg/kg/d（曝露量は臨床推奨量の約2倍）.雌ラットに5mg/kg/d（曝露量は臨床推奨量よりやや少ない）まで経口投与されました。 d（臨床推奨量よりやや低い曝露量）であったが.発がん性は観察されなかった。
薬物動態］。
中国人集団におけるエルロチニブの薬物動態に関するデータは不足しています。 以下は.海外の臨床試験から得られた情報です。
吸収・分布
エルロチニブの経口投与量150mgにおけるバイオアベイラビリティは約60％であり.血漿中濃度のピークは投与4時間後に到達します。 食品はバイオアベイラビリティをほぼ100%に著しく向上させます。 吸収後.エルロチニブの約93％はアルブミンおよびα1酸性糖タンパク質（AAG）に結合する。 エルロチニブの見かけの分布容積は232リットルである。 ヒト腫瘍組織におけるエルロチニブの分布を調べた試験では.エルロチニブ150mgを1日1回経口投与した4名の患者（NSCLC3名.喉頭癌1名）において.投与9日目に外科的に切除した腫瘍サンプルの腫瘍組織中の平均エルロチニブ濃度が1,185ng/g組織であったことが示されました。 これは.定常状態のピーク濃度の全体の平均値が63％（5-161％）であることに相当します。 腫瘍組織における主要な活性代謝物の平均濃度は160 ng/g組織であり.定常状態のピーク血漿濃度の全体平均の113％（88-130％）に相当した。 血漿蛋白結合率はほぼ95％であった。 エルロチニブは.血清クレアチニンおよびα-1酸性糖タンパク質（AAG）に結合する。
代謝とクリアランス
In vitroのチトクロームP450分析では.エルロチニブは主にCYP3A4で代謝され.CYP1A2および肝外アイソザイムCYP1A1ではそれほど代謝されないことが示されています。 肝外代謝には.小腸でのCYP3A4代謝.肺でのCYP1A1代謝.腫瘍組織での1B1代謝があり.これらはエルロチニブの代謝クリアランスに関与している可能性があります。
1）一重または二重側鎖のO-脱メチル化とそれに続くカルボン酸へのさらなる酸化.2）アセチレン基の酸化とそれに続く芳香族カルボン酸へのさらなる加水分解.3）フェニルエチニル基の芳香環の水酸化の3つの代謝経路が証明されています。 エルロチニブの2つの側鎖のいずれかがO-脱メチル化されると.主要代謝物であるOSI-420およびOSI-413が得られ.非臨床in vitroアッセイおよびin vivo腫瘍モデルにおいて.血漿中濃度 <10 %でエルロチニブと同等の薬物動態プロファイルが示されることが確認されています。
100 mgを経口投与した結果，糞便中に83 %（投与量の1 %のプロドラッグ），尿中に8 %（投与量の0.3 %のプロドラッグ）を含む91 %の薬物が回収された。
エルロチニブ単回投与患者591名を対象とした薬物動態解析では.半減期中央値が36.2時間でした。 そのため.血漿中濃度が定常状態に達するまでに7～8日を要した。 クリアランスと年齢の間に有意な相関は見られなかった。 エルロチニブのクリアランスは.喫煙者で24％増加した。
エルロチニブ単剤による維持療法を行ったNSCLC患者291例を対象に.補完的な集団薬物動態試験が実施された。 解析の結果.本患者集団においてエルロチニブのクリアランスに影響を与える共変量は.前回の単剤薬物動態解析の結果と同様であり.新たな共変量による影響は確認されませんでした。
エルロチニブとゲムシタビンの併用投与を受けた膵臓癌患者204名を対象とした別の薬物動態解析の結果.膵臓癌試験におけるエルロチニブのクリアランスに影響を与える要因は.前回の単剤薬物動態解析と同様であることが示されました。 新たな影響因子は認められなかった。 ゲムシタビンとの併用は.エルロチニブの血漿クリアランスに影響を及ぼさなかった。
特別な人々
母集団薬物動態解析では.予測される見かけのクリアランスと患者の年齢.体重.性別.人種との間に臨床的に意味のある関係は認められませんでした。 エルロチニブの薬物動態と関連する患者因子は.総血清ビリルビン.AAGおよび現在の喫煙状況でした。 総血清ビリルビン濃度およびAAG濃度の増加は.エルロチニブのクリアランスの減少と関連していましたが.これらの違いの臨床的意義は分かっていません。
小児および高齢者を対象とした研究は特に行われていない。
肝機能に異常のある患者
エルロチニブは.主に肝臓で排出されます。 中等度の肝障害（Child-Pugh分類7-9）のある患者さんでも.原発性肝癌や肝転移の患者さんなど.肝機能が正常な患者さんと同様にエルロチニブの曝露量を確保することができます。 中等度肝機能不全（Child-Pugh分類7-9）の固形癌患者におけるエルロチニブのAUC 0-tおよびCmaxの幾何平均値はそれぞれ27,000 ng-h/mLおよび805 ng/mLであったのに対し.重度の肝機能不全（原発性肝細胞癌または肝転移を含む）の患者では.その数値は 中等度の肝障害を有する患者ではCmaxが低く.その差は統計的に有意であったが.臨床的に有意な差はないと判断された。 重度の肝障害がエルロチニブの薬物動態に及ぼす影響については.データがありません。 母集団薬物動態解析では.総ビリルビン血清濃度の上昇は.エルロチニブのクリアランス速度の低下と関連することが明らかになりました。
腎機能異常のある患者
単回投与時の尿中への分泌は9％未満であった。 腎機能異常のある患者を対象とした臨床試験は行われていない。
喫煙している患者さん
非喫煙者および喫煙中の健康なボランティアを対象とした薬物動態試験において.喫煙はエルロチニブのクリアランスを増加させ.曝露量を減少させることが示されています。 このことは.非喫煙者および喫煙中の健康なボランティアを対象としたエルロチニブ1日150 mg経口投与による薬物動態試験で確認されています。 幾何平均Cmaxは非喫煙者1056ng/mL.喫煙者689ng/mLで.喫煙者と非喫煙者の平均比は65.2％（95％CI：44.3-95.9.p＝0.031）であった。 幾何平均AUC0-infは非喫煙者で18726ng-h/mL.喫煙者で6718ng-h/mLであり.平均喫煙者／非喫煙者比率は35.9%（95%CI: 23.7-54.3, p<0.0001) であった。 C24h幾何平均値は非喫煙者288 ng/mL.喫煙者34.8 ng/mLで.喫煙者と非喫煙者の平均比は12.1%（95%CI: 4.82-30.2, p=0.0001）だった（喫煙群と非喫煙/喫煙経験群にそれぞれ16例ずつ存在）。 現在の喫煙者における曝露量の減少は.肺のCYP1A1および肝のCYP1A2の誘導によるものと思われる。
重要な第III相NSCLC臨床試験（BR.21）では.現在喫煙している人のエルロチニブの定常血漿トラフ濃度は0.65μg/mL（n=16）で.喫煙経験者または非喫煙者の1.28μg/mL（n=108）の約1/2で.エルロチニブの血漿クリアランスが24％増加したことが示されています。
喫煙しているNSCLC患者を対象とした第I相用量漸増試験において.定常状態薬物動態解析では.エルロチニブが150mgから最大耐容量の300mgまで増量されると.用量に比例して曝露量が増加した。 300mg投与時の定常血漿トラフ濃度は.喫煙者において1.22μg／ml（n＝17）となった（［用法］および［参考文献］を参照）。 薬物相互作用］）。
相互作用
エルロチニブは主にCYP3A4で代謝されるため.CYP3A4阻害剤により曝露量が増加すると推定されます。 CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールと併用すると.エルロチニブのAUCは2/3に増加しました（用量調節の項の［薬物相互作用］.［用法用量］を参照）。
CYP3A4誘導剤であるリファンピシンの前投与または併用により.エルロチニブのクリアランスは3倍増加し.エルロチニブのAUCは2/3に減少しました（用量調節の項の［薬物相互作用］および［用法用量］を参照）。
第Ib相臨床試験において.ゲムシタビンとエルロチニブの薬物動態の間に有意な相互作用は認められませんでした。
母集団薬物動態解析の結果.オピオイドはエルロチニブの曝露量を約11％増加させることが示されました。
保存方法】密封して常温で保存してください。
パッケージ】 アルミ・プラスチックパッケージ.7錠/プレート.2プレート/箱。
有効期限】 12ヶ月
実行基準
承認番号
メーカー
会社名：上海創諾薬業有限公司（Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co.
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