客観的に見れば.線維性肺疾患について臨床医はまだほとんど何も知らない。原因や病態は不明であり.診断や判断.予後についてもまだ多くの混乱があり.重要なことは.副作用の少ない決定的かつ有効な治療法がまだないことである。 しかし.これは臨床や科学的な研究が非生産的であったということではありません。 実際.間質性肺疾患の最初の報告から約80年の間に.これらの疾患の理解には多くの苦心と細心の注意が払われ.貴重なエビデンスに基づく医学的根拠が蓄積されてきたのです。 王海峰 河南中医薬大学第一付属病院呼吸器科 【分類】単一の病態基準から臨床・病態の組み合わせへ 1935年，HammanとRichが呼吸困難の進行性増悪例を初めて報告し，間質性肺炎／特発性肺線維症（IPF）の共通型の最初の報告と考えられている。 一方.急性間質性肺炎の診断は.その病態変化が主に肺胞のびまん性障害であることから.現在ではより合理的であると考えられています。 間質性肺疾患は.間質性肺に関わる少なくとも200の疾患を包含しており.これらの疾患の理解が進むにつれ.新種が同定・定義され.疾患の命名法・分類法が常に調整されるようになってきている。 1969年.LiebowらはIIPを一般的な間質性肺炎.落屑性間質性肺炎.リンパ球性間質性肺炎.巨大細胞性間質性肺炎.閉塞性間質性肺炎に分類しました。 1998年.KatzensteinとMyersは.一般的な間質性肺炎.落屑性間質性肺炎.閉塞性気管支拡張性間質性肺炎.急性間質性肺炎.非特異的間質性肺炎に分類を修正した。 なお.いずれの分類も臨床診断ではなく.病理診断であることに留意する必要がある。 2002年.米国胸部疾患学会と欧州呼吸器学会は最初の「専門家合意」を発表し.IIP分類を特発性肺線維症（一般的な間質性肺炎の病理変化）.落屑性間質性肺炎.閉塞性気管支拡張症間質性肺炎.リンパ球性間質性肺炎.隠元性機械化肺炎.急性間質性肺炎に調整することを発表しました。 急性間質性肺炎（びまん性肺胞障害の病理学的変化）と非特異的間質性肺炎を.初めて臨床診断と病理診断で区別した。 2013年9月.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine誌は.IIPの最新の分類として.主要特発性間質性肺炎.稀少特発性間質性肺炎.分類不能特発性間質性肺炎を発表しました。 主な特発性間質性肺炎はさらに.（1）IPFや特発性非特異的間質性肺炎などの慢性線維性間質性肺炎.（2）間質性肺炎を伴う閉塞性気管支拡張症や落屑性間質性肺炎などの喫煙関連間質性肺炎.（3）隠微性機械化肺炎や急性間質性肺炎などの急性・亜急性間質性肺炎に分類されています。 まれに.特発性間質性肺炎には.特発性リンパ球性間質性肺炎.特発性胸膜肺実質エラストーシス.臨床的に名づけられなかった多くの病理学的変化が含まれています。 メカニズム】肺胞上皮の損傷と異常修復が重要なポイント IPFの病因や正確な病態は未だ不明である。 慢性炎症モデルは線維化につながるため.従来は炎症が主な病態と考えられていたが.抗炎症療法は思うような効果を上げていない。 現在では.肺胞上皮細胞の損傷と異常修復が.肺線維化の主なメカニズムであると考えられています。 傷害を受けた後.修復過程が正常な再上皮化過程を完了できず.その結果.肺胞-毛細血管の傷害を引き起こす。 この過程でサイトカインが産生され.線維芽細胞はその表面にサイトカイン受容体を発現し.サイトカインに応答して損傷部位に集積し.増殖していく。 筋線維芽細胞は.線維芽細胞と平滑筋細胞の特徴を併せ持つ細胞群であり.その起源は不明で.線維芽細胞および/または肺胞上皮細胞の循環凝集体であると考えられている。 これらの細胞は.コラーゲンなどの細胞外マトリックスを過剰に産生し.肺線維化の過程で重要な役割を果たします。 肺損傷の原因は不明であるが.ウイルス.自己抗体.化学物質の吸入.薬剤.酸性・非酸性GERDが主な原因と考えられ.肺損傷の発生に酸化的・抗酸化的不均衡が関与していることはよく知られている。 家族性IPFはIPF患者の約5％を占め.常染色体優性遺伝であることが研究により示唆されており.遺伝子変異との関連性が示唆されています。 しかし.大多数のIPF患者を対象とした現在の研究では.どの遺伝子異常がIPFの発症に関係しているかはまだ特定されていません。 間質性肺疾患の診断には.臨床.画像.病理医が一体となって取り組む必要があり.肺生検の適応を知る必要がある。 異なる間質性疾患が同様の病態をもたらすこともあれば.一人の患者さんで肺葉が異なれば病態も異なる。 例えば.病理学的に非特異的な間質性肺炎や機械化肺炎を呈している場合.臨床医はアレルギー性肺炎.膠原線維病.薬剤曝露因子の存在などの基礎原因を調べ.診断をより明確にする必要があります。 2011年に発表されたIPFの診断と管理のためのガイドラインでは.画像診断で確定した症例は肺生検の必要なく診断できると明記されています。 しかし.IIPの診断には.職業的要因.吸入要因.膠原線維症.薬剤などの既知の寄与要因を除外することも必要です。 IIPのバイオマーカーの診断的意義は十分に確立されていませんが.いくつかの研究では.特定のバイオマーカーがIPFと非IPFの鑑別に有用であることが示唆されています。 大西とCasoniらは.肺表面活性化関連タンパク質A.肺表面活性化関連タンパク質DおよびDNAの血清レベルがIPF患者では非IPF患者より高いことを見出しました。 少人数の研究により.肺表面活性化関連蛋白A.肺表面活性化関連蛋白D.KL-6.肺活性化ケモカイン.マトリックスメタロプロテアーゼ7の濃度上昇は肺機能低下と相関し.患者の予後不良を示唆することが示されています。 しかし.より価値のある具体的な指標を見つけ出し.バイオマーカーを実際に臨床に応用するための有用性を確認するためには.まだまだ多くの研究が必要です。 2011年に発表されたIPFの管理に関するガイドラインでは.IPFには決定的な治療法がなく.対症療法.酸素投与.リハビリテーション運動.合併症の予防が利用可能な戦略であると述べられています。 過去2年間に発表されたIPF治療の新しいメタアナリシスでは.ピルフェニドンの有効性に焦点が当てられています。 肺機能の低下を遅らせ.生存率を向上させ.忍容性も高いことから.IPFの治療薬として臨床的に最も期待されている薬剤の一つです。 非IPF間質性肺疾患では.ホルモン剤と免疫抑制剤が依然として治療の中心であり.経過観察を通じて薬物副作用の監視と予防を行う必要があります。 一方.二次性線維性肺疾患は.病因論的な治療に重点を置く必要があります。 IPFは慢性間質性肺炎の一種で.徐々に悪化しながら漸増的に発症しますが.急性増悪を示すこともあります。 IPF患者における急性増悪の発生率は.1年後で14.2%.3年後で20.7%であり.65-70歳の男性に急性増悪の発生が多いことが示されています。 IPFの急性増悪を起こしたほぼ全ての患者の肺胞洗浄液検査では.好中球が優位に上昇する。 診断は.30日以内の原因不明のIPFの増悪に基づき.画像診断を併用し.肺感染症.心不全.肺塞栓症.薬剤による急性肺障害などを除外して行う。 IPFの急性増悪の病態は.一般的な間質性肺炎に加え.びまん性の肺胞損傷が特徴で.一部の患者では機械化肺炎も認められ.急性呼吸困難症候群や急性間質性肺炎と類似しているため.慎重な鑑別が必要とされています。 例えば.循環線維芽細胞数は.IPFの急性増悪患者において有意に高いが.急性呼吸窮迫症候群と健常対照者や安定したIPF患者との間には有意な差はない。 肺胞Ⅱ型上皮細胞の損傷や増殖.血管内皮細胞の損傷.コラーゲン沈着に関連する多くのバイオマーカーがIPFの急性増悪患者において有意に上昇しており.肺胞上皮の損傷や異常修復との関連が示唆されています。 また.非特異的間質性肺炎や間質性線維症を合併した膠原病血管病などの非IPF間質性肺疾患患者でも急性増悪が起こり.IPFの急性増悪と同様の臨床・画像・病理所見が見られ.予後不良となることがある。 機械換気は.これらの患者の管理における一般的な関心事であり.短期的に肺移植が提案されない限り.侵襲的な機械換気は勧められないとする研究者もいる。 間質性肺疾患の急性増悪に対する決定的な薬理学的選択肢はなく.ホルモン剤や免疫抑制剤の効果も限定的である。 臨床の現場では.間質性肺線維症の急性増悪を起こした患者のごく一部に.大量のホルモンショック療法を行うとある程度の臨床的寛解が得られるが.治療開始当初はどの患者に効果があるかわからないことが多く.効果がない患者には.不必要な薬物有害反応を避けるために.できるだけ早くホルモンを減らすか中止させる必要がある。 当面の間.肺移植が唯一の決定的な治療法であることに変わりはありませんが.臨床的に実施することは困難です。 併発する病気 警告のサインを見極める 早期発見と治療が必要 1979年以降.いくつかの研究によりIPFの患者さんは胃食道逆流が普通の人より多く.喘息患者さんよりもさらに高いことが分かっています。 また.間質性肺線維症を合併した膠原線維症の患者さんでは.GERDの発症率が有意に高くなります。 酸逆流を併発したIPF患者の大半は胸焼けなどの典型的な症状を示さず.肺機能パラメータに有意差は認められなかった。 全身性硬化症患者40人を対象とした前向き研究において，酸性または非酸性の逆流発生率は，肺病理を併せ持つ患者で有意に高く，逆流の程度は，肺の高解像度CTで見られる線維性瘢痕，特に中心小葉線維化の程度と相関していた． 胃食道逆流と肺線維症の因果関係については.健常者の胃食道逆流発生率は10％から20％であり.24時間での逆流発生数は50回以下が正常であることから.立証は難しい。肺線維症は肺コンプライアンスを低下させ.胸腔内負圧を上昇させて胃内容物の逆流を誘発・増悪させる可能性があるとされている。 GERDの診断は.非定型的な症状のために臨床的に見落とされることが多い。 慢性咳嗽が間質性肺疾患の主症状である場合.GERDを合併している可能性があり.治療を検討する必要がある。 IPF患者における閉塞性睡眠時無呼吸症候群の有病率.および無呼吸低換気指数と肥満度の正の相関.無呼吸低換気指数と肺機能指標の負の相関は.閉塞性睡眠時無呼吸症候群の早期治療が患者のQOLと予後を改善することを示唆しています。 IPFに関連する肺高血圧症の病態は複雑であり.完全には解明されていません。 二次性肺高血圧症患者では.肺高血圧は血管床の破壊の低下と慢性低酸素性血管収縮によるものと考えられている。不均衡型肺高血圧症患者では.肺高血圧の重症度が肺線維化の程度に見合わず.細胞分子メディエーター.血管新生促進メディエーター.間欠的低酸素血症のアンバランスが重要になる可能性があるという。 IPFに動脈性高血圧を合併した患者さんは.死亡率が有意に高くなります。