肺（間質）線維症は.予後が非常に悪く.有効な治療法が確立されていない世界的な難病である。本稿では，この疾患に関する国内外の研究を体系的にまとめ，臨床治療研究の問題点に着目し，「七つの関係」に対応する臨床対応策を提案する。また，現在の中医学の臨床研究手法の問題点やギャップについては，海外の先進的な臨床研究デザイン手法を研究・参考にしながら，中医学の特性を生かした効能評価システムの確立に焦点を当てることを提案する。
1. 1.概要
肺（間質）線維症は世界的な難病で.すべての人種に発症し.女性より男性がやや多い。予後が非常に悪く.「癌のような予後」とも言われています。しかし.関連する研究のサンプル数が比較的少なく.診断の明確さや重症度にも異質性があるため.多くの研究者はこの結論にはさらなる確認が必要であると考えている傾向にあります。間質性肺疾患（ILD）の概念は.1980年代以降.国内外の学者が間質性肺疾患を主病変部位とする様々な疾患を徐々に研究し.発展してきた。臨床治療もますます混乱に直面している .
例えば.一般的でなく頻度の高い疾患であること.自然経過や臨床経過が予測できないこと.疾患の進行を特定し監視するための正確で信頼できる客観的指標がないことから.前向き無作為化比較臨床試験を実施することが困難である。予後が極めて不良であり.プラセボを対照試験として用いることは倫理的に問題があること.試験中.患者さんが薬剤が無効であるために薬剤の変更を要求することが多く.試験が複雑になること.患者さんが副作用のために試験薬剤を遵守することが困難であり.試験薬剤を長期にわたって遵守することが困難であること.などである。患者さんが長期間にわたって治験薬を継続することが困難であること.評価基準が統一されていないこと.など。
2. 早期診断の問題
早期診断の鍵は「気づき」！？肺機能-制限換気障害には.早期診断のための一定の価値があります。そのひとつがDLcoの測定と運動負荷試験検査で.臨床症状や他の検査で異常が現れる前（2～3ヶ月）に異常な変化（正常値の1/2～1/5まで低下）を示すことができます。
また.この検査は治療方針の決定や効果の判定に役立ちます。ホルモン剤を使用するかどうか.いつ使用するかという問題については.基準となる単一の臨床指標は存在しません。総合的な臨床情報をもとに選択されることがほとんどで.その中でも肺機能検査は重要な位置を占めています。観察期間中に肺機能の数値が安定していればホルモン療法は不要と考えることもできますし.逆に肺機能が徐々に低下して病気の進行を示すようであれば.速やかにホルモン療法を行う必要があります。
また.ILDに適用する場合.肺機能検査には一定の限界があることに留意する必要があります。まず.1回の検査だけでは結論は出ず.一連の検査で見られる動的な変化をもとに.確実に判断する必要があります。正常と異常を区別することは容易ではない。
3. 臨床的な治療の問題点
(1)副腎皮質ステロイド剤 国内外の関連治療ガイドラインで推奨されている治療法は.グルココルチコイド.あるいは細胞障害性薬剤（シクロホスファミド.アザチオプリン）との併用である。その他.近年ではインターフェロンやN-アセチルシステイン（NAC）などが文献的に報告されています。しかし.どの治療法が患者のQOLや生存率を向上させるかを裏付ける医学的根拠は乏しく.普遍的に受け入れられる理想的な投与量や適用期間もなく.常に患者固有の臨床反応に従って調整されるべきであり.すなわち個別化が強調されています。肺機能と胸部レントゲン写真が改善された患者では.生存期間が延長される。治療の正確な機序は不明である。大多数の患者さんにとって.ホルモン剤による治療は.たとえ有効であったとしても.病気の進行を止めることはできません。過去には副腎皮質ホルモンが多用されましたが.IPFと明確に診断された患者さんでは.このような薬剤は事実上無効です。そのため.現在では.ステロイドは他のタイプの炎症性肺疾患に対してのみ有効であると考えられており.米国胸部疾患学会はIPFの治療におけるステロイドの日常的な使用を推奨していません。
現在では.若年発症.治療前の罹病期間が短い.病理所見では急性肺胞炎が主体.血清.BALF.肺生検標本に免疫複合体が存在.BALFにリンパ球が多いなどの臨床特徴がある場合には.薬物療法が有効であるとする見解が主流となっています。1990年代以降.国内の学者が本疾患の漢方治療を模索し.「肺の無気力」という観点と.気を益して肺を潤し.血行を活性化する治療法などから.有望な進展が見られています。[.
(2)非薬物療法：血漿交換法はまださらに臨床的に検証されていない.肺移植：60歳で他の全身疾患がなく.薬物療法の反応が悪く.肺機能の悪化を示す客観的指標がある場合.肺移植を検討する必要がある。
結論として.これまでの治療は非常に困難であり.現在の薬物療法は炎症を抑え.線維化の進展を遅らせることを目的としているため.根治は困難である。しかも.これらの薬物には程度の差こそあれ副作用があり.長期間の服用が必要である。
4.臨床対応戦略の考え方：”7つの関係 “に対処する。
(1)標準化と個別化-と異なる.目的第一。グルココルチコイドの使用を例にとると.「推奨治療計画」はあるものの.臨床現場では.いわゆる「標準化」にとらわれすぎてはいけないと思います。例えば.グルココルチコイドの使用を例にとると.「推奨される治療方針」はあるものの.臨床現場では.いわゆる「標準化」に縛られすぎてはいけないと思います。例えば.副腎皮質ステロイドを塗布してもなお病勢が進行する場合には.「治療経過」にこだわらずに速やかに休薬することが必要です。ILDは.実は臨床症候群の一群であり.その臨床症状.X線変化.肺機能障害などは類似していますが.病因.病態.自然経過.治療法.予後は千差万別です。したがって.「標準的」あるいは「画一的」な治療方針は存在しません。特定の症例.タイミング.特定の薬物に対して.異なる選択肢を検討する必要があります。真の最適化は個別化であるべきであり.個別化は最適化の表現であり.現代医学の発展方向である。
(2)病因治療と対症療法-相互補完と優先順位：明確で単一の原因因子.病因治療が基本である。そして.因果関係の単純化は.現在の臨床上の問題点である。この病気は.複数の遠い原因が徐々に積み重なっているケースさえあり.原因の究明は困難.あるいは不可能です。従って.ILDの支持療法.対症療法は非常に重要である。臨床的に治癒が困難な場合.支持療法は患者のQOLを向上させるだけでなく.病気の進行を抑制し.予防することができる。病因治療と対症療法の関係を考えるとき.臨床では.急ぐ場合は症状を治療し.遅い場合は根本原因を治療するという原則に従わなければならない。例えば.正しい酸素療法.合理的な抗生物質の使用などである。
(3）漢方治療と西洋医学治療-有機的結合.適時選択：漢方の利点は.第一に個別化の問題にあり.これは実は漢方弁別治療の考え方の具現化である。第二に，ホルモン剤と免疫抑制剤に敏感でない特定の患者には，漢方治療を用いることで，より良い臨床結果が得られることが多い。西洋医学の利点は，早期発見（肺胞炎）のほとんどの患者において，ホルモンを適時に用いることで病変を正常に戻せることにある。また.ある種の急性型症例では.適時ホルモンショック療法を行うことで寛解に至ることもあります。臨床の現場では.西洋医学では治らないから漢方薬を試してみようとか.急性期は西洋医学.寛解期は漢方薬という誤解があるようです。漢方薬と西洋医学にはそれぞれ長所と短所があり.この病気の理解や治療にはそれぞれ長所があり.補完関係にあります。治療の過程で漢方薬と西洋医学を併用すれば.病気の進行を遅らせたり.症状を改善するのに積極的な意義がある。
(4) 同定治療と疾患治療 -疾患とエビデンスの組み合わせ.同定を優先する。例えば.多発性肺炎タイプの患者では.肺をきれいにし.痰を解消することが主な治療となりうる。孤立性肺炎の患者では.肺をきれいにし.痰を解消することを基本に.軟化剤と分散剤を加えることができる。びまん性間質性肺炎では.気を益し.肺を潤すことを主な治療とする.など。証の特定は.ある段階での身体の機能状態や環境の違いを総合的に理解することであり.病証の特定は.病気の病的変化を理解することに基づいている。この2つは等しく補完関係にあります。識別すべき症状が明らかな場合は.証の識別が優先され.臨床症状の特異性がない場合は.病の識別が適切である。つまり.同定すべき症状がある場合は.疾患の同定を併用し.同定すべき症状がない場合は.疾患の同定を併用する。また.肺の凝固能亢進を基礎とすることが判明した場合には.血液循環の活性化.瘀血の解消を基礎として.薬の加減を行うべきである。
(5) 心理治療と科学教育-良き助言に従い.事実から真実を求める：臨床的には.患者がこの「癌のような予後」を患っていることを知ると.しばしば二つの極端な意思を示すことが分かっている。一つは自分を諦めて治療のコンプライアンスが良くないこと.もう一つは「奇跡の治療」があると信じていることである。一つは.自分をあきらめて治療へのコンプライアンスを欠くこと.もう一つは.「奇跡の治療法」を信じて「処方箋」に迷信を抱くことである。患者の状態を十分.共通.適確に説明し.適切で具体的な活動指導を行うことが必要である。大衆科学教育に基づく心理療法は.患者の症状を緩和し.病気を克服する自信をつけるために大きな意義があることは.臨床の場でも証明されている。ただし.患者の協力を得るためには.やみくもに治療効果を誇張しないことが重要である。
(6) 有効性とコスト-他者の裁量と利益を考慮する：最小のコストで最大の有効性を得ることは医療経済学上の要請であり.多くの患者の願いでもある。臨床の現場から見ると.ILDのような難治性疾患を前にして.医師がコストと有効性を両立させるのは容易なことではありません 例えば.IPFに対する肺移植の選択.科学的研究に必要なければ臨床症状と日常検査（胸部X線など）で初期診断が可能か.さらなる検査が必要か.1剤で基本的に病気をコントロールできる場合.併用による効率は限定的で.その有効性と価値を慎重に評価すべきなどです。
(7）生存の質と病態の改善-現実を直視し.軽々にあきらめない：これまでのすべての治療法は.明確な病態の改善は困難と考えられています。したがって.いかに病気の進行を止め.生存期間を延ばすかに注力するよりも.より現実的なのは.いかにQOLを向上させるかである。QOLは.医療パラダイムの転換に伴って登場した新しいクラスの健康関連多変量指標です。その評価方法は.人の健康状態をマクロ的かつ全体的に評価するもので.人間の生命活動や健康を全体としてとらえる漢方医学の考え方に沿ったものである。中医学の効能評価分野にQOLの概念を導入することは，医学界に受け入れられる中医学の効能の客観的な評価基準を作ることに必ず役立つと思われる。
生命科学が人類にもたらす恩恵は.知識や技術の飛躍的な進歩だけでなく.ルールや心理を人間の倫理や文化的適応と同期させ.調和させることにあるのです。2006年9月5日に開催された「ノーベル賞受賞者北京フォーラム」のテーマは生命科学と人類の健康であり.生命科学のメインテーマは「生活の質の追求」（長寿とは異なる）であった。肺（間質性）線維症の臨床治療において。
中医学的症候を研究し，西洋医学的研究成果を参考にすることで，中医学的特徴をもった効能評価体系を確立することができる。
本疾患は不可逆的な病態を特徴とするため，従来の生理病理学的指標による効能判断は十分な合理性と信憑性に欠ける。そこで我々は，中医学の「人中心の」特性の長所を反映させるために，St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) やSimplified Medical Outcome Scale of 36 (SF-36) などの生存品質尺度の臨床研究への利用を提唱してきた。同時に，治療期間を3ヶ月以上とし，必要に応じて適宜延長できるようにするなど，海外の先進的な臨床試験デザイン手法を適切に参考にする必要がある。観察指標は.ほとんどが拘束性換気機能障害と拡散機能異常を示すことを考慮し.拘束性換気機能障害を反映する力肺量（FVC）または肺活量（VC）.一秒量（FEV1）.一秒率（FEV1/FVC）.間質性肺の拡散能を表すDLCOなどが必要であること。 ;英国医学研究会議スコア（MRCスコア）による粗い呼吸困難スコアの測定に加えて.活動強度.努力.機能障害の3つの側面から呼吸困難を測定する一過性呼吸困難指数（TDI）を使用して評価を洗練することができ.患者の活動耐久性を評価するには.時間制限歩行距離試験もより良い方法である。これらのデザインはすべて.TDIの臨床試験で適切に使用することができます。
また.慢性進行性疾患は長期間の投薬が必要なため.治療において起こりうる副作用のモニタリングの問題も無視できない現在の臨床課題である。
医薬品の安全性を体系的に報告する臨床研究はまだ多くなく，中医学の安全性などの問題を客観的に評価することは活用されていない。漢方薬の服用期間はどの程度か.どの時点で休薬すべきか.休薬後の効能はどのように集約・維持すべきか.漢方薬は従来の飲み薬や頓服薬以外の方法はないのか。これらの時間効果研究.効能機序の研究も中医学の臨床研究の重要な要素である。新薬研究の観点からも，生薬の出所を定め，処方における各生薬の品質を定め，臨床使用に応じて内服液，顆粒，注射剤などの合理的な剤形を策定することが必要であろう。これらの問題はすべて，中医学の臨床研究のブレークスルーとして，今後，深く掘り下げていくことが可能である。