肝硬変の患者さんの多くは.脾臓の肥大と1つ以上の血球（主に血小板と白血球）の減少によって示される脾臓機能低下症を併発しています。 従来の治療法には.大きな限界や合併症があります。 著者らは.脾臓のラジオ波焼灼術による低脾臓症治療の新しい低侵襲的手段を国際的に開拓してきた。 本稿では.低脾臓症に対する脾臓のラジオ波焼灼術の作業原理.治療アクセス.安全性.臨床効果.安全性と効果を高めるための脾臓のラジオ波焼灼術複合マルチモダリティ治療モデルなど多面的に著者らの約10年間の実験・臨床経験をまとめている。 この記事は.他のユニットがこの新技術を開発する際の貴重な参考資料になると思います。
脾臓機能低下症（hypersplenism）は.肝硬変患者によく見られる臨床症候群の一つで.脾臓の肥大と一つ以上の血球（主に血小板と白血球）の減少によって現れ.その発生率は50-64％です[1]。 肝硬変性多血症の発症は.①血小板減少症の原因と考えられる肝細胞不全.②肥大した脾臓による血球（主に血小板）の過剰保持と破壊促進.③体内での血小板抗体の産生.④B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）による骨髄造血抑制という複数の要因[2]に起因していると考えられています。
重度の脾臓機能低下症（白血球＜2.0×109/L.血小板＜30-50×109/L）の患者さんに肝癌や消化管出血が併存していると.腫瘍切除手術や放射線治療・化学療法.内視鏡治療.さらにはHBV/HCV抗ウイルス療法などの治療手段の臨床医の合理的選択を大きく妨げ.遅延を引き起こす。また.不合理な治療選択は患者さんをより不幸にしてしまい.その結果として.患者さんの精神的な負担を増大させる。 合併症.死亡率.社会的な医療負担など。 したがって.脾臓機能低下症に対しては.さまざまな病態のニーズに対応した多戦略的な治療法を模索することが不可欠である。 以下は.脾臓機能低下症に対して現在利用可能な治療法 [2,3] .特に過去10年間の脾臓機能低下症に対するラジオ波焼灼術の経験について説明する。
1.従来の脾臓機能低下症治療法
1.1 内部処理
内服治療は.主に感染症や出血傾向.術前準備を伴う重症の脾臓機能低下症に対して行われます。 顆粒球（マクロファージ）コロニー刺激因子（GM-CSF/G-CSF）は.顆粒球の産生を刺激し.白血球減少を改善する目的で末梢血白血球のレベルを効果的に上昇させる薬剤です。 血小板減少症の治療には血小板成分輸血が最も有効である。末梢血の血小板値を上げるには.巨核球の発生と血小板産生を刺激する最近の分子薬剤（遺伝子組み換えヒトIL-11.遺伝子組み換えヒトTPOなど）が有効である。TPO（トロンボポエチン）は血小板産生の調節因子で.ほとんどが肝臓で合成されている。 肝不全と血小板減少症は密接な関係にある。 しかし.過脾症に対する内科的治療の有効性は持続していない[2,3]。
1.2 脾臓摘出術
脾臓は.体内で最大の末梢リンパ系器官で.免疫反応と免疫調節に重要な役割を担っています。また.肝硬変に伴う腸管由来の感染症に対する重要な免疫バリアでもあります。 また.脾臓は血液のフィルターであり.肥大した脾臓の貯血は.消化管の大出血の際に体を調節するための「自己血液バンク」として機能し.蘇生のための時間を確保するとともに.重要臓器の虚血再灌流障害を軽減することができます。 “OPSIは6歳未満の子供に多く.死亡率は35-60％である。
脾臓摘出術は.脾臓機能低下症をかなり改善することができます。 しかし.脾臓摘出術は侵襲性が高く.合併症率は15-61％.手術死亡率は5-13％と高くなることがあります[2-5]。 脾臓摘出術の合併症には.腹部出血.膵尾部損傷および膵液漏れ.腹水.胸水.肺無気肺および肝不全がある。 特に.脾臓摘出術後に起こる血小板の上昇と凝固性高値状態は.二次的な門脈血栓症（PVT）や深部静脈血栓症の素因となる。 脾臓摘出後の症候性PVTの発生率は2-8％ [5,6].急性PVTの死亡率は40-50％ [3,5,6] です。 PVT後の門脈閉塞や血管壁の機械化は.将来の肝移植をより困難に.あるいは不成功に終わらせる可能性があります。 腹腔鏡下脾臓摘出術は低侵襲であるという利点がありますが.術中のCO2気腹や内臓血流の低下などの要因により.術後PVTの発生率が最大55％と大幅に増加します[6]。 そのため.肝硬変の最新の治療パラダイムでは.可能であれば脾臓摘出を避けることが推奨されています[2,3]。
1.3 部分的脾臓塞栓術
脾動脈全塞栓術は1973年にMadisonによって初めて行われたが.術後はすべて脾臓膿瘍を生じ.非常に高い死亡率を示した[2]。 脾臓実質の大部分を梗塞することにより脾臓での血球の滞留と破壊を抑えるPSEが臨床的に普及したのは.1979年にSpigosらが脾臓部分塞栓術（PSE）で低脾臓症治療に成功してからであった。 静脈瘤破裂による出血のリスクはそれに応じて減少し [2,7].肝機能とTPO合成はPSE後に改善される [7]。 しかし.1回の塞栓で梗塞脾臓の体積が大きくなりすぎると.梗塞脾臓実質が液状化して時間が経つと感染し.脾臓膿瘍になりやすく.肝不全の発生率が高くなるので.近年.巨大脾臓の塞栓は回数を分けて行い.1回の塞栓の体積も50％を越えないよう推奨されています[7,8,10]。
全体としてPSEの合併症は依然として高く.一般的な合併症は発熱.腹痛.嘔吐など.重篤な合併症は胸水.腹水.肝不全.脾臓膿瘍.PVTなどで.PVTの発生率は15-50％[10].PSEの総合死亡率は5.9-7.7％と高くなることがあります[7-10]。 らは.PSEの合併症として.腹痛（82.4％.14/17）.胸水（17.6％）.腹部感染を伴う腹水（11.8％）.脾臓膿瘍（5.9％）を報告した。 PSEの禁忌は.（i）肝不全.（ii）重度の黄疸.（iii）感染を伴う難治性腹水.（iv）進行した肝細胞癌などである。
1.4 バイパス手術や肝移植が脾臓機能低下症に与える影響
欧米諸国では.肝硬変で食道胃静脈瘤出血を起こした肝機能良好な患者に対する外科的選択肢は.通常.遠位脾腎シャントまたは経頸管肝内圧動脈シャントであり.末期症状の肝機能不良の患者には肝移植が行われます。 シャントは門脈圧を下げ.出血による静脈瘤の再破裂を防ぐが.脾臓機能低下症の改善効果は比較的小さい[2,3]。
肝移植が成功すると.肝硬変性多脾症の血液学的異常は完全に改善されるが.肥大した脾臓は移植後2-4年たっても正常な大きさに戻らなかった。 このことは.脾臓機能低下の根本原因が肝硬変であることをさらに裏付けるものである。 TPO血清レベルは肝移植直後に上昇し.術後5〜6日でピークに達する。 血小板数は肝移植後6日目頃から上昇し始め.14日目にピークに達する[11]。TPO値は移植前の血小板数と相関しており.血小板減少症の患者のみが移植後にTPO値の上昇を示す。 したがって.肝移植後に血小板数が上昇するかどうかは.グラフト機能を反映している可能性もあります[11]。
2.脾臓のラジオ波焼灼療法
ラジオ波焼灼術（RFA）は.高周波電流（450～500KHz）を流すことにより.電極の周囲でイオン振動を起こし.摩擦熱を発生させて（50～110℃以上）.局所組織を凝固壊死させ.病巣を破壊する方法です。 我々は2002年に世界で初めて脾臓機能低下症に対するRFAに関する実験と臨床研究を実施し.RFAが肝硬変性脾臓機能低下症の治療に比較的安全で有効であり.脾臓機能低下症を著しく緩和し.肝臓の再生を促進し.肝硬変のプロセスを遅延させ.また食道胃静脈瘤出血のリスクを低減し.近・中期の有効性がより高いことを証明しました［12-16］；同時に.一部として 脾臓実質の一部が保存されているため.脾臓に関連する免疫機能には影響がない。
2.1 低脾臓症に対するラジオ波焼灼療法の原理 (ii) 血栓性梗塞の周辺領域が拡大すること.(iii) 熱沈着により脾臓洞の広範な熱損傷とびまん性微小血栓症が生じ.残存する脾臓全体が侵されることがあるが.顕微鏡的組織変化としてのみ認められ.CTやその他の画像診断では「正常」とみなされる（図 2）ことです。 血栓性梗塞部位の吸収の後.線維性カプセル化凝固壊死のみが残る。「正常な」残存脾臓組織は「寡血性」リモデリングを受ける：正常な脾臓洞と微細血管構造は熱損傷により閉塞.吸収.消失し.残存脾臓実質は広範な線維化を起こし.その結果 残存脾臓の実質は広範囲に線維化し.新生毛細血管は少なく.大きさは著しく縮小している（残存脾臓の固形変化）（図3）。 脾臓に蓄積された熱量がRFAにおける脾臓実質の破壊の程度を決定する。 肝臓の高周波焼灼と異なり.脾臓実質は血液に富んでいるため.熱伝導による焼灼体積の拡大が容易で.直径5cmの多電極高周波針による1回の焼灼で脾臓破壊の最大直径は10cm以上になり.肝臓RFAにおける直径5cm程度をはるかに上回ることが可能です。 しかし.脾臓実質は血液供給が豊富で血流が速いため.熱が速い血流に流されてしまうことがあり（熱沈み効果）.脾臓焼灼の効果が弱まることがあります。 そのため.臨床的には.切除範囲を広げて効果を上げるため.また.手術の安全性を高めて出血のリスクを減らすために.脾臓の血流をコントロールする必要があるのです。 また.治療原理や臨床効果から.脾臓RFAはPSEよりも安全で脾臓の縮小に有効であることがわかります[12-16]。
2.2 脾臓機能低下症のRFA治療における脾臓の高周波焼灼は.より高出力でより大きな焼灼半径の高周波焼灼装置を選択し て行うべきである。 現在は.出力250Wの米国AngioDynamics社のRF発生器RITA 1500Xと.最大広がり径5～7cmの多電極RFアブレーション針（StarBurstTM XL）をルーチンに使用しています。
RFAのための脾臓へのアクセスは.開腹下.超音波またはCTガイド下経皮脾臓穿刺.または腹腔鏡アクセスから選択することができる。 腹腔鏡アプローチの利点は.切除後の出血が活発かどうかを術中に手術針路ですぐに観察できること.脾臓周辺の腹膜臓器を適切に隔離.あるいは冷水をかけて手術や熱伝導による組織障害を回避できることである。 また.腹腔鏡手術は肝生検.胆嚢摘出術.肝癌のラジオ波焼灼術との併用が可能です。 また.腹部手術の既往や巨大脾臓のある患者さんを中心に.超音波ガイド下経皮的脾臓穿刺アブレーションを選択するケースも少なくありません。
当院の脾臓RFAでは.主に患者の忍容性を考慮して.日常的に全身麻酔下での手術を選択しています。 中国ではWu Yuxuanら[17]も局所麻酔下でのCTガイド下手術を試みており.患者の忍容性と手術時間を考慮して切除範囲を限定している。
2.3 脾臓機能低下症に対する RFA の安全性 脾臓は血巣に富んでおり.脾臓に対する侵襲的な手術は出血性合併症のリスクが高い。 肝硬変の脾臓機能低下症患者では.ある程度の凝固異常があり.脾臓の高周波焼灼後に死に至る制御不能の出血が報告されている[18]。 私たちの臨床経験から.出血のリスクは合理的な症例選択と正しい手術で回避することができます。 我々の最初の40例のRFアブレーションでは.RFA後の出血.高熱.膵炎.脾臓膿瘍.肝不全.死亡などの重篤な合併症はなかった[16]。 軽度の合併症は.発熱（38.5℃未満.15％）.脾臓領域の我慢できる痛み（25％）と血尿（5％）.左胸水（28％）は短期間に自己吸収され穿刺ドレナージをほとんど必要としなかった。 胸水がたまるのを避けるため.穿刺部位は脾臓の中極と下極から選ぶことができる。 穿刺部位は脾臓門を避けるため.術後の針路からの出血を避けることができる[14-16]。
2.4 脾臓機能低下症に対するRFA の臨床結果 脾臓機能低下症に対する脾臓RFA の効果は.脾臓容積の切除と密接な関係がある。脾臓容積の40%以上を切除した患者は.術後持続的な血液学的改善を達成できる。 RFA後の2年間のフォローアップ期間中.肝機能パラメータ（ALT.AST.PT.アルブミン）と赤血球は引き続き正常で.血小板数と白血球数は術後6ヶ月で下がり始めたが.2年後も術前より有意に高く.肝機能Child-Pughスコアも大幅に改善した。ドップラー血流動態検査では.脾臓RFA後の脾臓は 静脈血流と門脈血流はRFA後に有意に減少したが.肝動脈血流は有意に増加し.術後5日目に術前値の2.1倍となった。 肝臓の過形成と体積はRFA後に術前値と比較して有意に大きくなり（p=0.031）.肝臓の過形成と肝動脈の血流増加には強い相関が見られた（r=0.76.p<0.001）。 研究により.RFA後に肝動脈の血流が増加し.肝臓に効果的に酸素が供給されることで.硬化した肝臓の再生を誘導し.肝機能と脾臓機能低下症を改善することが示唆されています[14-16]。
脾臓RFアブレーション後の門脈血流と圧力の低下により.門脈圧亢進症患者.特に脾動脈遮断を併用している患者の消化管出血のリスクを遅らせたり予防したりすることができます。 消化管出血の既往がある患者さんの2年間の追跡調査では.消化管出血の再発は認められませんでした。
2.5 脾動脈幹ブロック法と脾動脈ステア症候群 臨床医は肝移植後の脾動脈ステア症候群（SASS）を認識しているが［19-21］.肝硬変患者におけるSASSの組み合わせにはほとんど注意が払われておらず.脾腫.肥厚した脾動脈の存在として定義される tortuosity.血流促進.肝動脈の細径化.動脈血流量の減少などは.肝硬変患者の病態生理的変化である（図4）。 肝動脈と脾動脈は腹腔幹動脈から一緒に出ており.脾動脈が優位になると腹腔幹の血流を競合してほとんどを「奪い」.必然的に肝臓の動脈流が低下し.動脈灌流の不足と肝細胞の障害が継続します。 SASSは.効果的なHBVコントロール後に肝硬変が進行し続けることを説明することができます。
脾臓のラジオ波焼灼術を受ける脾機能低下症の患者さんでは.日常的に肝動脈と門脈の3D再構成を行ってSASSの存在を明らかにし.脾動脈の結紮や脾動脈塞栓術といったSASSに対する治療を組み合わせて行うかどうかを決定しています。 脾動脈閉塞後に脾臓RFAを行うことは臨床的に大きな利点がある。脾臓RFAはより安全に実施でき.同じ時間でより多くの脾臓を切除でき.脾臓ラジオ波焼灼療法の効果を大幅に向上させることができる。
3.その他の脾臓機能低下症治療法
臨床的には.無水アルコール注射.脾臓放射線治療.マイクロ波焼灼.高密度焦点式超音波などの化学的・物理的手段により.脾臓実質の一部を破壊することで脾臓機能低下症の治療効果を期待する試みも行われています。 しかし.臨床結果から判断すると.これらの方法はいずれも安全性や有効性の面で欠点があり.まだ臨床の場でルーチンに実施することはできません。
4.概要
肝硬変性過脾症の治療法は数多くありますが.原疾患の根治療法である肝移植を除けば.いずれも中・長期成績が満足できない緩和的な治療法となっています。 緩和治療の中では.PSEや脾臓摘出術が現在でも最もよく行われていますが.いずれも適応や合併症があり.脾臓機能低下症の治療にはRFAが有望視されています。 脾機能低下症に対するRFAと肝細胞癌の同時併用について既に実施した研究[16]に加え.肝細胞癌と食道静脈瘤を合併した肝硬変性脾機能低下症患者に対する新しい低侵襲治療の選択肢として.胃食道静脈瘤の内視鏡治療との併用に関する臨床研究を行っています。