臨床現場で広く使用されているプレミックスヒトインスリンとその類似物質は.生理的なインスリン分泌パターンを模倣し.効果的に血糖をコントロールし.合併症の発生や発症を抑え.患者さんのQOL（生活の質）を向上させることが可能です。 しかし.プレミックス型ヒトインスリン製剤およびその類似製剤を含む既存のすべてのインスリン製剤において.アレルギー反応.脂肪萎縮.脂肪壊死などの稀な副作用が起こる可能性があります。 プレミックスヒトインスリンとその類似薬のまれな副作用の臨床症状および管理戦略について.いくつかの症例から考察した。
I. 病歴
症例1：患者（女性.64歳）.15年前から「2型糖尿病」の既往があり.治療のために経口血糖降下剤を服用しているが（具体的内容は不明）.血糖コントロールは不良である。 退院後.地域病院でインスリンの投与量を調整した。 半年後.両下肢に赤い発疹ができ.次第に体幹.頚部に広がり.痒みを伴い.掻くと出血し.融合して痂皮となった。 市民病院では.「皮膚の湿疹」に対する抗アレルギー治療としてパラセタモールとシメチジンが投与され.症状は少し治まりました。 しかし.症状は再発し.悪化の一途をたどり.発疹も徐々に大きくなったため.当院に入院して治療を行いました。 全身の皮膚にパッチ状の暗赤色の発疹が見られ.両下肢の発疹はパッチ状に融合しており.傷の治癒部分には色素沈着が見られた。 血糖値コントロールのためにノバルロンとメトホルミンを経口投与し.グルココルチコイドを5日間.ビタミンCとシメチジンを2週間投与した。 2週間後.発疹は治まりました。 1年間経過観察し.発疹の再発はなく.退院した。
症例2：患者（女性.75歳）.20年来の「2型糖尿病」の既往があり.食事療法と運動療法でコントロールし.さらに血糖値のモニタリングをせずにグルコファージ30mgを1日3回服用していました。 経過中.血糖値が高いためインスリンの点滴治療を断続的に行ったが.副作用はなかった。 1日前にランダム血糖値22mmol/L.尿中ケトン体（-）で当院救急外来に入院し.通常のインスリン12Uを静脈内投与後.全身に風袋状のかゆみと唇・口の腫脹を発症した。 経過中.悪寒と下肢のしびれ.下痢と便秘を交互に繰り返した。 高血圧と冠動脈疾患の既往があった。 患者は.1年前にレギュラーインスリン8Uの点滴中に痒みと風塊が発生し.薬剤を中止したら治まったと訴えた。 アルコールアレルギーの既往があった。 診察：Bp 160/100 mmHg.BMI 25.3 kg/m2.均一性肥満。 FBG 13.7 mmol/L.PBG 16 mmol/L.HbA1c 11.7%。 入院後，オイゲノールRとノボリンR4Uを皮下注射したが，いずれも注射後約1時間で注射部位の浮腫と紅斑，全身の皮膚掻痒感と風塊が認められた． パラセタモールの治療で症状は治まりました。 ノボリンRを希釈し.0.001Uから開始し30分毎に倍量投与し.4Uまでの高用量では適宜観察時間を延長したが.患者に副作用はなかった。 血糖値測定.血糖値に応じて徐々にノボリンR皮下注射12-8-10Uを3食前30分.その後FBGが高いため.リドル（グラルギンインスリン）6U皮下注射を就寝前に追加.それ以上の痒み.発疹はない。
症例3：患者（女性.52歳）は.2年前から「2型糖尿病」の既往があり.ノバラックス30を朝夕に皮下投与し.良好な血糖コントロールを保っていたが.15ヶ月前に.前腕または腹部の注射部位にかゆみを伴うピンポイントの赤い発疹に気づいた。 発疹は消毒液を変えても持続し.2〜3時間続いた後.自然に治った。 その後.前腕と腹部のインスリン注射部位に.発赤.腫脹.破裂はなく.境界が不明瞭で結節のない直径1〜4cmの大小の皮膚陥没が認められ.皮膚温は正常であった。 四肢のしびれ.四肢の運動障害はなく.経過中に足背動脈を脈打たせることができた。 診察：血圧160/90mmHg.BMI24.5kg/m2.入院中インスリン抗体（IAA）陽性。 インスリンの投与を中止し.ノバルロンの経口投与に変更した。 血糖コントロールは基本的に正常で.FBGは5.7mmol/L前後.PBGは6.9mmol/L前後となった。 1年後の経過観察でも血糖コントロールは良好で.陥没した皮膚部位は基本的に回復しています。
症例4：患者（男性.33歳）.20年来の「1型糖尿病」の既往歴がある。 豚インスリンで治療を開始し.5年後に遺伝子組換えヒトインスリンに切り替えた。 血糖コントロール不良のため.合併症として網膜症.腎症がありました。 ペリンドプリル.アスピリン.アムロジピンの内服に加え.血糖値を下げるために速効型と中効型のインスリン（正確な投与量は不明）で治療中です。 最近.腹部両側のインスリン注射部位に無痛性の結節が見つかりました。 肥満.高血圧.高脂血症の既往があり.外傷の既往はない。 患者は.インスリンを腹部に皮下注射していること.注射方法は正しいこと.注射針は頻繁に交換していることを訴えた。 身体検査では.腹部正中線の両側に大きな淡青色の比較的固定された結節が2個認められました。 結節の1つを切除した病理検査では.脂肪壊死.線維性ヒアルロン酸の変化.異物反応が見られた。 病理検査では線維性包膜は見られず.光学顕微鏡では異物の性状を判断することはできなかった。 結節の再発を防ぐために.インスリン注射部位を頻繁に変更することが推奨された。
II.ディスカッション
インスリンアレルギー.注射部位の脂肪萎縮や脂肪壊死は.インスリン治療による比較的まれな合併症です。 インスリンの精製.遺伝子組換えヒトインスリンやヒトインスリン類似物質の出現により.これらすべての合併症の発生率は減少しています。
1.インスリン・アレルギー インスリン・アレルギー反応の原因。
(1) 患者がアレルギー体質である。
(2) 消毒剤に対するアレルギー：ヨードホール.アルコールなど。
(3) インスリン製剤に含まれる成分に対するアレルギー：例：魚肉エッセンスタンパク質など。
(動物性インスリンに対するアレルギー：動物性インスリンのアミノ酸組成はヒトのインスリンと異なるため.動物性インスリン注射後に患者の体がインスリン特異的な抗体を産生し.アレルギー反応を引き起こすことがあります。 また.動物性インスリンは不純物タンパク質が多く含まれているため.人体に注入された後にIgE抗体を生成し.アレルギー反応を引き起こす可能性があります。
(5) 遺伝子組換えヒトインスリンに対するアレルギー：遺伝子組換えヒトインスリンの構造は内因性インスリンと全く同じであり.理論的にはアレルギー反応は起こりませんが.臨床使用の過程でアレルギー反応が生じたとの報告が残っています。 そのメカニズムは.一方では市販製剤中の高濃度のインスリンが多量体を形成することにより.その3次元空間配置が変化して体内で抗原性を示すこと.他方では薬剤中の賦形剤または不純物タンパク質に対するアレルギーであると現在考えられています。
(6）インスリンアナログに対するアレルギー：インスリンアナログは.アミノ酸の順番や種類が変わるため.理論的には抗原性が高くなりますが.臨床では.多くのインスリンアレルギー患者がインスリンアナログに変更することで症状が軽減.緩和されています。 これは.モノマーの状態で体内に入り.皮下に留まる時間が短くなり.抗原性が弱くなることがメカニズムとして考えられます。
インスリンに対するアレルギー反応の臨床症状と種類：インスリンに対するアレルギー反応には.局所反応と全身反応がありますが.局所反応が最も多くみられます。 インスリンに対するアレルギー反応は.初めてインスリンを使用する人にも.再びインスリンを使用する人にも起こる可能性があります。 局所反応は通常.治療後2週間以内に起こり.インスリン注射部位に発疹.灼熱感.かゆみ.水疱.硬結が見られます。 全身性のアレルギー反応は.インスリン治療を中断した後に再開した患者さんや.初めてインスリン治療を行う患者さんによく起こります。 臨床症状としては.顔面および口腔粘膜の浮腫.全身発疹.蕁麻疹.風しん.嘔吐.腹痛.下痢.重症の場合は吸引困難.喘息.血圧低下.さらにはショック死が起こることもあります。 症例1.症例2ともに.局所および全身性のアレルギー反応の徴候が見られた。 インスリン・アレルギー反応は.I型.III型.IV型に分類されます。 I型アレルギー反応は.IgEを介した迅速なアレルギー反応です。 IgEが肥満細胞や好塩基球と結合し.再び抗原にさらされると.肥満細胞や好塩基球が脱顆粒して炎症性伝達物質を大量に放出し.I型アレルギー反応が引き起こされるのである。 主にインスリン注射直後に起こる局所的なアレルギー反応で.注射部位の浮腫.紅斑.そう痒を伴う。 これらの反応は一般に自己限定的であり.自然に治癒することもありますが.少数のケースでは.様々な症状を伴う全身性のアレルギー反応に発展することがあります。 III型インスリンアレルギー反応は.主にインスリン-インスリン抗体複合体による好塩基球の変性.補体結合.白血球の走化性.抗原抗体複合体形成による炎症反応を伴う局所Arthus反応が特徴である。 ヒトインスリンによる III 型アレルギー反応は.主にインスリン注射後 4-8 時間で注射部位の皮下に出現し.48 時間持続する軟らかい結節です。 IV 型アレルギー反応は稀で.通常インスリン注射後 8-12 時間で発症し 4-7 日間持続する T 細胞介在型の遅延型アレルギー反応です。 皮下結節は通常24時間以降に発生し.病理学的検査では単核球の浸潤が見られます。
インスリンに対するアレルギー反応の治療。
(1)インスリンの投与中止：注射剤に起因する軽度のアレルギー反応は.インスリンの投与を中止すれば自然に消失します。
(2) 経口血糖降下薬の変更：インスリンは大量に使用するものではないので.患者さんの状態が許せば.インスリンを中止し.経口血糖降下薬に変更して血糖をコントロールすることも検討されることがあります。
(3) 抗アレルギー剤の使用：インスリンを止められない患者さんには抗ヒスタミン剤を追加し.ほとんどの患者さんで症状が緩和されます。 少数の学者は.インスリンを使用しながらグルココルチコイドを追加し.プレドニゾン50-60mg/dも使用しているが[9].多くは副作用と薬を止めた後に再発しやすいことから.使用を勧めていない。
(4) インスリン製剤の種類の変更：動物性インスリンの使用によりアレルギー反応を起こした患者には.遺伝子組換えヒトインスリンまたは純度の高いヒトインスリン類似物質に変更することができる。 動物性および遺伝子組換えヒト型インスリンにアレルギーを示す患者でも.リゼルグインスリンにはアレルギーを示さない傾向があり.少量から始めて徐々に治療量まで増量すると.副作用なく良好な血糖コントロールが得られると報告されています。 これは.リゼルグインスリン分子が通常のインスリンよりも多量体を形成しにくく.吸収が速いことと関係していると考えられる[8,10]。 Hiroakiらは.動物インスリンとヒトインスリンの両方にアレルギーがある患者に対して.グラルギンインスリンでアレルギー反応を示さず.一定期間.遺伝子組み換えヒトインスリンに変更しても再びアレルギー反応を示さなかったと述べている。
(5) 減感作：インスリンの開始用量は 0.00001 U とし.1 U まで 10 倍.2.4.8.12.16.20 U と徐々に増量し.局所アレルギー反応が出た場合は.アレルギー反応が出なくなるまで最終用量を繰り返す。 全身性のアレルギー反応が出た場合は.最終投与量を半減させる。 減感作の間.2型糖尿病患者は食事療法と経口血糖降下剤で血糖をコントロールすることができますが.1型糖尿病患者は依然としてインスリン製剤またはインスリンポンプによるコントロールのいずれかのインスリン療法を必要とします。
(6) インスリン注入経路の変更：インスリンポンプ（CSII）を使用して.少量のインスリンを連続的に送り.徐々に治療量に増やして脱感作を行う。
(7) その他：シクロフォスファミドやメトトレキサートなどの免疫抑制剤を選択的に使用することができる。血漿交換により治療するためにIII型インスリンアレルギー反応を与える人もいる。 症例1では.ヒトインスリン（ノボリン）にアレルギー反応を示し.インスリン減感作後.ノボリンを使用し続け.インスリンに対するアレルギー反応を再び起こすことはありませんでした。 症例2では.インスリンにアレルギー反応を起こした後.インスリン（インスリンアナログ）＋経口血糖降下剤による血糖コントロールに変更し.アレルギー反応の再発はありませんでした。 このことから.インスリンに対するアレルギー反応が起きたら.その状況に応じて.患者さんに適切な治療方針を選択する必要があることがわかります。
2.脂肪の萎縮
(1) 脂肪萎縮のメカニズム：インスリン注射部位の脂肪萎縮は.主に1型糖尿病の患者さんに見られ.低純度の牛や豚のインスリンに対する免疫反応により.脂肪溶解が起こることが原因です。 ヒトインスリンは動物インスリンと同様に局所的なアレルギー反応や炎症反応を引き起こし.循環する炎症性伝達物質.インスリン-IgG複合体.補体成分の濃度を上昇させ.脂肪細胞の壊死.ひいては脂肪萎縮を引き起こすことが報告されています。 様々なインスリン製剤（主に動物性インスリン）により脂肪が萎縮した部位の生検では.末梢血管に免疫複合体（IgMとC3補体）が大量に沈着していることが確認されています。 また.局所マクロファージは脱分化した脂肪細胞と同様にTNF-やIL-6を放出することがわかった。 インスリン製剤（遺伝子組換えヒトインスリンを含む）の皮下注射が.局所分子との相互作用により自己免疫機構を誘発し.局所脂肪組織の破壊とその萎縮を引き起こした可能性が指摘されている。 このことは.症例3のメナジオンインスリンに対するアレルギー反応と.その後の注射部位の脂肪萎縮を説明することができる。
(2) インスリン注射部位の脂肪萎縮に対する治療法。
(1)病状が許す限りインスリンを中止し.経口血糖降下剤を選択して血糖をコントロールする。
(2) 注射部位を頻繁に変更すること。
動物性インスリン（現在は豚インスリンが主流）を使用している場合.不純物が比較的多いため脂肪萎縮が起こりやすく.ヒトインスリン（臨床でよく使用されているノボリンやウトロリンなど）に置き換えることが可能です。 ヒトインスリンは純度が高く.不純物が少ないので.脂肪が萎縮する可能性が非常に低くなります。 ノボリンやオイゲノールが使用されている場合.ヒトインスリンアナログ（ノボラックやオイゲノール）の試用により.脂肪萎縮症の緩和が期待できる場合があります。
CSIIは皮下脂肪減少症に有効であることが報告されています。
一部の学者は.脂肪萎縮部位にベタメタゾンとインスリンを局所的に注射し.皮下脂肪萎縮が完全に緩和されることを発見した。デキサメタゾンの局所注射は.脂肪萎縮部位の組織変化を逆転させることができる。
3.脂肪壊死
(1) 脂肪壊死の臨床症状と病態：インスリン注射による脂肪壊死は.一般に注射部位に単発または多発の硬い非包埋型の無痛性結節として現れ.移動することがあります。 この結節は外傷後に発生しやすく.下肢に多く見られます。 結節は切除しても再発する傾向があります。 組織学的検査では.被包内の脂肪細胞の壊死が認められ.石灰化や炎症性浸潤を伴うこともあります。 また.局所的な虚血により脂肪壊死が起こり.傷害性リポフスチン症になることもある。 微小血管症や血糖コントロール不良を呈する糖尿病患者には.局所的に血管を拡張する注射を行い.フィブロヒアリン沈着をもたらす。 この患者さんは豚インスリンの使用歴があり.豚インスリンの不純物により異物反応を起こす可能性があるため.豚インスリンの使用を中止しました。 しかし.時間の経過とともに徐々に溶けていき.最終的には袋状の跡が残るため.光学顕微鏡では異物の性状を判断することができません。
(2) 脂肪壊死に対する治療法
(i) 外科的切除：患者さんに存在する大きな結節は.外科的に切除することができます。
(ii) 注射部位の変更：繰り返される局所刺激を軽減するため.頻繁に注射部位を変更すること。
遺伝子組換えヒトインスリン：豚のインスリンは不純物が多いため.異物反応を起こす可能性がある。 この副作用は.リコンビナントヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログをより純度の高いものに置き換えることで回避することができます。
インスリンアレルギー反応も脂肪萎縮も珍しいものではありませんが.一度発症すると糖尿病の治療に重大な影響を与えるため.臨床の過程でいち早く発見し.積極的に予防することが必要です。