承認日
改定日
ナテグリニド錠の使用方法
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。
薬品名] 薬品名
一般名：Nateglinide Tablets
英語名：Nateglinide Tablets
羽生ピンイン：Nagelienai Pian
原材料名
主成分はナテグリニドで.化学名は「（-）-N-［（トランス-4-イソプロピルシクロヘキシル）カルボニル］-D-フェニルアラニン」です。
その化学構造式は
分子式：C19H27NO3
分子量：317.43
物件紹介
本品は黄色のフィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになります。
効能・効果
食事療法や運動療法では効果的に高血糖をコントロールできない2型糖尿病患者さんに.本製品を単独で使用することができます。 また.メトホルミンで高血糖を効果的にコントロールできない2型糖尿病患者において.メトホルミンと併用することができるが.メトホルミンの代用品として使用することはできない。
ナグリニドは.スルホニルウレア系血糖降下剤で十分な治療が行われていない2型糖尿病患者には適応がありません。
仕様
120mg
用法・用量］
通常.メトホルミン単独あるいは併用で120mgを食前に投与するが.定期的にHbA1c検査を行い.投与量を調節する（最大推奨用量は1日3回180mg）。 ナテグリニドの主な治療効果は食事時の血糖値（HbA1cの重要な構成要素）の低下であるため.食後1～2時間の血糖値で治療効果を確認することも可能です。 通常.主食.すなわち朝食.昼食.夕食の前に服用します。 治療開始時のHbA1c値が治療目標値に近い患者（HbA1c<7.5%）には.ナテグリニド単独またはメトホルミンとの併用で.60mgを食前に投与し.治療効果により投与量を調節することが可能です。
肝障害のある患者への投与量
軽度から中等度の肝障害のある患者では.本剤の用量を調整する必要はない。 重篤な肝障害のある患者を対象とした試験は行われていないため.ナテグリニドは重篤な肝障害のある患者には使用しないこと。
腎障害のある患者への投与量
軽度から中等度の腎障害のある患者さんでは.用量の調節は必要ありません。 透析患者におけるCmaxは49％減少しましたが.中等度から重度の腎機能不全（クレアチニンクリアランス15～50ml/min）を有する糖尿病患者および透析を必要とする患者におけるナテグリニドのバイオアベイラビリティおよび半減期は健康人と同程度です。 ただし.安全性の観点から.Cmaxが低い場合は投与量を調節する必要がある。
副次的な反応]。
海外文献で報告されている通り。
副作用（表1）は.MedDRAシステムの臓器分類に従って記載した。 各システム器官カテゴリー内では.薬剤の副作用を発生頻度別にランク付けし.最も頻繁に発生する副作用を最初に記載しました。 各頻度グループ内では.医薬品の副作用を重症度の高い順に表示しています。 また.各薬剤の副作用は.次の規約（CIOMS III）に従って.対応する頻度区分で表示した：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＆LT;1/10）.少ない（≧1/1,000.＆LT;1/100）.少ない（≧1/10,000.＆LT;1/1000）.非常に多い。 レア（<1/10,000）です。
他の抗糖尿病薬と同様に.ナテグリニド服用後に低血糖の症状が見られることがあります。 これらの症状には.発汗.震え.めまい.食欲増進.動悸.吐き気.疲労感.脱力感などが含まれます。 これらの症状は一般的に軽度であり.管理も容易で.必要に応じて炭水化物を摂取することも可能です。 臨床試験では.2.4%の患者で低血糖の症状および血糖値の低下（血糖値 <3.3 mmol/L）が確認されたと報告されています。
表1：医薬品の有害事象
代謝・栄養系 一般的な低血糖（動悸.吐き気.脱力感.疲労感.食欲増進.めまい.振戦.過度の発汗など） 検査異常 稀な肝酵素上昇（軽度かつ一過性で中止することは稀） 免疫系 稀な薬剤アレルギー（発疹.そう痒症.じんましんなど） その他の有害事象
臨床試験で確認されたその他の有害事象として.消化器系反応（腹痛.消化不良.下痢）.頭痛.および糖尿病に関連すると考えられるいくつかの臨床症状（呼吸器感染症など）は.ナテグリニド投与群でもプラセボ投与群と同等の割合で発生しました。
禁忌事項]。
ナグリニドは以下のような患者さんには禁忌です。
薬剤の有効成分または賦形剤に対する過敏症
1型糖尿病
糖尿病性ケトアシドーシス
妊娠・授乳期（参照：【妊娠・授乳期】）。
重度の感染症の患者.手術の前後.重度の外傷のある患者には注意して使用すること。
注意事項]・・・。
本剤は低血糖を起こすことがあるが.その頻度は糖尿病の重症度.血糖コントロールのレベル及び患者のその他の関連する状態に関係する。 高齢者.栄養不良の患者.副腎・下垂体機能不全の患者.重度の腎障害のある患者は.低血糖になりやすく.低血糖を起こしやすい。 激しい運動.飲酒.下痢や嘔吐.食事量の減少.他の抗糖尿病薬との併用により.低血糖のリスクが高まります。 自律神経失調症やβ遮断薬との併用では低血糖を検出することが困難です。 低血糖のリスクを減らすために.ナグリニドは食前に経口投与する必要があります。 患者が食事をとらないときは服用しないこと。 ナグリニドは重篤な肝障害のある患者への使用は推奨されない。
本剤の安定投与中の患者が.発熱.外傷.感染症.手術等のストレス状態にさらされた場合.血糖のコントロールができなくなることがある。 この場合.製品の使用を中止し.インスリンを一時的に交換する必要があります。
本製品は.インスリン分泌を促進する即効性のある効果を発揮します。 この点は.スルフォニルウレア系製剤と同じである。 しかし.スルホニルウレア系製剤との相加・相乗的な臨床効果や安全性は証明されていないため.スルホニルウレア系製剤との併用は行わないこととしている。
運転や機械操作の能力への影響
患者には.運転や機械の操作時に低血糖を起こさないように注意すること。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠可能な年齢の女性。
妊娠可能な年齢の女性は.本製品による治療中に非常に効果的な避妊を行う必要があります。
妊娠中。
Naglinideはラットにおいて催奇形性を示さない。 ウサギの研究では.高用量で胚発生に対する毒性が示されている（[薬理学と毒性]を参照）。 本剤の妊婦における使用経験は十分ではないので.ヒト妊娠中の安全性は推定できない。 本製品は.妊娠中は使用しないでください。
ナテグリニドのヒトの陣痛に対する影響は不明です。
授乳中です。
ナグリニドは.ラットの経口投与により乳汁中に排泄される。 ラットを用いた試験において.高用量で出生後のラットの仔の体重を減少させることが示されている（【薬理作用及び毒性】を参照）。 ナテグリニドが母乳中に排泄されるかどうかは不明ですが.母乳栄養児に低血糖が起こる可能性はあります。 したがって.ナテグリニドは授乳中の女性には使用しないでください。
再現しています。
ナグリニドは雄ラット及び雌ラットの生殖機能を損なわない（【薬理作用】及び【毒性作用】を参照）。
小児用】について］
ナテグリニドの小児に対する安全性および有効性は評価されていません。 したがって.ナテグリニドは小児への使用は推奨されません。
老人用】について］
なお.安全性及び有効性については.高齢者と一般人の間に差は認められていません。 さらに.年齢がナテグリニドの薬物動態プロファイルに影響を与えることはない。 従って.高齢者では用量調節の必要はありません。
薬物相互作用
海外の文献によると
ナテグリニドの他の薬物への影響。
in vivoおよびin vitro試験のデータから.ナテグリニドは主にチトクロームP450酵素であるCYP2C9（70%）および部分的にCYP3A4（30%）によって代謝されることが示されています。 in vitroでメタンスルホニル尿素（CYP2C9の基質）の代謝を阻害する。 In vitro の実験では.本剤は CYP3A4 の代謝反応を阻害しないことが確認されている。 これらの知見から.他の薬剤との臨床的に重要な薬物動態学的相互作用の可能性は低いことが示唆された。
ナグリニドは.ワルファリン（CYP3A4およびCYP2C9の基質）.ジクロフェナク（CYP2C9の基質）.トログリタゾン（CYP3A4誘導剤）およびジゴキシンの薬物動態プロファイルには影響を及ぼさない。 したがって.ナテグリニドとジゴキシン.ワルファリン.ジクロフェナックとの併用では用量調節は必要ありません。 同様に.ナテグリニドとメトホルミンやグリベンクラミドなどの他の経口糖尿病治療薬との間にも.臨床的に重要な薬物動態学的相互作用は認められません。
ナテグリニドに対する他の薬剤の影響。
健常者において.強力な選択的CYP2C9阻害剤であるベンズニダゾールとの併用により.ナテグリニドのAUCは28％と緩やかに増加したが.平均Cmaxおよび消失半減期には変化がなかった。 ナテグリニドと強力なCYP2C9阻害剤（例：フルコナゾール.ゲムフィベジル.スルホピリドン）を併用する場合.またはCYP2C9基質の代謝が遅いことが分かっている場合.薬効時間の延長や低血糖のリスクを排除することはできません。
ナテグリニドの血清蛋白への結合率は高く（98％）.主にアルブミンに結合します。 タンパク結合性の高い薬剤とのin vitro置換実験では.ナテグリニドのタンパク結合性に影響を与えないことがわかった。 これらの薬剤は.タキキナーゼ.トレチノイン.カプトプリル.ニカルジピン.プラバスタチン.グリベンクラミド.ワルファリン.フェニトインナトリウム.アセチルサリチル酸.メチルスルホニル尿素.メトホルムであった。 同様に.ナテグリニドは.シロシビン.グリフェニル尿素.ニカルジピン.ワルファリン.フェニトインナトリウム.アセチルサリチル酸およびメチルスルホニル尿素の血清タンパク結合に影響を及ぼさない。
医師は.糖代謝に影響を与える多くの薬剤とナテグリニドとの相互作用を考慮する必要があります。
経口糖尿病治療薬の血糖降下作用は.NSAIDs.サリチル酸塩.モノアミン酸化酵素阻害剤.非選択的b-アドレナリン遮断薬.同化ホルモン（メタンドロステノロンなど）.グアネチジン.Musa vine extract.グルコマンナンおよびリポ酸などの特定の薬剤により増強することが可能である。
ナテグリニド療法を受けている患者は.上記の薬剤を追加または停止する際に.血糖値の変化を注意深く観察する必要があります。
経口糖尿病治療薬の血糖降下作用は.チアジド系薬剤.コルチゾン.甲状腺製剤.交感神経刺激剤.成長ホルモン.成長阻害剤類似体（lanreotide.octreotideなど）.リファンピシン.フェニトイン.セントジョーンズワートなど特定の薬剤により低下する場合があります。
ナテグリニドを投与されている患者さんは.上記の薬剤を追加または中止する際には.血糖値の変化を注意深く観察する必要があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
海外の文献によると
臨床試験では.ナテグリニドを1日720mgまで徐々に増量し.7日間投与することで忍容性が確認されています。 ナテグリニドの過量投与に関する臨床試験の経験はない。 ただし.過量投与により血糖降下作用が増強され.低血糖の症状が現れることがある。 意識障害や神経症状を伴わない低血糖症状は.経口ブドウ糖.薬剤の用量調整.または食事で治療することができます。 昏睡.発作.その他の神経症状を伴う低血糖反応には.ブドウ糖の静脈内投与が必要です。 ナテグリニドは蛋白結合率が高いため.透析は血液からの除去に有効な手段ではありません。
薬理学・毒性学
Nateglinideはアミノ酸誘導体であり.2型糖尿病患者の治療に使用される経口糖尿病治療薬です。 ナテグリニドの作用は.膵島b細胞の機能に依存する。 ナテグリニドは.膵臓細胞膜のATP感受性K+チャネル受容体に結合して閉じることにより.細胞を脱分極させ.カルシウムチャネルを開き.インスリンの分泌を促進して血糖を低下させる。 ナテグリニドのインスリン分泌促進作用はグルコースレベルに依存し.グルコースレベルが低いと減弱する。 Naglinideは組織選択性が高く.心筋や骨格筋には低い親和性を示します。
毒性試験
遺伝毒性
Ames試験.マウスリンパ腫試験.チャイニーズハムスター肺細胞染色体異常試験.in vivoマウス小核試験において変異原性作用は認められませんでした。
生殖毒性：ラットにおいて 600 mg/kg/d までの用量で生殖能力への影響はない。 1000mg/kg/d までの用量でラットに投与した場合.催奇形性は認められませんでした。 ウサギに500 mg/kg/dの用量を投与したところ.胚の発達に対する有害作用が観察された。 ウサギに300及び500 mg/kg/d（ヒトの最大推奨治療量180 mg 1日3回食前投与の約24及び28倍）を投与した場合，胆嚢低形成又は小胆嚢の発生率が増加したが，150 mg/kg/d（ヒトの最大推奨治療量180 mg 1日3回食前投与の約17倍）ではそのような影響は認められなかった． (ヒトの最大推奨治療量180mgの17倍を1日3回.食前に投与）。 ラットに1000 mg/kg/dを投与しても分娩には影響がなかった。 ラットに1000mg/kg/日を投与したところ.出生後の仔の体重が減少した（ヒトの最大推奨治療量180mg/日3回食前の約40倍）（［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項参照）。
発がん性：ナテグリニドを約400 mg/kg/日の用量でマウスに.約900 mg/kg/日の用量でラットに104週間投与しても.発がん性の証拠は認められませんでした。
薬物動態］。
海外の文献によると
吸収量
ナテグリニド錠を食事とともに服用すると.ナテグリニドは速やかに吸収され.通常.投与後1時間以内に薬物の平均ピーク濃度が発現する。 溶液として経口投与した場合.ナテグリニドはほぼ完全にかつ速やかに吸収される（90％以上）。 経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約72％である。 2型糖尿病患者にナテグリニド60～240 mgを1日3食前に1週間投与したところ.ナテグリニドはAUCおよびCmaxともに線形な薬物動態プロファイルを示した。 また.Tmaxは薬物用量に依存しなかった。
流通
静脈内投与データに基づくナテグリニドの推定定常分布容積は約 10 リットルである。 In vitroの研究では.ナテグリニドの大部分（97-99％）は血漿タンパク質.主に血漿アルブミンと少量のα1酸性糖タンパク質に結合することが示されている。 ナテグリニドの血漿タンパク質への結合能は.試験した0.1〜10μg/mlの範囲では薬物濃度に依存しない。
メタボリズム
Nateglinideは.主に混合機能酸化酵素系によってクリアランス前に代謝されます。 ヒトでは.イソプロピル側鎖の水酸化反応に由来する主要代謝物が.ハイメチル炭素原子またはメチル基で起こり.ナテグリニドの活性はそれぞれ5-6倍および3倍低い。 代謝物の頻度は低く.ナテグリニドのジオール.イソプロパノール.アシルグルクロニドである。 ナテグリニドのイソプロパノール代謝物は.ナテグリニドと同程度の強度で.わずかな量しか活性を示さなかった。 現在のin vivoおよびin vitroの実験データから.ナテグリニドは主にCYP2C9（70%）と部分的にCYP3A4（30%）で代謝されることが示されています。
クリアランス
ナテグリニドおよびその代謝物のクリアランスは.迅速かつ完全である。 14C]ナテグリニドの約75%は投与後6時間以内に尿中に回収される。 14C]ナテグリニドの大部分（83％）は尿中に.さらに10％が糞便中に排泄される。 服用した薬物の約6〜16％が原型のまま尿中に排泄されます。 健康なボランティアおよび2型糖尿病患者では.ナテグリニドの血漿中濃度は急速に減少し.平均クリアランス半減期は1.5時間である。 クリアランス半減期が短いこともあり.240 mg 1日3回投与に倍増しても.ナテグリニドの有意な蓄積は認められませんでした。
食品の影響
ナテグリニドの吸収の程度（AUC）は.食後のナテグリニドの投与に影響されない。 しかし.ピーク濃度（Cmax）の減少やピークまでの血漿時間（Tmax）の遅延から明らかなように.吸収速度は低下する。 そのため.ナテグリニドは食前に服用することが推奨されています。 通常.食事の1分前に服用しますが.食事の30分前まで服用することも可能です。
性別
ナテグリニドの薬物動態に.男女間の臨床的な有意差は認められなかった。
特殊な集団
高齢者
年齢が本剤の薬物動態特性に影響を与えることはない（［用法・用量］参照）。
腎臓障害
軽度から中等度（クレアチニンクリアランス31～50ml/min）および非透析の重度（クレアチニンクリアランス15～30ml/min）の腎障害を有する糖尿病患者において.ナテグリニドのバイオアベイラビリティおよび半減期は健康者と臨床的に有意な差は認められなかった。 血液透析患者におけるナテグリニドのピーク薬物濃度（Cmax）は49％低下し.バイオアベイラビリティおよび半減期は健常者と同程度であった。 ただし.安全性の観点から.Cmaxが低い場合は投与量を調節する必要がある。 末期腎不全の糖尿病患者に1日90 mgを1～3カ月間反復投与した結果，減量したにもかかわらず1.2 ng/mLの有意なM1代謝物蓄積が認められた。 M1濃度は，血液透析により有意に減少した。 M1代謝物はわずかな血糖降下作用（ナテグリニドの約5倍）しか示さないが.代謝物蓄積効果により.規定用量の血糖降下作用を高める可能性がある。
肝機能障害
軽度から中等度の肝障害を有する非糖尿病患者において.ナテグリニドのバイオアベイラビリティおよび半減期は.健常者のそれと臨床的に有意な差は認められなかった。
保存方法]保存
密封して遮光し.乾燥した場所に保管する。
子供の手の届かないところに保管してください。
パッケージング
1.ポリ塩化ビニル/ポリエチレン/ポリ塩化ビニリデン固体医薬ラミネート硬質錠/医薬アルミ箔：10錠/板/箱.10錠/板×3板/箱。
2.経口固形製剤用HDPEボトル：30錠/ボトル/箱.60錠/ボトル/箱.90錠/ボトル/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準
承認番号
国家医薬品証明書 H20123016
製造会社】.
会社名：江蘇徳元製薬有限公司（Jiangsu Deyuan Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：連雲港経済技術開発区長江路29号
郵便番号：222047
電話番号：0518-82340786
ファックス番号：0518-82340788
Webアドレス： http://www.pharmdy.com