1.臨床データ
患者李.女性.38歳.入院番号309641.2008年8月2日.「半月前から体や目が黄色くなり.1週間前から油の食欲不振と衰弱で悪化した」ため.重医第二病院消化器科に入院した。 患者は肝炎の既往.家族歴はなく.白髪のため.黒ゴマ.クルミ.タデを毎日3回.時々タデ粉末と蒸し卵で煮込み.タデは野菜市場の薬店から購入し4ヶ月余り服用していた。
この患者は肝炎の曝露歴はなく.本剤服用中に肝障害を引き起こす可能性のある他の薬剤を服用したこともなかった。 入院時.眼が黄色.体が黄色.油を嫌う.衰弱.食欲不振。 診察：バイタルサインは安定.急性疾患.皮膚と強膜は中程度の黄色.心肺に特異性はない.腹部は平らで柔らかい.腹部全体に圧迫痛.反跳痛.筋緊張はない.肝臓と脾臓は肋骨下に検出できない.移動性濁音陰性.下肢の腫脹はない。
肝機能：総ビリルビン（TB）219.8μmol/L.直接ビリルビン（DB）146.5μmol/L.ALT1110u/L.AST1093u/L.プロトロンビン時間（PT）20.5秒.プロトロンビン活性（PTA）45％.A型肝炎抗体（HAV-IgM）は陰性である。 B型肝炎二刀流：HBsAg陰性.抗HBs陽性.HBeAg陰性.抗HBe陰性.抗HBc陽性.C型肝炎抗体（抗HCV）陰性.E型肝炎抗体（HEV-IgM) 陰性。
薬物性肝炎」と診断され.和昇呉の服用中止を勧められ.肝庇護.酵素低減.黄疸防止.対症療法を20日間行ったが.効果はなかった。 患者は感染病棟に移され.人工肝血漿交換療法が行われた。
8月20日.精神明瞭度の低下.無関心な表情.無反応.計算力の低下.見当識・記憶力の低下.皮膚・強膜の著しい黄変.注射・穿刺部位の大きな点状出血.両瞳孔の大きさと丸みが同じ.光に対する反射鈍麻.圧受眼反射消失で転科した。 腹部診察：腹部は平坦で柔らかく.圧迫痛.反跳痛.筋緊張はなく.肝動脈は狭窄し.肝臓.脾臓は触知せず.腸音は聞こえず.移動性濁音は陰性であった。
脳波では.重度の異常脳波.異常脳波トポグラフィー.異常脳力スペクトログラムが確認された。 腹部超音波検査では.肝臓に増大.肥厚.極めて不均一なエコーが認められ.胆嚢壁は肥厚していたが.膵臓.脾臓.両腎臓には正確な異常がなかった。 頭部のCTスキャンでは.特に大きな異常は見られませんでした。 肝機能：ALT/AST 250/203μ/L.TB/DB 403.5/268.6μmol/L, ALB 25.1g/L. Blood WBC 23.37*109/L, N92.6％.
と再診断されました。
1 薬剤性重度肝炎
2 肝性脳症（II度～III度）。 肝保護（アセチルシステイン）.黄疸防止（アデノシルメチオニン粉末）.集中感染防止（タイレノール）.酸抑制・胃保護（パントプラゾール）.抗肝昏睡（オルニチン.アルギニン.分岐鎖アミノ酸）.脱水・脳浮腫防止（マンニトール）.血漿・アルブミンで対症療法が併用されました。 深部静脈を留置し（右鼠径靭帯下の大腿静脈に二重大静脈カテーテルを挿入して循環アクセスを確立）.血漿交換と血液濾過を組み合わせて.それぞれ8月21.25.29.9月4日に4回適用しました。
血漿交換（PE）治療は.日本製のKM-8800血漿交換装置を用いて行われた。 ヘパリン抗凝固下で血漿交換を行うため.患者の血液を血液浄化器に導入し.血漿交換流速25ml/min.血漿交換量100ml/minで.1回あたり2200～2600mlの血漿交換を行った。 10-20mgです。
治療中は凝固時間.膜貫通圧をモニターし.ヘパリン投与量を調節する。 治療終了時には.ヘパリン投与量に応じてフィセチン10～20mgで残存ヘパリンを中和する。
血漿交換治療直後に血液ろ過治療（連続血液浄化装置.モデル7106505.ベルトラ.ドイツ）を行い.循環血液量250-280ml/min.交換液流量4000ml/min.体外ヘパリン抗凝固療法5mg/h.ヘパリンナトリウムをフィセチンで等量中和し.6-8時間かけて血漿交換・血液ろ過併用治療中の患者を観察しました。 患者さんの症状の前後を観察し.日常の血液.肝臓（TB.DB.ALT.ASTALB.GLB.ALB/ GLB）腎機能.電解質.プロトロンビン活性（PTA）をモニターしました。
治療後，血清TB，ALT，ASTおよびGLBは治療前より有意に低下し，血清ALB，ALB/GLBおよびPTAは治療前より有意に上昇した． 治療後.意識は明瞭になり.計算力.方向性.記憶力は完全に正常に戻り.自力で食事.自力で排便し.バイタルサインも安定し.両結膜の浮腫はなく.四肢の筋力は正常で.フラッタリングトレマーは陰性.心肺も正常.腹部は平らで柔らかく.圧迫痛.反跳痛.筋緊張はなく.移動性濁音は陰性であった。
両下肢の腫れはない。 肝庇護剤と黄疸防止剤で治療し.10月5日の検査でPT18秒.PTA57％.肝機能ALB 31.4g/L, ALT/AST 37/93μ/L, TB/DB 117.6/84.3μmol/L その後.肝治療継続.完治したが.10月6日の検査で.肝庇護剤と黄疸防止剤で治療し.10月7日の検査では.肝庇護剤と黄疸防止剤で治療した。 重慶中医薬病院 肝臓内科 陳新宇
2.ディスカッション
白髪のため4ヶ月以上継続して和昌膏を服用したところ.全身の皮膚の強膜と粘膜が適度に黄色くなり.食欲不振と衰弱を伴い.肝炎ウイルス血清指標は陰性であったため.和昌膏の長期服用によるものとほぼ考えられ.患者は生和昌膏であるのか調合和昌膏であるのか分からないとのことでした。
漢方薬の何首烏は.山首烏.赤首烏.地黄.山精.陳子白.赤内海衛.馬肝石.小獨玄などとも呼ばれ.タデ科のタデの乾燥塊根として『開宝本草』に初出し.『開国本草』には.首烏が「生気血を利し.脇差を黒くして.長く服用すると色・長拳・骨を喜ぶ」と記録されています。 また.産後の女性や下腹部のあらゆる疾患の治療にも使用されます。
マテリアメディカ大全』によると.ショウブは「血を養い.肝を益し.腎を強め.筋と骨を強め.口髭と髪を黒くして.寒からず.乾からず.良い強壮剤である」とあります。 また.生薬と調合薬で臨床応用が異なる。 生首烏は.和首烏の塊根を乾燥させた生製品で.用量は6～12g.煎じ薬で服用します。 瘰癧.癰腫.痒疹.便秘に用いる。
生薬のRadix et Rhizoma Polygoniは緩下作用があるので.高齢者.産婦.病人の血虚や便秘の治療によく臨床で使用される。 調合したショウブは.肝腎を養い.精血を益し.髪を黒くし.筋骨を強くして.血虚黄化.めまい耳鳴り.早発白髪.腰膝の痛みや衰弱.手足のしびれ.虚脱漏出.長引くマラリア欠乏などを治療することが出来ます。 Radix et Rhizoma Polygoniとして.1O〜30gを煎じ薬として服用する。 生のRadix et Rhizoma PolygoniとRadix et Rhizoma Polygoniは風味は同じですが.効能と主治法が異なります。 実験により.その組成.作用.毒性に違いがあることが分かっています。
生のRadix et Rhizoma Polygoniに含まれる複合アントラキノンは.調合後フリー型に変化し.毒性を弱め.還元糖の含有量を増やすので.Radix et Rhizoma Polygoniは髪の毛を黒くすることができ.一方Radix et Rhizoma Polygoniは軽い下剤効果があるが何もない；Radix et Rhizoma Polygoniは明らかな毒性があるがRadix et Rhizoma Polygoniには非常に少ない；など。
現代の薬理学的研究により.その主な有効成分はアントラキノン類であり.老化防止.免疫調節.高脂血症.副腎皮質機能促進など幅広い作用があることが判明したが.アントラキノン誘導体は肝臓に対して毒性がある。 He Shou Wuによる肝障害の原因は未だ不明であるが.特異的な過敏症が関係している可能性があると報告されている。
本症例では.投与から発症までの期間が4ヶ月以上であり.肝障害が不適切な使用（晶華が調合されていなかった.あるいは調合が適切でなかった）.薬剤の過剰投与.あるいは薬剤の長期使用による蓄積によって生じたのか.晶華による肝障害の発症機構（薬剤およびその代謝物に対する身体の免疫反応によるものか.薬剤および代謝物と体内の高分子の共有結合錯体によるものか）は.今後の検討が必要と思われます。 さらなる研究が必要です。
本剤の用法・用量及び禁忌が適切に管理されていれば.過量投与しなくても副作用は発現しませんが.臨床現場では副作用が発現しており.その機序は明らかではありませんが特異体質が関与している可能性が示唆されています。 このことから.He Shou Wuは臨床使用において絶対安全というわけではなく.臨床医はこのことを認識しておく必要があります。 以上のことから，肝障害を予防するためには，まず臨床医が肝障害に対する認識を高め，生と調製された肝障害を区別し，合理的な使用（適量，適時）に留意する必要がある．
Radix Polygoniおよびその製剤を使用する前に.病歴および家族歴を繰り返し問診すること.次に.薬剤使用中に肝機能をモニターし.副作用の早期発見と治療に努めることである。 医薬品の調製は.医薬品の治療効果をよりよく発揮させ.毒性の副作用の発生を回避するために.科学的なアプローチに従わなければなりません。
また.この患者さんの治療を通じて.総合的な医療レベルの向上に伴い.さまざまな原因による肝不全の死亡率は低下しているものの.依然として6O～8O％と高いことがわかりました。 肝移植は現在.肝不全の最も有効かつ究極の治療法ですが.高い技術要件.肝臓の供給源の不足.高い費用などの理由で.広く利用されていません。
ALSSは.肝臓の解毒・濾過機能を一時的に代行することで.血液を浄化し.体内環境を改善し.肝細胞の再生に必要な条件を整えています。 血漿交換（PE）と血液濾過療法を組み合わせた人工肝治療は.実績のある方法である。 血漿交換により.エンドトキシン.ビリルビン.胆汁酸.TNF-a.IL-6などの大きな分子や血漿タンパク質と結合した有害物質を除去し.薬剤による肝臓へのダメージを軽減または回避することができます。
置換に使用される新鮮な同質血漿には.血漿タンパク質.凝固因子.コンディショニング剤などの生理活性物質が添加されており.患者の浮腫や出血を抑えるとともに.生体内への感染の可能性を低減させることができます。 肝細胞の修復と再生を促進する。
血液ろ過は.サイトカインや炎症性メディエーターを含む中・低分子を除去することができ.それぞれ独自の除去特性を有しています。 複合治療により.分子量の異なる大・中・小の毒素を体外に排出し.その後の血液ろ過により.血漿交換の副作用である水分・ナトリウム貯留.代謝性アルカローシスを緩和することができます。
薬物性肝障害の約5～6％が慢性肝疾患に移行すると報告されており.PEは薬物性肝障害の経過を短縮し.肝細胞の壊死を抑制して肝細胞の修復・再生を促進し.慢性肝障害の発生を抑制・回避することが可能です。 薬物性肝不全の安全かつ有効な治療法として.血漿交換は肝不全の初期に速やかに適用することで.罹患率や死亡率の低下.予後の改善に貢献することができます。 また.人工肝臓は.重症肝炎肝不全の予後評価としても利用できる。
平均3回の治療後の患者さんの血清ビリルビンのリバウンド曲線は.患者さんの予後と非常に密接に関係しています。 人工肝臓投与後まもなく.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）と総ビリルビン（TBIL）が有意に減少し.プロトロンビン時間（PT）が短縮した。 ビリルビンのリバウンドは初回の80％以下で.リバウンドも緩やかで.肝機能が徐々に回復していることがわかり.予後は良好であった。
肝障害を誘発する薬剤は多種多様であり.また.薬剤性肝障害の多くは薬剤の治療用量内で起こるため.予防は難しく.肝障害を引き起こす薬剤を適時に発見・中止し.有効な治療を速やかに行うことが治療の鍵となる。
結論として.Radix Polygoniの臨床使用は.特に長生きのための強壮剤として使用する場合.あまり安全とは言えません。 He Shou Wuを服用する際は.医師や薬剤師の指示を守り.He Shou Wuの副作用（特に肝障害）に注意することが大切です。