クローン病は.再発性の腹痛と体重減少を伴う下痢を主症状とし.肛門瘻.結節性紅斑.関節痛.虹彩毛包炎などの腸管外症状が現れる.原因不明の自己免疫性腸疾患である。 治療には.サラゾスルファピリジン.メサラジンなどの5-アミノサリチル酸製剤.6-メルカプトプリン.アザチオプリンなどのプリン体.グルココルチコイド.トレチノイン錠を中心とした免疫抑制剤.クラシカルグラムなどの生物学的製剤が使用されます。 また.経腸栄養剤を使用することで.数え切れないほどの患者さんに安心感と苦痛の軽減を与えてきました。 近年.クローン病の発症・進展に関わる要因の解明が進み.多くの新規生物学的製剤や治療薬が創出・開発されるに至っています。 以下.今後のクローン病治療において重要な役割を果たすと思われる薬剤の概要を紹介する。 (i) 抗接着分子薬 Natalizumab（ナタリズマブ）は.α4インテグリン接着分子（内皮白血球の移動に関与）に対するヒトモノクローナル抗体で.最初に米国食品医薬品局（FDA）から複数の疾患の治療のために承認された薬剤である。 硬化症 その後.いくつかの試験でナタリズマブはクローン病の寛解導入・維持に有効であることが示されています。 しかし.オフターゲット効果により進行性多巣性白質脳症が誘発される可能性があります。 また.α4β7インテグリンと腸管粘膜接着分子MadCAM-1に選択的に作用する薬剤Vedolizumabは.クローン病治療において有望な結果を示しています。 この研究結果は.『ニューイングランド・ジャーナル』誌2013年8月号に掲載されました。 本試験の前半では.クローン病患者368名をvedolizumab投与群とプラセボ投与群の2群に無作為に分け.6週目に疾患活動性スコア（CDAI）を評価しました。 Vedolizumabを投与された患者さんは.プラセボ群に比べて有意に高い病勢寛解率を示しました（14.5%対6.8%）。第2群では.非盲検でVedolizumab投与が実施されました。 両群合計461名の患者さんがVedolizumab治療に反応し.さらにVedolizumab（4週に1回）.Vedolizumab（8週に1回）およびプラセボの3群に無作為に割り付けられ.最大52週間にわたってVedolizumabの疾患寛解維持効果を評価しました。 本試験では.Vedolizumab投与群の患者さんは.プラセボ群と比較して.臨床的寛解率および臨床的奏効率が有意に高いことが確認されました。 2009年には.多施設共同二重盲検プラセボ対照臨床試験において.AJM300の高用量投与により活動性クローン病の患者さんの疾患活動性が有意に低下することが明らかになり.2014年には.AJM300を開発した会社が再びAJM300の臨床第2相aデータを潰瘍性大腸炎治療薬として発表しています。 2014年には.AJM300を開発した会社が.潰瘍性大腸炎にも有効であることを示す臨床第IIa相データを再び発表しています。 AJM300は炎症性腸疾患の治療薬として期待されていますが.検証のためにはさらなる臨床試験が必要です。 接着分子経路は.クローン病の治療薬開発において.より多くのターゲットを提供すると考えられ.より多くの抗接着分子薬がクローン病の臨床研究に投入されることは間違いないだろう。 (ii) 抗インターロイキン12/23（IL-12/23）薬 IL-12およびIL-23は.Th1型細胞応答を制御し.マクロファージの動員を助ける炎症促進性のサイトカインであり.クローン病の病態に関与しています。 2012年に行われた臨床試験IIbでは.古典的なグラム療法に反応しない526名の患者さんが.プラセボ治療とウステキヌマブの1mg/kg.3mg/kg.6mg/kgの静脈注射にランダムに割り付けられ.6mg/kg群では6週目に有意な反応が認められました。 治療には大きな効果がありました。 維持期には.患者さんは再びプラセボまたはeuthyroxamab皮下投与に無作為に分けられ.22週目にはeuthyrox皮下投与群でプラセボ対照群に比べ臨床寛解率および治療反応率が有意に高くなりました。 現在.クローン病を対象としたEutecticの臨床第III相試験が進行中であり.将来的にはTNF単剤療法が奏功しなかった患者さんに新しい選択肢を提供できる可能性があります。 (iii) ケモカイン拮抗薬 ケモカインは.Gタンパク質共役型膜貫通型受容体に結合し.腸管粘膜における局所白血球の動員や移動を制御することができ.炎症性腸疾患の病態に関与しています。 2013年に行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験では.経口ケモカイン受容体9阻害剤であるCCX282-BまたはVercirnonに焦点が当てられました。 12週間のプラセボまたはCCX282-B導入療法を実施し.12週目の治療奏効率はプラセボ投与群47％に対し.CCX282-B 500mg内服投与群61％.維持療法52週目の疾患寛解率はプラセボ投与群31％に対し.CCX282-B投与群47％であった。 CCX282-Bは.治療期間中.患者さんの忍容性が良好でした。 本年11月.中等度から重度の活動性を有するクローン病患者を対象とした本剤の臨床第III相試験結果がAliment Pharmacol Ther誌に発表され.608名の患者がプラセボ.バーチルノン500mg1日1回および2回投与に無作為に割り付けられました。 最終的には.寛解導入の役割を確認することはできず.寛解維持に有効かどうか.さらなる検証が必要です。 後期臨床試験に入った上記の薬剤に加え.研究の初期段階でありながら.クローン病の治療においてより有望視されている薬剤が多数存在します。 1）抗インターロイキン6（IL-6）薬／トシリズマブ IL-6は.様々な免疫・非免疫細胞から分泌され.免疫を活性化するサイトカインで.身体の急性期反応に関与しています。 トシリズマブは.膜結合型および可溶性のIL-6受容体の活性化を阻害するヒトモノクローナル抗体である。 活動性のクローン病患者36名のみを対象とした無作為化比較試験で.クローン病に対するtorlimumabの有効性が最初に示されましたが.これを確認するためには.大規模なサンプルを用いたさらなる臨床試験が必要とされています。 また.BMS-954429やPF-04236921など他の抗IL-6剤の研究も進行中です。 2) Raquinimod Raquinimodは.多発性硬化症の治療に使用できる新しい合成経口薬である。 2013年に実施された予備的臨床第IIa相試験では.中等度から重度の活動性を有するクローン病患者180名が登録され.プラセボ.0.5mg/日.1mg/日.1.5mg/日.2mg/日のラキニモドにランダムに割り付けられました。 最低用量のlaquinimodを投与された患者さんでは.疾患スコアの有意な減少や便中カルプロテクチン値の有意なダウンレギュレーションなど.顕著な有効性が認められました。 しかし.この結果については.さらに研究を進める必要があります。 本年8月にGUT誌に発表された多施設共同二重盲検無作為化比較臨床第II相試験の結果では.laquinimodは安全性と忍容性のプロファイルが良好で.疾患寛解の誘発に有効であることが確認されました。 3) 幹細胞療法 クローン病の治療における幹細胞移植の使用は.決定的な確立はされておらず.これまでの研究は.ほとんどが小さなサンプルの症例報告であった。 現在までに行われた唯一の無作為化比較試験には.重症のクローン病患者45名のみが含まれており.予備的な結果では.造血幹細胞移植を受けた患者の疾患活動性は低下していますが.移植前に細胞毒性薬剤が投与されるため.幹細胞移植に伴うリスクと利益をさらに評価する必要があります。 また.骨髄や脂肪組織から採取される間葉系幹細胞も注目されている。 臨床第I相試験および臨床第II相試験のいずれにおいても.まず肛門瘻を含む瘻孔形成性クローン病に対するMSCの局所注入の有効性が証明されています。 難治性クローン病患者を対象とした多施設共同非盲検非ランダム化臨床第II相試験では.TNF単剤療法に反応しなかったクローン病患者16名を登録し.MSC静注を行い.最終的に非常に優れた結果を得ることができました。 とはいえ.造血幹細胞やMSCについては.まだまだ研究が必要です。 結論：現在研究されている新薬の多くが将来的に発売される可能性が高く.本疾患に対する治療の選択肢がさらに広がり.より多くのクローン病患者さんが疾患をよりよく管理し.よりよいQOLを実現できるようになることは間違いないでしょう。