EGFR感受性の変異を有する肺癌患者に対するTKIベースの標的薬の第一選択使用は.今や標準的な治療選択肢となっている。 一方.TKIは有効性が高く.寛解期間が長く.毒性の副作用が少ないため.臨床で人気がある。 しかし.初期には有効性が高くても.後期には薬剤耐性.すなわち後天性薬剤耐性が必然的に生じます。 EGFR-TKIの後天性耐性をどのように解決するかが.近年の研究の焦点であり.難題となっている。 教授は.EGFR-TKI後天性耐性のフォローアップ治療戦略について.以下の2つの方向性にまとめた。
1.TKI後天性耐性の遅延
近年の多くのレトロスペクティブ研究から.PDのRESIST評価はTKI系薬剤の中止の適応ではないことが示されている。 患者の全身状態がまだ良好で.疾患の進行が緩やかである限り.患者はTKI治療を継続することが可能であり.その恩恵はまだあり.PFSを有意に延長し.一般的に約2～3ヶ月の期間を延長することが可能であり.この結論はASPIRATION前向き臨床研究でも検証されている。 同時に.TKIを中止するタイミング.すなわち治療レジメンを変更するタイミングを明確にすることが重要である：
1）新たな転移.特に広範な転移が出現した場合.
2）疾患に伴う症状が著しく悪化した場合.
3）腫瘍が急速に増大した場合。
特に.新たな脳転移によるPDの評価はTKI治療不成功の基準ではなく.主に血液脳関門の存在に起因するTKI中止の適応でもないことに留意すべきである。 このような患者では.脳転移の局所治療とともにTKI治療を継続することができる。 レトロスペクティブ研究によると.このような患者においてTKI療法を継続することで.臨床的有用性が7～10カ月延長することが示されている。
さらに.EGFR感受性変異を有する患者に対しては.TKI治療を治療のファーストラインで行うことが可能である
1.標的薬＋標的薬：エルロチニブ＋ベバシズマブ.予備試験の結果.PFSはエルロチニブ単剤と比較して6.3カ月延長したが.OSの結果にはまだ期待する価値がある
2.標的薬と化学療法の連続または同時併用：FASTACT-2.NEJ005.JMITおよびその他の臨床研究により.TKI治療は臨床的有用性を7カ月延長できることが示されている。 FASTACT-2.NEJ005.JMIT.およびその他の臨床試験では.TKIまたは化学療法単独と比較して.PFSとOSの両方で有意な改善が示されている。 しかし.上記の臨床試験は基本的に第II相臨床試験であり.検証には第III相臨床試験が必要である。
以上のような治療戦略により.TKIクラスの薬剤を最大限に使用し.その有効性を最大限に高めることができます。 TKI治療の期間は延長されている。
2.薬剤耐性後の治療戦略
急速に病勢が進行し.治療方針の全面的な変更が必要な場合.どのような治療方法が参考になるか：
戦略1：化学療法への二次置換IMPRESS試験の結果では.TKI二次耐性後.化学療法を併用しながら標的薬を継続しても.化学療法単独と比較してPFSは延長しないことが以前から示されていた。 したがって.第12回肺癌サミットフォーラムのEGFR-TKI後天性耐性に関するコンセンサスでは.EGFR-TKI二次耐性後にTKIと化学療法を併用することは推奨されないと明確に指摘されている。 同時に.化学療法に置き換える場合はリピトールを選択することが推奨されることも指摘されている。
しかし.最近のサブグループ解析によると.T790M(-)ではPFSが1.3カ月改善したのに対し.T790M(+)ではPFSの延長は認められず.むしろ0.7カ月短縮した。 このことは.二次耐性を有するT790M(-)患者に対するその後の治療では.世代交代型TKIと化学療法の併用療法を継続することにより.軽度のベネフィットが得られる可能性を示唆している。 別のレトロスペクティブ研究では.Re-treatmentwithTKI（すなわち.TKI治療不成功後の2次治療として化学療法に置き換え.化学療法進行後もTKI治療を継続すること）により.OSとPFSがわずかに改善することが示された。 しかし.この研究は後方視的研究であり.第II相の前向き臨床研究による検証が必要である。
戦略2：第2世代標的薬アファチニブの応用。 大規模第III相臨床試験LUX-LUNG1～LUX-LUNG5により.第2世代TKIであるアファチニブ治療の2次適用は.プラセボ群と比較してPFSで2カ月以上のベネフィットがあることが検証されたが.OSの改善は認められなかった。 したがって.第二世代TKI単独での二次治療適用は賢明ではないかもしれない。
別の第II相臨床試験では.アファチニブ＋セツキシマブの二次治療をTKI抵抗性の一次治療患者に投与したところ.T790M（＋）.（-）患者ともに有効であり.PFSは最大5カ月近くまで改善した。 しかし.これら2剤の併用は副作用が多く.特に皮疹など耐えられる患者が少ないこと.OSの結果が得られないことが考えられる。 したがって.第二世代TKIは二次耐性において大きな優位性を示さなかった。
戦略3：第3世代TKI類似薬AZD9291とCO1686の応用。 T790M変異は.EGFRのエクソン20上の点変異であり.TKI後天性耐性の最も一般的な変異メカニズムである。 複数の第II-III相臨床試験により.T790M(+)を有するTKI二次耐性後.患者は良好な臨床転帰をとり.ORRは約70％.PFSは4カ月以上であることが示されている。
さらに.用量対照試験では.高用量群ほどORRとPFSが有意に改善するわけではないことが示され.標的薬治療時代においては.最大耐用量よりも適切な用量の方が臨床的に重要であることが示唆された。
戦略4：免疫療法。 予備的臨床試験では.エルロチニブ＋PD-1モノクローナル抗体ニボルマブでRR19％.PFS24週を達成できたが.この結果はPD-1単剤での予備的臨床試験のRR15％～25％と有意差はなかった。 したがって.PD-1モノクローナル抗体単剤の方が臨床使用には適しているかもしれない。
現在.私たちは精密治療を提唱していますが.これは治療の初期段階だけでなく.二次耐性が生じた後にも必要です。しかし.この時点で精密治療は難しくなります。なぜなら.多くの予備研究で.標的治療後に腫瘍の不均一性がより明らかになり.転移部位によって異なる耐性メカニズムが生じ.異なる変異が生じ.さまざまな変異遺伝子のピークも同じではないからです。 遺伝子のピークも異なる。 したがって.二次的薬剤耐性の治療にはまだ長い道のりがある。