自己抗体とは.自己免疫性肝疾患（主に自己免疫性肝炎.原発性胆汁性肝硬変）の血清マーカーである。 抗核抗体（ANA）.抗平滑筋抗体（SMA）.抗肝・腎ミクロソームI型（抗LKM1）は自己免疫性肝炎（AIH）の特徴的な抗体で.抗ミトコンドリア抗体（AMA）は原発性胆汁性肝硬変（PBC）の特徴的な抗体である。 しかし.これらの抗体価測定は疾患活動性とは関連性がなく.治療結果を予測する能力はありません。 血清マーカーは.自己免疫性肝疾患の早期診断.個人に合わせた治療レジメンの確立.薬剤中止のタイミングに関するガイダンスを通じて.現在の管理戦略を改善する可能性があります。
1.自己免疫性肝炎の予兆マーカー
(1）可溶性肝抗原に対する抗体（抗SLA抗体）
抗SLA肝特異性抗体.抗肝膵抗原（LP）抗体としても知られている。 検出方法には.ラジオリガンド法.酵素免疫吸着法（ELISA）.プロテインブロッティング法.免疫沈降反応などがあります。 抗SLAの臨床的・疫学的評価は.それぞれの方法で得られた結果によって異なる場合がありますが.ELISAに比べプロテインブロッティングは特異度.感度が高いことが特徴です。
抗SLAは.ANA.SMA.抗LKM1陰性患者にも認められ.AIHの特定のグループ（以前はIII型AIHと呼ばれていた）として定義されています。抗SLAは遺伝子DRB1*0301と関連しており.抗SLA陽性I型AIH患者はANAおよびSMA陽性患者に比べHLA DR3の発現量が高いことがわかっています (79) 抗SLA抗体陽性患者の特徴は.肝組織の損傷が激しく.長期間の維持療法が必要で.休薬後の再増悪.肝不全.肝移植が高い確率で起こることでした。
(2）抗アクチン抗体（アンチアクチン）
抗アクチンは.抗平滑筋抗体（SMA）のサブクラスである。 検出方法には.間接免疫蛍光法.対流免疫電気泳動法.ELISA法.アクチンミオシン機能測定法などがあります。 これらの検査の予測値は.手法によって異なります。
間接免疫蛍光法で判定した抗アクチンが陽性の小児AIH患者は.薬物療法依存になりやすく.肝不全に進行しやすく.肝移植の必要性が高いとされています。
肝不全による死亡率および肝移植の必要性は.抗核抗体陽性患者よりも発症年齢が早く.グルココルチコイド療法への反応が悪い抗アクチン陽性成人において高い（19％ vs 0％.p=0.03）。 さらに.アクチンとαcoactivatorの両方に対する免疫反応の存在は.臨床的または組織学的に重篤な疾患を示唆していた。
(3）抗肝細胞抗原1型（抗LC1型）
抗LC1の標的抗原はイミノメチルテトラヒドロ葉酸環化脱水素酵素（FTCD）で.葉酸代謝の二重機能を持つ酵素であり.抗LKM1とともにしばしば認められ.主に小児および青年（20歳未満）に認められるII型AIHのマーカーとされています。 検出方法には.間接免疫蛍光法.対流免疫電気泳動法.免疫沈降反応.タンパク質免疫ブロッティング法.ELISA法などがあります。
抗LC1陽性は.AIH患者における他の自己免疫疾患.重症肝炎.進行性肝硬変の指標となり.急性.急性重症.慢性肝炎の小児における唯一の血清マーカーとなり得る。抗LC1は.ANA.SMA.抗LKM1陰性患者の診断に重要で.グルココルチコイド療法に良く反応する。 抗LC1は.SMAやANAとともにAIH患者にも存在し.またB型慢性肝炎患者の12％にも検出されることがあります。
(4）抗アジアログリコプロテイン受容体（抗ASGPR）
抗ASGPRは.ELISA法およびラジオイムノフィルトレーション法で検出することができます。 ヒト・デシアロ糖タンパク質受容体を基質とする抗ASGPRのELISAは感度.特異性ともに高いが.標的抗原の抽出や補助試薬の不足により.その応用は限定されている。 最近.AIHの診断に感度78％.特異度99％の便利で効果的なウサギ抗原に基づくELISAが開発されました。
抗ASGPRは.従来の抗体が陰性であるAIH患者にも認められることがある。抗ASGPRの発現は.アポトーシスの存在下で増加し.肝周囲肝小葉.すなわち界面肝炎に特有の組織領域に高密度に発現し.肝細胞壊死および界面肝炎との関連が示唆されている。抗ASGPR陽性患者では.血清ガンマグロブリンおよび免疫グロブリンG値が高くなる。 抗ASGPRは.本疾患の組織学的活動性と相関があり.グルココルチコイド治療後に抗ASGPRの持続性を測定することで.ホルモン療法に対する患者の反応性を反映させることができます。 治療中に抗ASGPRが消失することは休薬後の寛解を示唆し.抗ASGPRが持続または再出現することは病気の再発を示唆するという特徴があり.休薬時期の判断に利用できる可能性を示唆しています。
(5) クロマチンに対する抗体（アンチクロマチン）
アンチクロマチンは，活動期のAIH患者において非活動期の患者よりも高頻度に検出され（32％対19％，P＝0.01），休薬後の再発率は陽性患者で高かった（91％対66％，P＝0.01）．アンチクロマチン陽性AIH患者の94％がANAを有していたが，ANAを有する患者の68％のみがアンチクロマチンを有していた． 抗クロマチンの休薬後の再発予測に対する特異度と陽性予測値は100％であったが.感度は42％にとどまり.他の予測マーカーと同様.休薬後の再発に対する陰性予測値を有していた。 抗クロマチンが陽性であることは.AIHにおける活発な炎症.重症.グルココルチコイド療法への反応性の低さを示しています。
(6) 環状シトルリン化ペプチドに対する抗体（抗CCP抗体）
抗CCPは.進行性の関節リウマチ（RA）やびらん性関節疾患の指標となるもので.通常.ELISA法により検出されます。 肝硬変の発症率は.抗CCP抗体陽性のAIH患者で有意に高く（47％ vs 20％.P=0.01）.RA患者ではほぼ100％が肝硬変を発症し.肝不全の発症率も高かった（25％ vs 9％.P=0.04）。 抗CCP陽性AIH患者の大半は.抗クロマチン抗体（60%）.抗アクチン抗体（90%）.抗水溶性肝抗原抗体（27%）.リウマトイド因子（56%）などの他の自己抗体も有していました。 過剰反応状態にある自己免疫は.エピトープの拡大や分子模倣により様々な自己抗体を産生し.免疫異常をさらに悪化させ.侵襲性肝炎の発症につながるが.抗CCPはこの過程のマーカーとして機能する可能性がある。 この仮説に基づき.抗CCPは免疫異常の発症過程における複数の発現産物の一つである可能性が考えられる。
(7)抗肝腎ミクロソーム抗体3（抗LKM3）
抗LKM3標的抗原はUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）で.UGTおよびチトクロームP450に対する抗体ファミリーの中で最も高く評価されています。抗LKM3は.D型慢性肝炎患者の13％.II型AIH患者の8％.B型肝炎患者の少数に認められ.抗LKM2とは異なり.ウイルスによるミクロソーム酵素系の自己不活性化を反映することが確認されています。 抗LKM2抗体とは異なり.抗LKM3抗体はミクロソーム酵素系に対するウイルス介在性の自己免疫反応を反映しており.薬物毒性とは関連性がありません。 II型AIHにおける抗LKM3の予測値は不明ですが.ウイルス性肝炎やペプチド変換時の古典的酵素系との関連は.自己免疫反応.分子模倣.疾患増悪の発症メカニズムに視点を与えるものと思われます。
2.原発性胆汁性肝硬変の予知マーカー
(1)抗Sp100抗体（抗Sp100）
抗Sp100は.抗MNDとも呼ばれています。 その感度は27％.特異度は94％であり.AMA陰性患者におけるPBCの診断には抗Sp100がより重要である。抗Sp100はその診断的価値よりも予測的価値がはるかに低く.PBCの高齢者患者に多く見られ.高い血清ガンマグロブリン濃度と関連している。 24週間の定期的な観察により.PBCの肝組織病変の急速な進行と関連することが明らかになりました。 ミトコンドリアピルビン酸脱水素酵素E2サブユニットと反応するT細胞は.Sp100およびgp210と交差反応を示し.分子模倣がT細胞を感作し.自己免疫反応を生じさせる可能性が示唆された。 ミトコンドリア抗原とSp100抗原の分子模倣には細菌抗原も含まれる。 肝疾患を伴わない尿路感染症を繰り返す女性患者はAMAと抗Sp100の両方を発現し.尿路感染症を繰り返すPBC患者の抗Sp100検出率は尿路感染症を繰り返さない患者よりはるかに高い（74％ vs 5％）。
(2) 抗gp210抗体（抗gp210抗体）
抗gp210は.PBC患者の16％～25％に存在する抗核膜抗体の一種です。 リコンビナントgp210融合タンパクを用いたELISA検査が確立されており.AMA陰性PBC患者の診断に重要で.抗Sp100と一緒に存在することがあります。 標的抗原は核膜孔タンパク質であり.核膜孔複合体は核物質を細胞質へ輸送し.細胞機能を維持する役割を担っている。理論的には.この部位の損傷は細胞機能に直接影響を与え.病気を悪化させると考えられるため.抗gp210は抗Sp100よりもPBCの重症度および予後と密接に関連している。抗gp210は重度のインターフェイスと関連がある。 抗gp210は.重度の界面肝炎や小葉の炎症と関連し.陽性であれば肝不全やより重度の胆汁うっ滞や肝機能障害に進行するリスクが示唆され.予後不良であることが分かっています。 また.抗gp210抗体は.PBCの治療において.ウルソデオキシコール酸（UDCA）投与が有効であることから.その経過に伴うgp210抗体発現の変化を測定することで.UDCAの有効性を予測することができます。
(3) 抗セントロメア抗体
抗セントロメア抗体の標的抗原は80kDaのセントロメア蛋白Bで.PBC患者の9％から60％に存在し.主にELISA法で検出される。 抗付着性抗体は各種リウマチ性疾患.B型慢性肝炎.AIHなどでも認められるため.PBCに対する特異性は低いと考えられます。 抗付加抗体が陽性のPBC患者は.陰性患者と比較して.肝不全に移行しやすく（8.9年の追跡調査後.48％対26％）.アルカリフォスファターゼ値が高く[24].胆管損傷が重篤で.門脈圧亢進症の発生率も高いです。
3.疾患予測用血清マーカーの限界と展望
疾患予測のための血清マーカーの限界として.（1）臨床応用におけるマーカーの過度の解釈.が挙げられる。 自己抗体は必ずしも疾患の原因ではなく.多くの場合.疾患特異的なものではない。 これらの血清マーカーを疾患の重症度や予後の判定に用いるには.臨床現場と密接に関連付ける必要があり.その意義は.治療プロトコルを修正するというよりは.むしろ精神的警戒を喚起することにある。 (ii) 血清マーカーの陰性的中率は低い。 (血清中の抗体濃度は.必ずしも疾患の重症度や予後と相関がなく.マーカーが消失したからといって疾患が改善するわけではないこと。 (iv) 標準化された測定法がなく.マーカーが陽性となる最小濃度が決定されておらず.多くの測定法が研究機関でのみ利用可能である。
自己免疫性肝疾患の病態をさらに解明し.より有利な血清マーカーを同定することで.疾患の重症度や予後に対する陰性・陽性の予測値を改善することが期待されます。 また.自己免疫性肝疾患の臨床的特徴に及ぼす遺伝的要因や個人差の影響がさらに明らかになれば.自己抗体解析と遺伝的要因やその他の要因との組み合わせにより.疾患の重症度や治療への反応性をより正確に予測することができるようになるでしょう。 また.患者さんの疾患は.遺伝.年齢.他の自己免疫疾患の有無.治療方針.病期などの複合的な影響を受けるため.個々の血清マーカーは一つの原因因子しか反映することができません。 したがって.関連するさまざまな血清マーカーを複合的に検出・解析し.遺伝.年齢.病期などの影響因子への換算方法を確立することで.将来的には患者さんに合わせた疾患予測解析が可能になると思われます。