1950年.スウェーデンの医師Waldenstr.mは.黄疸.高グロブリン血症.無月経を呈する慢性肝炎の若い女性グループについて初めて報告し.その後.肝硬変に進行したことを明らかにした。 その後の研究で.この一群の慢性肝炎は他の肝外自己免疫症候群と関連していることがわかり.かつては自己抗体の存在から「ループス肝炎」と呼ばれていた。 1965年 Mackayらはこれを自己免疫性慢性活動性肝炎と名づけた。 1970年代から1980年代にかけて.自己免疫性肝炎に対するいくつかの自己抗体が同定され.その後.その標的分子も同定されました。1992年に国際ワーキンググループ（後の国際自己免疫性肝炎グループ.IAIHG）によって.この症候群に正式名称が与えられました。 “自己免疫性肝炎”（AIH）と診断基準を確立しました。 過去20年の間に.AIHに関連する他の自己抗体や遺伝子が認識され.新しい治療薬が登場しています。 また.IAIHGは.AIHの疾患の特徴.予後の予測因子.適切な治療戦略をさらに明らかにするために.多施設共同研究にも取り組んでいます。
AIHは.肝細胞に対する免疫寛容の破綻による肝実質の破壊を特徴とする肝臓の慢性炎症性疾患である。 1999年.IAIHGはAIHの記述的診断基準および診断点数を改訂しました。
I. AIHの自然史
未治療のAIHの自然史に関する情報は乏しい。 1970年代に発表された最も新しいプラセボ対照試験は.疫学的危険因子としてのウイルス性肝炎のスクリーニングのみを行い.HCV感染のスクリーニングは含まず.標準化された診断基準もなかった。 しかし.これらのデータは.未治療のAIHの予後が悪く.5年および10年生存率はそれぞれ50％および10％であることを示しています。 これまでの研究で.免疫抑制療法が慢性活動性肝炎の患者さんの予後を著しく改善することが確認されています。 現在.AIH患者様の10年生存率は80％から93％と推定されています。
AIHの診断時には.成人患者の30％以上に肝硬変の組織学的変化が認められます。 最近のデータでは.免疫抑制療法中に肝硬変に移行する患者はごく一部であり.75％以上の患者で肝線維化スコアが安定しているか改善していることが示唆されています。 診断時に肝硬変がある患者とない患者で.治療寛解と治療失敗のオッズは同程度であった。 しかし.診断時に肝硬変があると.死亡や肝移植のリスクが有意に高くなることは注目に値します。
小児患者の約50％が診断時に肝硬変を患っています。 長期的なフォローアップによると.治療を完全に中止する患者さんはごく一部で.約70％の小児患者さんが成人まで長期間の治療を受け.約15％が18歳までに肝移植を必要とする慢性肝不全になることが分かっています。
AIHの診断時の肝臓の組織学的悪性度は.高齢者ほど重いことが報告されていますが.若年者と比較して両者の肝硬変の確立率に差はありません。 高齢の患者さんも若い患者さんと同様に免疫抑制療法に反応し.90％以上の高齢の患者さんが寛解を達成されています。 高齢の患者がより高用量のグルココルチコイド療法を必要とするか.より低用量のグルココルチコイド療法を必要とするかは.まだ議論されていない。 英国の研究では.未治療の高齢者患者の42％は若年者より予後が悪くなく.グルココルチコイド療法は個々に対応する必要があることが示されました。
II.AIHの診断
1.記述的診断基準
AIHの患者さんは主に女性ですが.男性も発症することがあり.年齢や民族に関係なく発症します。 臨床症状は非常に多様で.偶発的な身体検査で見つかる無症状のトランスアミナーゼ増加から.重症または劇症型の症状まで様々である。 ほとんどの患者さんは.来院時に.倦怠感.変動性黄疸.右上肋骨痛.関節痛などの非特異的な症状を呈します。 また.患者の一部は.関節リウマチ.自己免疫性甲状腺炎.潰瘍性大腸炎.糖尿病などの肝外自己免疫疾患を合併しています。
生化学検査では.ビリルビンやアルカリホスファターゼ（ALP）の上昇よりも.血清トランスアミナーゼの上昇が顕著な症例がほとんどである。 胆汁うっ滞性疾患を鑑別するために.診断スコアシステムでは血清ALPとASTまたはALTの上昇の比が3.0以上を陰性の重み付けとして使用しています。 もう一つの生化学的特徴は.血清グロブリン.特にγ-グロブリンの上昇である。 血清α1-アンチトリプシン.銅.銅ラニン値が正常である必要があるが.ウィルソン病が除外されれば血清銅.銅ラニンは異常であってもよい。
自己抗体は.AIHに特異的な診断指標です。 成人で1:40以上.小児で1:20以上の抗平滑筋抗体（SMA）が診断の対象となります。 1:10 以上の抗肝・腎ミクロソーム抗体（抗LKM）は診断的価値がある。 その他の自己抗体としては.抗核抗体（ANA）.抗可溶性肝・膵抗原抗体（抗SLA/LP）.抗肝細胞細胞質抗体（抗LC-1）.抗desalivinyl glycoprotein receptor抗体（抗ASGPR）.核周囲染色抗好中球細胞質抗体（pANCA）などがあります。 原発性胆汁性肝硬変を除外するために.抗ミトコンドリア抗体（AMA）も同時に検査する必要があります。
AIHの組織型は特徴的ですが.診断には特異的ではありません。 組織学的特徴としては.リンパ形質細胞浸潤とデブリ様壊死を伴う界面肝炎が挙げられる。 軽度の胆管変化が見られることもあります。
AIHの発症には遺伝的要因が関与しており.HLA DRB1*0301およびDRB*0401は.白人集団における遺伝的感受性および/または疾患の重症度と関連しています。
AIHの診断には.ウイルス性肝炎（A.B.C.E型肝炎など）の除外が必要です。 中等度から高度のアルコール摂取の既往や.肝毒性を有する薬剤の最近の使用は.禁酒や投薬後も肝障害が持続する患者において.AIHを考慮する必要があります。 このポイントシステムでは.これらの患者においてAIHの可能性を示す負の重み付け指標として.アルコールと薬物歴は除外しています。
AIHの診断では.慢性経過を確立するために6ヶ月を必要としません。
2.スコアリングシステムの活用
いくつかの研究により.このスコアリングシステムの有効性が確認されています。 修正したスコアリングシステムは.AIHの診断に高い感度（97％-100％）を示し.PSCや胆道系異常とAIHを併発した患者の除外にも有効です（確定AIHの除外に96％-100％の精度）。 しかし.AIHの疑いを含めることで.全体の特異度は低下します。 システム全体の診断精度は約90％です。 このスコアリングシステムは.主に病気の診断と免疫抑制療法の適用に使用され.病気の重症度や予後に関する情報は提供されない。
慢性肝疾患患者におけるAIHの除外には良好な特異性を示しますが.AIH overlap syndromeや他の肝疾患を有するAIHの場合には使用が制限されます。 この場合.肝生検による肝臓の組織学的検査が特に重要である。
3.自己抗体
ANA.SMA.抗LKM1はAIHの診断に重要な自己抗体であり.AIHが疑われる患者さんにはまず検査する必要があります。 これらの自己抗体がない患者さんでは.抗LC-1.pANCA.抗SLA/LP.抗ASGPRの検査がAIHの診断に有用となります。
4.AIHのタイピング
現在.AIHは血清自己抗体プロファイルに基づいて3つのタイプに分類されていますが.AIHの病因が明らかでないため.この分類の臨床的な使用は不確かです。
I型AIHはANAおよび/またはSMAの存在によって特徴付けられ.II型AIHは抗LKM1の存在と低頻度の抗LKM3（ANA.SMAを含むまたは含まない）.III型AIHは抗SLA/LP（ANA.SMAを含むまたは含まない）によって特徴付けられます。 I型AIHが最も多く.III型AIHやII型AIHは成人ではまれです。 II型AIHは主に小児にみられ.AIH症例の30％を占めます。 III型AIHは臨床的にI型AIHと容易に区別することができません。
5.診断の難しさ
(1) 自己抗体陰性のAIH
AIH患者の約10-20％は.初期の血清検査でANA.SMA.抗LKMなどの従来の自己抗体が陰性であり.免疫抑制療法開始後に初めて出現するものである。 この患者群ではpANCAの検査が必要であり.その他.抗SLA/LP.抗LC-1.抗ASGPRなど.これまであまり行われてこなかった自己抗体の検査も診断上重要である。
(2)オーバーラップ症候群またはバリアント症候群
オーバーラップ症候群とは.同一患者において.2つ以上の自己免疫性肝疾患の臨床的.血清学的.組織学的特徴が存在し.それが同時.連続.または交互に起こることを指します。 オーバーラップ症候群の標準的な診断基準は発表されておらず.オーバーラップ症候群の患者にIAIHGスコアリングシステムを使用することには限界がある。
AMAが陽性で組織学的に胆管炎が示唆されるAIH患者の10-15％がAIH-PBCオーバーラップ症候群と臨床診断され.胆管造影で典型的なPSC病変が示唆されるAIH患者の6％はAIH-PSCオーバーラップ症候群と考えられ.ANAとSMAが陽性でAMAが陰性で組織学的に胆管炎が示唆されるAIH患者の10％は自己免疫性胆管炎とされ. ( AIC）です。
AIHの診断時.あるいは経過中に.他の自己免疫疾患の特徴や自己抗体マーカーを確認し.AIH単独か重複する症候群かを区別する必要があります。 これは重要なことです。 両者では治療法や予後が大きく異なる可能性があるため.現時点では肝生検が非常に重要です。
(3)ウイルス性肝炎
B型またはC型慢性肝炎患者の約20％から40％は.複数の自己抗体の血清レベルが持続的に陽性であるが.通常は低い力価（1:20または1:40）である。 逆に.AIHの患者さんでは.抗HCVが陽性でもHCV RNAが検出されないことがあります。 ⊖320）.高ガンマグロブリン血症.肝外自己免疫異常の既往がありました。
B型肝炎とC型肝炎は治療開始前に除外する必要があります。 インターフェロン抗ウイルス療法はAIHを悪化させ.グルココルチコイドはウイルスの複製を促進することがあるため.慢性ウイルス性肝炎とAIHの鑑別が重要です。
自己抗体を伴う慢性ウイルス性肝炎の診断と治療については.かなりの議論があります。 特に南欧では.HCV感染者のうち抗LKM陽性の割合が高い。 最近の研究では.CYP2D6に対する抗LKM1のHCVタンパク質との交差反応性が示されているが.これはおそらくB細胞レベルでの分子模倣の結果であると考えられる。 現在.抗LKM1抗体陽性のHCV感染症患者において.インターフェロン療法は安全であるというコンセンサスが得られています。
pANCA検査は.慢性ウイルス性肝疾患患者ではほとんど認められないのに対し.AIH患者では比較的よく認められるため.鑑別診断上.より重要であると思われます。
(4) アルコール摂取量
アルコール飲酒者では.AIHの診断はより困難です。 アルコールを飲む患者さんは.アルコールが肝疾患の原因因子となるAIHのない患者さんと.アルコールが補因子となる可能性のあるAIHの患者さんに分けられます。 GGTなどの血清生化学の異常は.一般に鑑別診断上ほとんど意味がない。アルコール性脂肪性肝炎では.界面肝炎も見られる。 しかし.免疫学的検査は鑑別診断に役立つことがあります。 高グロブリン血症は両者に共通ですが.アルコール性肝疾患の患者ではIgAが優位に上昇するのに対し.AIHの患者ではIgGが優位に上昇し.IgAは正常または低値となります。 アルコール性肝疾患患者の25〜40％がANAやSMAを陽性とするが.力価は比較的低く.抗LKM1やpANCAが陽性となることはまれである。
III. AIHの治療
1.AIH治療の適応症
AIHは通常.免疫抑制療法に反応し.予後を改善することが示されています。 治療の適応は.疾患進行の危険因子を反映した炎症活動性である（表2）。 重度の臨床検査値異常（血清AST≧10×ULN（グレードI）.またはAST≧5×ULNでガンマグロブリン≧2×ULN（グレードI））.無力化症状.急性臨床悪化.劇症化症状.中程度から重度の界面肝炎.橋絡壊死.多葉崩壊（グレードI）などの組織変化が絶対適応になります。
絶対的な適応症がない患者に対する治療の必要性は.患者ごとに判断されるべきものである。 AIHは免疫抑制剤によく反応するため.診断のはっきりしたものには積極的に治療を行う必要がありますが.症状.血清トランスアミナーゼやガンマグロブリンの上昇の程度.組織所見.選択した薬剤の起こりうる副作用などにより.薬剤や用量の選択を調整し.個別化治療を実現することが必要です。
無症状で軽度の炎症がある患者さんは.そのまま放置してもかまいませんが.状態の変化を注意深く観察することが必要です。 免疫抑制療法が奏功しない肝不全または劇症型の患者さんでは.肝移植を検討する必要があります。
2.治療目標
AIH治療の第一の目標は.症状の完全寛解.生化学的な完全改善.肝組織の完全改善であり.究極の目標は.薬物療法を行わない場合でも持続的な寛解を維持することである。 治療目標は.（1）トランスアミナーゼの正常化.（2）ガンマグロブリンとIgGの正常化.（3）組織学的活性の正常化.（4）線維化の改善.（5）投薬中止後も維持される寛解といういくつかの段階を経て行われるものです。 治療開始後3年間で.約70％から80％の患者さんにおいて.臨床的.生化学的.組織学的な改善が見られます。 診断が正しければ.臨床的および生化学的な正常化は治療後3〜6ヶ月で達成できますが.組織学的な改善にはより長い時間がかかります。
3.従来の治療法
プレドニゾン単独またはアザチオプリンとの併用は.依然としてAIHの標準治療であり（表3）.どちらも同等の効果があります。 治療が長期にわたること.患者によっては一生続くことを考えると.アザチオプリンを追加し.ホルモンの投与量を減らすことが賢明かもしれません。
(1) 寛解の導入と維持
成人および小児患者においては.寛解または治療失敗もしくは部分奏効または薬物毒性が生じるまで.従来の治療を継続する必要があります。
プレドニゾン（ロング）の維持量は.10mg/日未満.5～10mg/日.10mg/日.隔日投与とする。 併用療法患者にはアザチオプリン単独での維持療法が推奨され.グルココルチコイドは通常療法で寛解導入後.中止するまで毎月2.5mgずつ減量し.アザチオプリンは2mg/kg/日に増量して長期に維持されます。 プレドニゾン（ロング）単独投与に続いて.アザチオプリン2mg/kg/日を投与し.維持期にはプレドニゾン（ロング）を月2.5mg減量する。 プレドニゾン（ロング）の減量期または休薬期にもUDCAを試すことができる。
維持療法は組織学的改善後.少なくとも6ヶ月間行うことが推奨されていますが.中止後の再発率が高いため.維持療法の期間についてはコンセンサスが得られていませんが.一般的には.長期安定化と病勢進行の抑制のために治療期間を延長する傾向にあると言われています。 Krawittは.ほとんどの患者さんに長期治療を.治療開始時に肝硬変が存在する成人および小児患者さん.特にII型AIHの患者さんには生涯治療を推奨しています。 私たちの経験は.長期的な治療という考えを支持しています。
(2) 治療エンドポイント
理想的な治療エンドポイントは.疾患活動性を反映するすべての臨床症状.検査結果.組織学的症状が消失することです。AST.ガンマグロブリン.IgGが正常化し.組織学的改善が認められると.治療中止後の再発リスクが3〜10分の1に低減されます。 しかし.臨床検査や組織検査が回復したからといって.再発が起こらないという保証はありません。 60％の患者さんでは.炎症マーカーが正常に戻ったにもかかわらず.再発を繰り返しています。 可能であれば.ガンマグロブリンとIgGが正常化するまで治療を継続する必要があります。 また.強化療法の期間を長くすることも.AIHの再発を抑えるために重要な要素です。
(3) 治療効果
I型AIHに対してグルココルチコイド単独またはアザチオプリンとの併用で18ヶ月間投与すると.65％の患者が寛解し.3年以内に80％の患者が寛解する。治療した患者の85％が10年以上.74％が20年の余命を持ち.同じ地域の年齢と性別が一致した一般集団と同等の生存状態である。 肝硬変の患者さんは.肝硬変でない患者さんと同様に.良好な反応を示しており.両者とも同様の治療が必要であることがわかりました。 中止後も21％の患者さんで長期の寛解が維持されました（中止時追跡調査期間中央値76ヶ月）。
グルココルチコイドは.肝線維症を軽減または予防する可能性がある。 55±9ヵ月間追跡したある研究では.62±14ヵ月間の観察期間中に.56％の患者で肝線維化スコアが低下し.33％の患者で線維化が安定した。 グルココルチコイドは.肝炎を抑えることで肝線維症を改善した。
治療成績不良の予測因子として.診断時の年齢.抗LKM1陽性.国際標準比（INR）の延長.高ビリルビン血症.組織活性度指数の高さなどが挙げられた。
治療成績は.寛解.治療失敗.不完全反応.再発の4つに分類される。
IV.その他の経験的治療法
現在.AIHの試験的治療に使用できる新薬は.主に移植分野からのものであり（表4）.予備的研究において有用性が確認されているが.現在のところ正式に推奨されるものはない。 難治性の患者さんや第一選択薬に不耐性の患者さんにとって.これらの薬剤は治療の選択肢を増やすことになります。 しかし.その使用には十分なエビデンスがなく.不確実なリスクもあり.また.投与量の不確実性.治療対象者の不確実性.経験的治療によるコスト増などもあり.メリットとデメリットを比較検討しながら.ケースバイケースで試行されるべきものである。
V. 肝臓移植
末期のAIHの患者さんには.肝移植が唯一の選択肢となります。 1998年から2004年の間に.ヨーロッパでは31,169件の肝移植が行われ.そのうち4％がAIHの患者さんに対するものでした。 肝移植を必要とする患者さんの多くは.治療開始6ヶ月で効果が得られなかった患者さんや.3年間治療を続けても寛解に至らなかった患者さんです。
肝移植の長期予後は良好で.患者およびグラフトの生存率は.肝移植後5年で80％から90％.10年で75％となっています。 MannsとBahrは.再発性AIHの診断基準として.トランスアミナーゼの持続的な上昇.自己抗体価の有意な上昇.免疫グロブリンの上昇.グルココルチコイド依存性.AIHの診断を裏付ける肝組織学.HCV感染など他のAIHの原因がないことを提案しています。 移植臓器の機能障害