チック障害（TD）は.小児期によく見られる慢性の精神・行動障害で.臨床的には一過性のチック障害.慢性の運動性または音声チック障害（CT）.音声および多運動性チックの複合障害（トゥレット症候群（TS）の3種類に分類されますが.TSが最も典型的なものであるとされています。 TSは最も典型的なものです。 小児のTDの原因や病態はまだ完全に解明されていませんが.多くの学者は.遺伝的.生物学的.心理的.環境的要因などの複合的な要因が.子供の成長・発達の過程で相互作用した結果であろうと考えています。 1.遺伝的要因 多くの研究により.TSは明らかな遺伝的素因を持つ神経精神疾患であることが明らかにされています。 一般に.TSは常染色体不完全優性遺伝または多遺伝子遺伝すると考えられており.複数の微小効果遺伝子によって制御された複雑な形質を持つ遺伝病であると言われています。 女性よりも男性に多く.男性のエピスタシスはほぼ100％と高く.女性のエピスタシスは70％と低くなっています。 1.1.家族研究および双子研究 臨床研究によると.TSには明確な家族の「クラスタリング」パターンがあることが判明しています。 TSの第一度近親者におけるTSおよびCTの有病率はそれぞれ10％〜100％.7％〜22％であり.一般集団に比べ有意に高い。 また.強迫性障害（OCD）や注意欠陥多動性障害（ADHD）など他の精神疾患の有病率も.TSDの親族で有意に高いことがわかりました。 臨床所見では.TD患者の多くは様々な精神疾患を併発しており.単純なTSは10-15％に過ぎません。 TSの50％以上がOCDやADHDなどの精神疾患を併発しており.一般集団よりはるかに多いことから.両者の間に共通の遺伝的基盤がある可能性が指摘されています。 一卵性双生児では.TSのホモ接合体一致率は75〜9O％であり.すべてのチック症に診断範囲を広げると100％に達するが.二卵性双生児では8〜23％に過ぎないことが双生児研究により判明した。 1.2.染色体研究 最近.Tic Disorders International Consortium of Genetics（TSAICG）は.238の核家族.18の家族は多重であり.2040人のTS遺伝連鎖解析の大規模サンプルを実施しました。 その結果.染色体2p23.2.1p.3p.5p.6pが複数世代にわたって連結し.各家族が2番染色体に正の連鎖シグナルを持つことが判明しました。 別の研究では.TS患児において.2p.4q34-35.5q-35.7q22-q31.8q13-q22.l1q23.13q3l.17q25.l8q22の染色体上に遺伝的不均質性があることが判明した。 遺伝的連鎖解析により.TSに関連するいくつかの染色体領域といくつかの染色体異常が同定されたが.これらの連鎖間には重複がなく.これらの領域におけるTSとの感受性遺伝子の関連の可能性は.さらに検討されなければならない。 ドーパミン受容体ファミリー（DRD1-DRD5）.ドーパミントランスポーター蛋白（DAT）.ノルアドレナリン系遺伝子（ADRA2a.ADRA2C）.ノルエピネフリンドランスポーター蛋白（DAT）などドーパミン系.5-ヒドロキシトリプタミン系に関連する多くの遺伝子がTDの候補となっています。 NET）.チロシンβ-水酸化酵素.カテコールO-メチルトランスフェラーゼ（COMT）.モノアミン酸化酵素（MAO）.ドーパミンβ-水酸化酵素.5-ヒドロキシトリプタミン受容体ファミリーに分類されます。 DRD4やMAOAの多型がTSのリスクを高める可能性があること.DAT遺伝子のDde I多型や5-ヒドロキシトリプタミン受容体HTR2C遺伝子の多型（C-759T.G-697C）がTSと関連していることが研究で示されています。 近年.神経節後部のリンカー蛋白であるSAP90/PSD95-associated protein 3（SAP3/DLGAP3）が線条体グルタミン酸神経節で有意に高発現することが報告され.TSの新規候補遺伝子として考えられています。 13番染色体上のSLITおよびNTRK様タンパク質ファミリーメンバー1（SLITRKI）遺伝子は.TSの原因遺伝子となりうることが報告されていましたが.現在では除外されています。 その他の神経伝達物質候補遺伝子については.ポジティブな結果は得られなかった。 また.脳由来神経栄養因子.ミトコンドリアエンドソームペプチダーゼ-2様タンパク質.ニューロリギン遺伝子ファミリーなど.いくつかの神経発達関連遺伝子の研究では.TSとの関連は見つかっていない。 TDの遺伝子の研究はある程度進んでいますが.TDの遺伝様式はまだ不明であり.明確な原因遺伝子もないため.さらなる研究が必要とされています。 チック症の発症には.中枢性のドーパミン系.ノルアドレナリン系.5-ヒドロキシトリプタミン系.酪酸系.オピオイド系などの神経系や神経伝達物質が関与している可能性があります。 2.1.中枢性ドーパミン（DA） 多くの研究が.脳の基底核と辺縁系にある皮質性DA系の機能障害がTSの主な病態である可能性を示唆しています。 本疾患は.線条体のDA活性が過剰であること.あるいはシナプス後DA受容体が過敏であることが原因であると考えられています。 TS患児の脳脊髄液中には.DAの主要代謝物であるホモバニリン酸（HAV）の量が減少していること.DA拮抗薬のハロペリドールやペルメトリンが痙攣を抑制すること.一方でリタリン.アンフェタミン.コカインなどの中枢性DA活性を高める薬物は痙攣症状を増悪させることが分かっており.痙攣はDA系の異常と関係していると考えられています。 ある学者は.TS患者は運動皮質.前帯状回.背内側視床のDA結合率が正常対照者よりも低いことを発見した。 TS患児の脳内でDAを輸送する機能を持つモノアミン輸送体タンパク質2が線条体で異常にシグナルを増強していることが判明し.TSのDA機能障害説の強い証拠となった。 しかし.TSの臨床例の中には.抗精神病薬が効かず.中枢刺激薬が症状を改善する例もあり.TDの原因である中枢性DA系亢進説に疑問を投げかけています。 2.2.ノルアドレナリン（NE）アドレナリン系の機能亢進もTSの病態に重要な役割を担っています。 NE作動性受容体作動薬であるコリスチンやグアンファシンがTS症状を緩和することが臨床的に確認されており.これらの薬剤はドーパミン系の活性を低下させながら中枢のNE放出を減少させる。 ストレス状況下でチック症状が悪化すること.NEの代謝物である3-メチルアミノ-4-ヒドロキシフェニルグリコール（MHPG）の脳脊髄液中の濃度が上昇すること.中枢性NEを低下させる薬剤であるアニリン・イミプラミンがチック症状を改善することが分かっています。 2.3. 5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT） 5-HTの機能低下もTSと関連していることが示唆されている。 強迫性障害の病態は5-ヒドロキシトリプタミン作動性システムの機能低下と関連しており.TSは強迫性障害と併存することが多いため.TSと強迫性障害の病態は類似していると推測されます。 また.TDの病態には.g-アミノ酪酸（GABA）.エンケファリン.興奮性アミノ酸.性ホルモンなどの機能障害が関与していることも報告されています。 3.神経解剖学的要因 近年.高度な画像診断法の助けを借りて.多くのTD児に発達障害と中枢神経系の解剖学的異常があり.主に基底核.前頭葉皮質.辺縁系に病変があることが多くの研究で判明しています。 3.1.解剖学的異常 多くのTD患児に大脳基底核の異常が認められる。 大脳基底核の病変はTDの病因に寄与すると考えられ.またOCDやADHDなど他の多くの精神疾患の発症の病的・解剖学的基盤である可能性もある。 TS患児の視床や淡蒼球などの脳深部組織を電気刺激すると.何らかの治療効果があることが示されており.TS患児における大脳基底核病変の存在が示唆されています。 磁気共鳴（MR）検査により.TS患児では尾状核と淡蒼球のサイズが小さくなること.淡蒼球のニューロン総数が増加するが淡蒼球の外側と尾状核のニューロン数が減少すること.淡蒼球のマイクロクリア結合蛋白陽性ニューロン数が減少することが明らかにされた。 Plessenらは.TSの子どもは健常児よりも脳の総体積が小さく.前頭葉と頭頂葉が比較的小さく.前頭葉の正常灰白質部分の非対称性（左＞右）が増加し.右前頭葉の白質成分が増加し.左前頭葉深部の白質容積が減少することを見いだした。 Millerらは.TSの子供において.脳梁.海馬.視床に異常があることを発見した。 3.2 機能的異常 機能的イメージングの研究により.TSでは大脳基底核の神経活動が低下し.前頭葉.頭頂葉.側頭葉の活動が上昇することが示されています。 陽電子放射断層撮影（PET）検査では.TS患者の両側の基底核.前頭葉.側頭葉において.正常群と比較して有意に高いグルコース代謝速度が示された。 SPECTを用いた研究では.TS児では左尾状核.帯状回.右小脳.左背外側前頭前野の脳血流の値が対照児に比べて有意に低く.声帯痙攣症状の重症度と小脳中部.右背外側前頭前野.左背外側前頭前野の血流が正相関することが明らかにされました。 Marshらは.健常対照者では年齢とともに腹側.中前頭前野の活動が徐々に低下し.右下前頭前野の機能活動が徐々に増加することを示したが.TS患者群ではこのパターンは見られなかった。TS児におけるストループ課題の成績不良は.前頭線状領域（下前頭前野.中間前頭葉回.背側前頭前皮質など）における成績不良に関連していた。 ストループ課題におけるTS児の成績の悪さは.前頭葉線条体領域（下前頭皮質.中前頭回.背側前頭前皮質.側坐核.視床を含む）の活動の増加と関連していました。 Li Xuliらは.拡散テンソル画像（DTI）を用いて.TS患児の左淡蒼球と両側視床で異方性分画（FA）の減少.尾状核.側坐核.両側視床で見かけの拡散係数（ADC）の増加を見出し.TS患児の基底核に微細構造異常が存在し.TS患児の症状の重さと相関していると示唆しました。 この研究結果は.研究者間で研究方法が同一でないため.完全に一致するものではありません。 しかし.現在のTDの神経解剖学的.機能的画像研究からは.TSの病態は基底核と前頭前野の異常と関連しており.基底核を中心とした病変と皮質-基底核-視床-皮質回路（CSTC）の構造・機能異常が示唆されている。 TSの行動・運動異常は扁桃体-線条体経路の障害と関係があり.不随意発声は帯状回.基底核.脳幹の不規則放電と関係があるとする学者もいる。 4.心理社会的要因 近年.心理社会的要因とTDの関係が注目されており.心理社会的要因はTDの発症に重要な役割を果たすとされています。 4.1.人格的要因 TDの子どもは.程度の差こそあれ.回避型と衝動型の人格異常が多く.行動上の問題が多いことが研究によりわかっています。 アイゼンク人格目録（EPQ）調査によると.TDの子どもは神経症と精神病のT得点が高く.マスキングのT得点が低いことから.TDの子どもは自制心がなく.イライラ.不安.抑うつ.心理的成熟度が低いことが示されている。 外的刺激に過剰に反応し.危険なことや斬新なことをしがちである。 病的状態のメディエーターとしてのパーソナリティ特性は.TDの発症に関与し.そのリスクファクターとなる可能性がある。 4.2.感情的状態 人々は.トラウマ（家族.社会的）.過度の精神的ストレス（例：学業上のプレッシャー.仕事の課題など）.気分変動.疲労や興奮（例：激しい運動.長時間のコンピューターゲームやテレビ鑑賞など）.過度の恐怖がチックを誘発したり悪化させることがあると分かっています。 4.3.ライフイベント 周囲の人の存在.教育を受けること.チックに関する会話などが.TDのパフォーマンスに影響を与えるという研究結果もある。 さまざまな教育活動の中で.チックは教室での課題中に最も頻繁に起こり.実験室での活動中には最も少なく.複雑な教材を読むよりも簡単な教材を読むときに頻繁に起こる。TD患者は外部の言語環境に対する反応も異なり.TD患者がTD関連の会話にさらされると発声症状の頻度が増加すると言われている。 4.4.周囲の環境 近年.TDの発症には周囲の環境の悪さも関係していることが分かってきた。 1.家庭環境の悪さ：不調和.対立.低レクリエーション.低親密.低感情コミュニケーション.親の離婚.親族の死など 2.家庭教育の悪さ：過度のしつけ.過剰なこだわり.過酷さ.高い拒絶.多くの否定性.過度の干渉.実際レベルを超える要求など3.学校の環境悪し。 チックの症状は.時に.過度に要求の多い厳しい教師.クラスメートからの嘲笑.仲間との口論など.試験や授業中の質問によって悪化することがあります。 心理社会的.環境的要因がTDに及ぼす影響の正確なメカニズムは明らかではありません。 神経化学的.神経内分泌系に影響を与え.視床下部-下垂体-副腎軸や脳脊髄液中のストレス関連ホルモンのレベルを上昇させ.運動野の興奮性を高めることによってチックを引き起こす可能性があるとされています。 5.神経免疫因子 近年.免疫因子とTSの関係に関する研究が盛んに行われている。 TD発症の約20％〜35％は感染後の自己免疫障害に関連しており.そのうち約0％はA群β溶血性連鎖球菌（GABHS）感染に関連していると報告されている。 溶連菌感染症は.抗ニューロン抗体を介した中枢神経機能障害に関連する小児自己免疫性精神神経疾患（PANDAS）を引き起こすことが報告されており.TDの異なるサブタイプであると考えられています。 TDの子供たちの血清中には.抗連鎖球菌Ml2およびM19タンパク質抗体の力価が有意に増加していること.GABHSの主要な病原因子である連鎖球菌Mタンパク質は.脳組織を含むヒト組織の抗原決定因子と免疫学的に交差反応し.チロシン水酸化酵素活性の上昇と神経細胞のシナプスからのドーパミン放出量を増加することが明らかにされている。 TS患者の血清中に抗連鎖球菌抗体と抗基底神経節抗体（ABGA）が上昇し.この血清を実験ラットの線条体腹端に投与すると.ラットの口腔内定位が有意に増加することが判明し.TSと免疫系機能障害との相関がさらに示唆されています。 しかし.ほぼすべての人がGABHSの感染歴があるにもかかわらず.95％以上が痙攣症状を起こさないことから.TDの発症には宿主自身の素因もあることが示唆されています。 また.一部の小児では.細胞性免疫機能障害がTDの素因と関連している可能性があることが分かっており.TDの小児では正常対照群と比較して.CD4+細胞.CD4+/CD8+比.NK陽性細胞の有意な減少.CD8+細胞の有意な増加.NK細胞の減少が見られ.TD小児の細胞性免疫機能障害に基づく免疫機能低下が示唆されています。 このことから.感染症や免疫機能不全がTDの発症に影響する因子である可能性が示唆されます。 臨床研究によると.上気道感染症.咽頭炎.慢性扁桃炎を頻繁に起こす患者は痙攣を起こしやすく.また.TDの子供は発症の4-6週間前に細菌やウイルスの感染歴がある場合が多いことが判明しています。 また.スピロヘータ.マイコプラズマ.ヘリコバクター・ピロリ.サイトメガロウイルス.ヘルペスウイルス.HIV感染などがTSを引き起こすことが報告されています。 感染因子と痙攣の関係は不明であるが.様々な病原体が直接攻撃あるいは交差免疫反応により.対応する神経構造（基底核やCSTCなど）に障害を与え.痙攣を引き起こしている可能性が考えられている。 6.その他の要因 6.1.周産期異常 TD患者には周産期異常が多いという研究結果があり.TDの発症には周産期要因も関与していると考えられています。 例えば.未熟児.双子出産.妊娠3ヶ月の重症反応.母体要因（気分不良.喫煙.飲酒.コーヒー飲用.超低周波磁場曝露など）.胎児・新生児疾患（子宮内窒息.子宮内感染.へその緒巻き.新生児窒息.低体重出生.新生児低酸素虚血脳症・頭蓋内出血など）.これらの要因により容易に胎児・新生児脳障害が起こり.TD発生のリスク因子となります の要素で構成されています。 6.2 食事 TS の発症と悪化は.食事と関連していることも臨床的に判明している。 カフェイン.精製糖.甘味料を含む食品の摂取とTDの悪化には正の相関があります。 また.着色料.添加物.飲料の摂取もチック症状を悪化させると報告されており.これらの食品の成分の一部が消化吸収される際にドーパミン系および5-ヒドロキシトリプトアミン系と相互作用し.脳内の神経伝達物質のバランスを崩す可能性があると考えられています。 また.欧米のファーストフードやパフュームフードの頻繁な摂取がチック症状と関連することが報告されており.これらの食品に含まれる高濃度の鉛が関係している可能性があります。 しかし.一般に食事がTDの病因に果たす役割は小さく.チックの重症度に何らかの影響を及ぼすと考えられています。 6.3 薬剤 抗精神病薬や中枢神経刺激薬の長期大量投与により.TDを引き起こすことが報告されている。クロザピン.刺激薬（リタリン.アンフェタミン.ペモリン）.抗てんかん薬（カルバマゼピン.フェニトイン.ラモトリギン）等である。 また.各種中毒（スズメバチ中毒.貢物中毒.一酸化炭素中毒など）でも痙攣を起こすことがあります。 6.4.その他のTD児の脳波異常率は12.5％～66％.AEEG異常率は最大50％であり.そのほとんどが非特異的な症状を示すとされている。 TDの子供の多くは.熱性けいれん.頭部外傷.頸椎損傷の既往があります。 また.血中鉛濃度の上昇や亜鉛や鉄の欠乏もTDとの関連が報告されています。