胃がんは中国で最も多い悪性腫瘍の一つであり.その罹患率と死亡率は全腫瘍の中で最も高い。 手術後の再発率は高く.中でも腹膜再発が多く.びまん性.低分化.ボルマンIV型胃がんの手術後の腹膜再発率は60～70％と高く.腸型.高分化胃がんでは手術後の腹膜再発率は約20～30％と若干低くなっています。 進行性胃がんに対する手術後の全腹膜再発率は50％です。 従来の治療法である手術.放射線治療.化学療法は腹膜転移に対して有効ではないため.胃癌の腹膜転移の予防と治療をいかに積極的かつ効果的に実現するかは.今日の外科腫瘍学において早急に解決すべき重要な課題となっています。 近年開発された腹腔内化学温熱療法（IPCH）は.局所化学療法と温熱療法の抗がん作用を併せ持ち.温熱療法と化学療法の相乗効果を最大限に活用した重要な治療手段です。
進行性消化器がん腫瘍の術後転移・再発の予防・治療のいずれにおいても.大きな効果を発揮し.毒性が少なく.手術が容易で.比較的理想的な外科的補助療法となっています。
I. 消化器癌の術後腹膜再発のメカニズム
現在.消化器癌の術後腹膜再発の主なメカニズムは.癌細胞が腹腔内に排出されて再発の「種」となる「種・土」説が広く認められています。腹膜は扁平化した中皮細胞と結合組織からなる中皮組織で.中皮細胞間の結合は橋絡粒と緩組織で.表面には多数の微絨毛.その後に基底膜と多数の膠原繊維からなる間質組織で構成されています。 その下には基底膜と.線維芽細胞.少数のマクロファージとリンパ球を含む膠原線維の大きな間質組織が続いている。 手術による剥離などで腹膜表面が機械的に損傷すると.腹膜下結合組織が露出し.がん細胞が増殖しやすい “土壌 “ができてしまう。 腹腔内の遊離がん細胞は.生存能力があることが分かっています。 同時に.手術の外傷や治癒過程によって.腹膜へのがん細胞の着床が促進されることもあります。 創傷治癒の初期には.血漿フィブリンが大量に滲出し.いわゆる「腫瘍細胞を捕捉する沈殿」を形成し.フィブリン状の滲出物が腫瘍細胞を包み込んで「保護膜」を形成し.体の免疫活性細胞による貪食を防いでいるのです。 このプロセスは.がん細胞の表面に様々な接着分子が存在し.腹膜でのコロニー形成と増殖にさらに寄与すること.また.インテグリン（integrins）が腫瘍細胞のタンパク質への接着を促進し.炎症細胞の浸潤と成長因子の刺激により.腫瘍細胞が腹膜にコロニー形成し成長.増殖する素地となることで.さらに促進します。 傷が治るときにできる瘢痕組織は.さらに腫瘍細胞を包み込んで保護する。 これらの要因から.従来の腹腔内洗浄では.これらのがん細胞を除去することができない。
腹腔内へのがん細胞の排出方法としては.主に①腫瘍が漿膜層に浸潤した場合に腹腔内に排出されることがある。Mikarniらは.胃がんの新しい国際TNMステージング法によると.粘膜層（T1）と筋層（T2）に限局した胃がん121例では腹腔内の遊離がん細胞の検出がなかったが.腫瘍が漿膜層（T3）に浸潤すると腹腔内遊離がん細胞検出率は17.7％となったことを明らかにした。 腫瘍が血漿外層（T4）に侵入すると.検出率は75%に上昇した。 Kainaraらは.腹腔内に排出されるがん細胞の数が.胃の形質膜への浸潤の程度と腫瘍の生物学的挙動に関連していることを発見した。 腹腔内に排出されたがん細胞の数は.胃漿膜の浸潤の程度や腫瘍の生物学的挙動と関係があり.浸潤面積が20cm2のグループでは72％という高い値を示した.（2）横隔膜と大網はリンパ管が豊富である.などです。 臨床的には.胃がんが漿膜に浸潤していないにもかかわらず.後に腹膜着床を再発するものがあることが分かっており.明らかにこの要因と関係がある。（3）術中に消化管液が腹腔内にこぼれること。
II. IPCHの開発経緯と作用機序の概説
腫瘍温熱療法とは.全身や腫瘍組織（局所）の温度を上昇させ.熱効果やその副次的効果を利用して悪性腫瘍を治療する様々な方法を指します。 誰もが知っている言葉であると同時に.馴染みのない言葉でもあります。 古代ギリシャ.エジプト.中国.日本では.数千年前から様々な病気の治療に温水浴を利用してきたことが記録されています。 発熱すると.感染症に対する免疫ができることはよく知られている。 抗生物質が誕生するまで.温熱療法はさまざまな感染症の治療法として一般的なものであった。 ジャウレッグは.マラリア患者の血液を一部の患者に接種してマラリア感染を引き起こし.高熱を誘発させて中枢神経系の梅毒感染症を治療し.後に当時の中枢神経系の梅毒感染症の標準治療となり.多くの患者の命を救ったことで.1927年にノーベル医学・生理学賞を受賞している。 前世紀初頭に腫瘍患者にコーレー毒素を注射して発熱させたところ.一部の患者には治療効果があったそうだ。 振り返ってみると.医学の歴史では.腫瘍の自然退縮は.細菌感染による高熱の後に起こることが多いことが記録されている。 しかし.この100年間.腫瘍の治療は手術.放射線治療.化学療法が中心で.「腫瘍熱」という聞き慣れない言葉は多くの教科書にほとんど出てきません。 100年以上もの間.無名のまま発展してきたこの技術は.腫瘍の治療法として注目され.徐々に医療現場に姿を現してきた。 1988年.藤本は温熱療法で抗がん剤の効果を高め.温熱療法と化学療法を組み合わせて.消化器悪性腫瘍の治療に初めて手術と腹腔内持続温熱化学療法を併用した。 これにより.腫瘍に対する温熱療法は放射線治療の増感剤という従来の概念が崩れ.消化器系腫瘍の腹膜再発・転移の予防と治療のための重要な併用療法として腹腔内化学温熱療法（IPCH）が開発されるに至ったのです。
胃がん手術後の腹膜転移の再発の主なメカニズムは.腹腔内に遊離したがん細胞が腹膜表面に着床し.それが増殖してがん結節となることである。 1）血液中の化学療法剤は腹腔内の遊離癌細胞に直接作用できない.2）腹膜表面に移植された小さな癌病巣には新生血管がないため.効果的な薬物濃度環境を作ることが困難である.などの理由から.腹腔内転移の再発防止に対する静脈ルートによる全身化学療法の効果は満足できるものではありません。 米村らは.進行性胃癌の治療にCDDP.MMC.VP-16の全身投与を行い.原発癌.肝転移.リンパ節転移の奏効率はいずれも高く.それぞれ75％.81％.71％に達したが.腹膜転移の奏効率は最も低く18％であった。 他の研究では.再発腹膜転移に対する従来の動脈内化学療法の使用も満足のいく結果を得ることが困難であることが分かっています。 腹膜は.臓側腹膜では腹腔動脈.上腸間膜動脈.下腸間膜動脈.壁側腹膜では下横隔膜動脈.腰椎動脈.下腹部動脈.脱腸動脈など複数の動脈から栄養をもらっています。 Ohoyamaらは.進行性胃癌のグループに腹腔動脈または左胃動脈から5-FU.CDDP.VP-16を併用投与したところ.原発巣.リンパ節転移.肝転移に対してそれぞれ32％の奏効率を得たと報告した。 奏効率は原発巣.リンパ節転移.肝転移でそれぞれ32％.54％.33％でしたが.腹膜転移では14％にとどまり.腹膜転移をした10人の患者はこのレジメンで化学療法後13カ月以内にすべて死亡しました。
近年.Sprattは腹膜転移に対して初めて腹腔内注入化学療法を導入したが.満足のいく結果は得られていない。 開腹手術」や「体腔内免疫療法」などの新しい技術の出現により.1980年代には腹腔内化学温熱療法（IPCH）も導入されました。 IPCHは.腹腔内機械灌流.温熱効果.化学療法剤の組み合わせです。
その作用機序は.温熱ががん細胞に与える複数の作用に基づくものです。 分子レベルでは.加温効果はがん細胞の膜上のタンパク質の変性を誘発し.細胞内の自己安定性を維持する受容体.トランスデューサー.あるいは転写酵素などの特定の分子複合体の機能不全を引き起こし.タンパク質.DNA.RNA合成を妨害する可能性があります。 組織レベルでは.熱力学的効果により腫瘍組織における糖の嫌気性酵素分解が妨げられ.酸素分圧とpH値の低下が起こり.腫瘍内が酸性環境となることがあります。 これが.がん細胞の低酸素.アシドーシス.栄養取り込み障害を悪化させ.最終的には腫瘍細胞の変性.壊死を引き起こすのである。
一方.化学療法薬の腹腔内投与は.「腹膜・血漿関門」により.末梢血管の濃度を低く保ちながら高い局所薬物濃度を達成することができ.化学療法薬の分子量や親油性により.腹腔内と血漿中の化学療法薬濃度の差は数倍から数十倍にもなることが分かっています。 処置終了時の総薬物濃度および遊離薬物濃度は.それぞれ12.2ug/mlおよび10.1ug/mlであったのに対し.血漿中ではそれぞれ2.1ug/mlおよび1.0ug/mlでした。マイトマイシン（MMC）の30ugで洗浄後.腹膜腔および血漿中の薬剤濃度はそれぞれ.1.0および0.05ug/mlとなり.これは.そうしたことからでした。 温熱化学療法剤の腹腔内注射は.殺腫瘍効果を直接的に高めるだけでなく.深刻な全身毒性副作用を引き起こすこともない。 さらに.温熱効果は.ある種の化学療法剤に対する腫瘍細胞の感受性を大幅に高め.累積効果ではなく.乗算効果をもたらすこともある。 例えば.43℃では.腫瘍細胞によるMMCの取り込みが78%に増加し.薬剤の細胞毒性効果は30%から約50%に増加します。
また.温熱効果により.体の免疫機能を活性化させることができます。 温熱療法で生成されたヒートショックプロテインは.細胞の壊死時に血液中に放出され.体の免疫システムを十分に活性化し.体内の腫瘍細胞を排除することができます。 熱ショックタンパク質は.それ自体では抗原性がないが.抗原ペプチドのシャペロンとして作用し.抗原提示細胞（APC）を成熟させ.腫瘍特異的な免疫応答を生じさせることが可能である。 これらの免疫反応には.ナチュラルキラー細胞やCD4.CD8細胞の活性化.IL-12などのサイトカインの放出などが含まれ.結果として体内にも存在する腫瘍細胞に対して強い殺傷効果を発揮するのです。 温熱療法は.Tリンパ球.Bリンパ球.NK細胞の抗腫瘍活性を高め.身体の免疫監視機能を強化します。 NK細胞は.免疫反応の第一線に位置する細胞であり.活性化しなくても非特異的殺傷効果を発揮することができるため.血中のNK細胞の活性は腫瘍細胞の血行性転移の発生を左右する重要な要因の一つである。 実験的には.発熱様全身温熱療法（発熱様WBH.39.8±0.2℃）は腫瘍組織内の内因性または外因性のNK細胞を増加させ.アポトーシスを誘導する。 また.全身温熱療法は.体内の白血球の再分配を誘導する。 リンパ球が二次リンパ系器官（リンパ節.脾臓.パイエル節）にアクセスするためには.内皮の高い静脈を通過する必要があります。 温熱療法は.インテグリン依存性のリンパ球の高内皮静脈への接着を刺激し.リンパ球のL-セレクチンの増加を促すことで二次リンパ器官へのリンパ球の移動を容易にし.生体の免疫監視機能を高めることが分かっています。
また.温熱療法は腫瘍の転移を抑制する効果もあります。 悪性腫瘍の転移・播種は.がん細胞による細胞外マトリックスの破壊と腫瘍の基底膜の突破に依存している。 がん細胞から分泌されるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は.腫瘍の浸潤・転移時に細胞外マトリックスを分解する重要な酵素であり.MMPの活性は腫瘍の浸潤・転移と密接な関係があることが分かっています。 腫瘍細胞を42℃/3時間加熱すると.腫瘍細胞内のcAMP濃度が低下し.腫瘍細胞内のI型マトリックスメタロプロテアーゼの遺伝子発現やタンパク質合成が著しく抑制され.さらにゼラチノーゲンAの活性化が抑制されることが実験で明らかにされています。 一方.in vitroの腫瘍細胞浸潤性実験では.42℃/3時間の熱効果により腫瘍細胞の浸潤活性を有意に抑制できることが示された。 その結果.腫瘍の転移を抑制することができました。 腫瘍の転移は.新生血管の形成によって.腫瘍細胞が他の部位に移動し.腫瘍組織が新たな栄養と酸素を受け取って成長し続けることができるようになることが重要です。 新生血管はプラスとマイナスの両方の調節因子によって制御されており.VEGF.bFGF.IL-8が促進因子で.中でもVEGFは最も強力で特異的な促進因子と考えられています。 実験的に42℃/4時間はがん細胞のVEGF遺伝子発現およびVEGF合成を抑制することができます。 腫瘍患者に42℃×60分×4回（1回/週）の全身温熱療法を行ったところ.患者の血清VEGF濃度は有意に低下し.基本的に正常値に近い値となった。
III.IPCHオペレーティングシステムの紹介とよく使われる薬剤の紹介
以上の知見からわかるように.IPCHは開発から10年以上経過したばかりの新しい技術であり.胃癌の腹膜転移や再発巣に対して複数の有効性を持つ技術であることがわかります。 IPCHは比較的新しい治療法であるため.現在も改良・模索が続けられている。
主に消化器腫瘍の切除直後に開始され.やはり全身麻酔で行われます。 まず.頭部に氷嚢.背中に冷水袋を装着し.体温を31.0℃～32.0℃に下げます。腹腔内加温による脳の神経中枢への悪影響を避けるのが目的です。 次に.3～5本の滅菌シリコンチューブ（内径0.8cm.外径1.0cm）をそれぞれ左右の横隔膜下腔（入力側）と骨盤のダグラス窩（出力側）に設置し.温度調節可能な潅流ドライバーと接続して.潅流ドライバー.チューブ.腹腔内が循環系を形成するようにする。 操作にあたっては.①腹腔内の液温が（43.0±1.0）℃で一定となるように.腹腔内の入力端及び出力端の灌流液の温度をそれぞれ44.0℃～49.0℃及び41.0℃～43.0℃に制御して治療効果と安全性を最適化することに留意する必要がある。 (2) IPCHの治療時間は通常1〜2時間に維持されるため.化学療法剤は細胞増殖サイクルに依存せず.MMC.CDDP.エトポシドなどの直接的な細胞毒性作用を有するものを選択する必要がある。 図1に腹腔内灌流型化学療法装置の基本的なワークフローを示す。
体積選択：高濃度の抗がん剤溶液を腹腔内に均一に分布させ.腹腔内全体と腹部臓器の表面を接触させることが.腹腔内化学療法の基本である。 IPCHの表面反応を十分に発揮させるために.灌流液と腹膜表面との接触面積を十分に確保すること。 そのため.臨床では腹膜腔拡大装置（PCE）がよく使われ.腹膜腔に注入する液量をLOL以上に増やして開放灌流することで.腹膜表面と液の接触面積が大幅に増え.腹膜腔内にIPCH注入用の「デッドスペース」が存在しないようにすることが行われています。 Rosensheirらは.腹膜灌流液に放射性トレーサーを注入して腹腔内の流体力学を研究し.腹腔内の液体の自由流に対する抵抗を克服し.腹腔内の液体の分布を均一にするためには.少なくとも2000mlの液体が必要であることを明らかにした。 この研究では.腹腔内の自由な流れに対する抵抗を克服し.腹腔内の液体を均一に分布させるためには.少なくとも2000mlの液体が必要であることを明らかにした。 このように.開腹腹膜灌流は灌流量が多く.均一性が良いという利点がありますが.汚染しやすい.医療従事者が化学療法剤に直接触れる.術後に行わなければならないなどの欠点もあります。 閉鎖式腹腔内灌流はこれらの欠点を克服し.繰り返し行うことができるが.灌流量に制限があり.均質性が悪い。 これらの問題を解決するために.閉じた腹腔内でより多くの体液を灌流でき.灌流液を腹腔内に均一に分布させることを期待して.閉じた腹腔内での陽圧灌流が試みられています。
薬剤の選択：腹腔内投与型化学療法液は.主に抗がん剤と溶媒から構成されています。 等張液がより一般的に使用され.生理食塩水やリンゲル液.1.5%インパソール液がよく使用されます。 高張力液は薬物の分布を高める効果があり.現在試行中である。 抗がん剤は腹腔内薬物動態を目安に.それ自体またはその代謝物によって腫瘍細胞を死滅させることができるものであることが必要である。 (2)腹膜透過性が低い薬剤であること。 (3)血漿から速やかに排出されるものであること。 (4) 腫瘍組織に浸透する能力が高いこと。 以上の原則から.胃癌の腹腔内化学療法に最もよく使われる抗癌剤は.シスプラチン（CDDP）とマイトマイシン（MMC）である。 カルボプラチン.オプラチン.ゲムシタビンCPT-11など.様々な化学療法剤が第Ⅰ相および第Ⅱ相試験中です。 現在.インターフェロン.インターロイキン-2.モノクローナル抗体などの高分子の生物製剤は.低分子に比べて腹腔内クリアランスが遅いという特徴を活かし.がんに対する治療効果を高めるために腹腔内化学療法に応用されているものがある。
IPCH治療の実施中は.腹腔内温熱状態での患者の重要な臓器への影響を注意深く観察し.治療の安全性を確保する必要があります。 術中モニタリングの焦点は.①復路心血流の温度であり.肺動脈経由の内蔵カテーテルによる直接温度測定.食道下端から挿入した温度計による間接温度測定で.復路心血流の温度は安全のために41℃を超えないようにする。 (2) 血圧.心拍数.心臓指数（CI）などの心機能指標。 (3) 動脈酸素分圧等
IV. IPCHの適応症
肝臓.肺.脳.骨チーズなどの遠隔転移がなく.心臓.肺.肝臓.腎臓などの重篤な器質的疾患がなく.原発巣が根治的あるいは緩和的に切除された胃がん患者で.以下のいずれかに該当する場合はIPCH治療に適しています。 1）腹腔内遊離がん細胞（FCC）検査陽性 (2) がんが形質膜または形質膜外に浸潤している.または腹膜転移を伴っている。 (3) 術後腹膜再発が散見される患者.あるいは少量から中程度のがん性腹水がある患者で.より根治的な細胞還元手術.すなわち肉眼で見える転移巣.特に腹膜表面に移植された転移巣をできるだけ多く除去する手術を受けることができる患者。 文献によると.熱転写化学療法は3～5mmの腫瘍結節にのみ有効であると報告されています。 したがって.腹腔内腫瘍の負荷を最小限に抑えた上でIPCH療法を行うことが.より良い治療結果を得るために必要です。
患者選択のための定量的基準を提供するために.海外の研究者は腹腔内の原発性または転移性腫瘍に対する様々なスコアリングシステムを開発し.より一般的に使用されているスコアリングシステムのいくつかを紹介する。 1994年にフランスの医師Francois N Gillyが9つの治療センターで370人の患者を対象としたレトロスペクティブ研究を通じて提案した転移性腹膜癌のグレーディング法は.より広く用いられているグレーディング法の一つで.具体的な採点基準は表1のとおりである。 Gillyグレーディング法の欠点は.グレーディングによる転移巣の切除可能な大きさを示さないことである。
転移性腹膜癌のギリーグレーディング
グレーディング
転移の程度
視認できる腹膜転移がない
直径5mm以下の転移性結節で.腹膜の1つの部位に限局しているもの。
直径5mm以下の転移性結節で.腹腔内に広く散在しているもの。
直径5～20mmの限局性または播種性の転移性結節。
直径5mmを超える限局性または播種性の転移性結節
また.JacquetとSugarbakerが開発したPCIグレーディング法（peritoneal cancer index, PCI）もよく使われるグレーディング法である。 図2に示すように.腹腔と骨盤腔を0～8の9つの領域に分け.それぞれ近位空腸と遠位空腸を9と10.近位回腸と遠位回腸を11と12の計13の領域に分割しています。 13の領域のそれぞれの腫瘍結節を.結節なしを0点.結節径5mmまでを1点.結節径5mm以上5cm未満を2点.結節径5cm以上を3点として採点した。 13項目のスコアを合計し.スコアが16点未満の患者を対象に
より徹底した根治手術や腫瘍縮小後に腹腔内温熱療法を行った患者は.スコアが16以上の患者よりも有意に良好な転帰を示した。
V. IPCHの合併症と副作用
IPCHの合併症や副作用は常に大きな関心事であり.その詳細な調査や観察はIPCHのさらなる発展のために極めて重要である。 現在までのところ.IPCH適用後の合併症により死亡した患者さんの報告は文献上ありません。 それぞれについて.次の3つの方法で対応することができます。
非外科的IPCHの合併症と副作用
このグループの合併症や副作用は.外科的な治療を行わないため.やはり急性・慢性の腹痛や消化器系の反応が主体となっています。 Qi Chaoらは.進行した腹骨盤悪性腫瘍患者において.IPCH後に急性腹痛31.5%.慢性腹痛30.3%.一過性腸管麻痺1例.開腹後異常なし.GPT異常5%.ショック1.3%（1/76）と腹壁硬腫1例について報告した。 Gong Liyanらは.進行性胃腸癌に対するIPCH（外部加熱法）＋化学療法群の合併症・副作用は消化器系の反応が主で.化学療法単独群より多かったと報告した。 III～IV度の吐き気・嘔吐は36.0％に達し.化学療法単独群の15.3％と有意差があったが（P0.05）.IPCH群では術後10日間以内の軽度～中程度の腹痛は34.2％が認められたと報告した。 28％の患者に軽度から中等度の低タンパク血症が認められましたが.いずれも対症療法的な支持療法により消失しました。 腹痛は.繰り返し繰り返される熱灌流化学療法による腹膜・腸壁のうっ血.浮腫.化学的腹膜炎によるものと考えられ.低蛋白血症は.繰り返し熱灌流中に多量の蛋白を含む滲出液が失われたことと関連していると思われた。
VI. IPCHの臨床効果
IPCHは臨床で使用されて以来.消化器系腫瘍の再発防止や進行した腹膜転移の患者さんの治療において大きな効果を上げ.全会一致で評価されています。
非外科的IPCHの有効性
(1）人工腹膜法：この方法は簡単で.合併症も少なく.実施しやすいが.腹腔内の温度が均一ではなく.腹腔の面積が大きく.放熱が速いことと相まって.有効温度の維持が難しく.臨床的にも報告されているが.その有効性はさらに探求されるべきものである。
(2) 人工腹膜外部加熱法：この方法は侵襲性が低く.腹腔内温度が比較的均一で.有効温度を維持することができる。 Gong Liyanらは.進行性胃腸がん患者51名を対象に.IPCH（外温法）＋化学療法群と化学療法単独群を比較し.IPCH＋化学療法群の効率は56.0％（CR＋PR）.化学療法単独群の効率は26.9％であったことを明らかにした。
術中IPCHの臨床的有効性
Kainaraらは.漿膜に浸潤した胃癌患者82人を無作為に2群に分け.根治手術後の経過観察を行った。術後5年生存率は.IPCH群71.5％.対照群59.7％であった。術後腹膜転移はIPCH群45％.対照群57％と低い率であった。 IPCHは.漿膜に浸潤した胃がんの術後患者の生存率を向上させ.再発率を低下させる効果があることがわかります。 腹膜転移のない進行性消化器がんに対する持続循環熱灌流化学療法では.特に漿膜層への浸潤例や微小腹膜転移（直径500ml）が少ない場合には.IPCHの報告は少ないとする学者がほとんどである。 この方法は.腹腔内温度が比較的均一であり.術後早期に数回行うことが可能である。