胃食道逆流症は.胃の内容物が下部食道括約筋を通って食道へ頻繁に逆流することによって起こる一連の臨床症候群である。
I. 喘息につながる胃・食道逆流のメカニズム
1. 迷走神経を介した反射：気管気管支樹は食道と同じ胚の起源を持ち.遠位食道は胚の肺芽から.つまり呼吸器系から発達し.両者は迷走神経によって自律的に神経支配されている。 ヒトの研究では.食道内酸は全呼吸抵抗を10％.特に逆流症状発現時には最大72％増加させることが分かっており.犬をモデルとした実験では.この食道内酸による呼吸抵抗の増加は.両側迷走神経切断により消失することが分かっています。
Wrightらは136人の患者を評価し.食道内酸が1秒間の強制呼気流量（FEV）と酸素飽和度を有意に低下させ.この変化はアトロピンで前処置すると消失することを明らかにした。Fieldらは喘息性呼吸者312人のデータを分析し.GERD症状があるときのFEV.PEFと気道抵抗に変化があることを明らかにしている。 これらの変化は.通常.アトロピンや迷走神経切開によって部分的にブロックすることができます。
喘息につながる胃食道逆流において.迷走神経を介した反射が大きな役割を果たすことは明らかである。 また.最近の知見では.胃食道逆流を伴う喘息患者は.迷走神経過敏の自己調節障害を伴うことが多く.逆流が起こる主なメカニズムである下部食道括約筋圧の低下や一過性の下部食道括約筋弛緩が頻繁に起こることが指摘されています。
2.気管支の過敏性：食道内酸は.アセチルコリンなど他の刺激に対する気管支の過敏性を高めることができます。wuら（l6）は.7人の任意検査喘息患者を対象に.0.1％の塩酸と生理食塩水を食道内灌流し.呼吸機能の変化につながるアセチルコリン誘発喘息で気道反応性を評価しました。 また.アセチルコリン濃度は生理食塩水灌流群に比べ有意に低かった。
一方.Bagnatoらは.喘息症状のない胃食道逆流患者30名と健常者30名を同時に対象に.FEV.が20％低下するアセチルコリン濃度を気道反応性の指標としてアセチルコリン誘発試験を行い.患者30名中11名がこの指標と同等以下だったのに対し.対照者は2名のみだったことを明らかにしています。 また.Vincentらは.食道逆流数と気管支反応性の関係を示しました。食道逆流数と気管支反応性の間に関連性がある。
逆流防止治療が気道過敏性を改善するというデータはありませんが.これらのデータは.食道逆流による気道過敏性が喘息の発症に重要な役割を果たすことを示唆しています。
3.微量吸入：気管酸性化による気道抵抗の増加は.食道酸性化に比べて数倍高いことが動物実験で確認されています。 Tuchmanらは成猫において.食道に10mlの酸を入れると全肺抵抗が1.5倍増加するのに対し.気管に0.5ml入れると全肺抵抗は5倍増加することを観察。
同様に.気管と食道の両方のpHをモニターしている喘息患者において.Jackらは.食道内の酸がPEFの8%の低下を引き起こし.食道内の酸が気管のpHの低下を引き起こすと.PEFは84%低下することを示しました。 以上の研究から.微量吸入がある場合.気道反応性を著しく高めることが示唆されます。
4.気道炎症：モルモットモデルにおいて.食道内酸が局所軸索反射を活性化すること.すなわち食道内酸が局所神経反射により気管支粘膜からサブスタンスPなどの炎症物質を放出し.気道水腫を引き起こすことを確認した研究があります。 また.クエン酸を吸入すると.感覚神経の活性化と末梢神経キニンの放出を伴って.用量依存的に肺抵抗が増加し.キニンNK-2受容体拮抗薬により総肺抵抗の増加が消失することがわかった。
このことから.胃食道逆流による喘息のメカニズムに気道炎症反応が重要な役割を演じていると考えられる。 このことは.GERDを伴う喘息の治療において.キニンおよびブラジキニン拮抗薬を使用する根拠となる。
5.換気の変化：食道内酸が気管支痙攣を起こす実験が多いが.食道内酸がFEV.の変化も気管支痙攣も起こさないとの報告もある。
Field et al L5 Jは.1966年から1997年までの喘息患者312人の食道内酸による気道反応を調べた18セットの試験を検討し.PEFの変化は35％.気道抵抗の変化は42％.FEVの変化は90％の患者に起こらず.喘息の発症に気管支痙攣は大きな役割を担わないとの結論を出しています。 彼らは.気管支痙攣は喘息の発症に大きな役割を果たすものではなく.すべての喘息患者に存在するわけではないと結論づけた。
これらの結果から.FieldらはGERDに伴う喘息症状の他の可能な説明を見つけようとしたところ.食道内酸が微小換気と呼吸数に大きな変化をもたらすことがわかり.これがGERDに伴う喘息症状の他の説明かもしれないと仮説を立てた。
II.喘息が胃食道逆流を引き起こすメカニズム
喘息発症時の気道閉塞は胸腔内の陰圧を高め.横隔膜の圧力勾配を増加させて食道逆流を起こしやすくする。 また.気道閉塞は横隔膜を平坦にし.逆流に抵抗する力を弱める。 喘息患者の治療にテオフィリン系薬剤を適用すると.胃酸分泌が増加し.下部食道括約筋の圧力が低下し.患者の逆流を誘発したり.逆流症状を悪化させたりすることがあります。
Eksirohらは.非盲検試験において.テオフィリン投与後に逆流期間が24％増加し.逆流症状が3倍増加することを明らかにしています。 同様に.モノアドレナリン作動薬の全身投与は下部食道括約筋圧を低下させるが.
喘息以外の患者ではこの効果を示さなかった Ruzkowskiらは小規模クロスオーバー試験で.モノアドレナリン作動薬の吸入はテオフィリン投与と比較して患者のGERD症状の発生率を40％低下させることを発見した。
III.食道症状では.改善した人に比べて3～5倍の酸逆流があり.酸抑制療法の期間を延長してから結果を判断することが重要であることが示唆されました。 他の研究でも同様の結論が出ています。例えば.Harding et al_l は.プロトンポンプ阻害剤の投与量を増やして治療を行ったGERDを伴う喘息患者30名を刈り取り.治療前後の結果評価で.少なくとも73％の患者がPEFの改善および/または喘息症状の軽減を示したと述べています。
喘息症状は経時的に改善し.1ヶ月で30%.2ヶ月で43%.3ヶ月で57%まで改善がみられました。 改善が見られた方のうち.FEVl.FEVl/FVC.PEFは25～75％の症例で有意に改善されました。 F0rdらは.GERDを伴う夜間喘息患者11人にオメプラゾール20mgを1日4週間投与し.プラセボ群と比較して喘息症状やPEFに変化がないことを確認しました。
また.Teichtahlらは.胃食道逆流を伴う夜間喘息患者20名を対象に.オメプラゾール40mgを1日4週間.無作為化プラセボ対照クロスオーバー試験で治療し.喘息症状.吸入モノアドレナリン作動薬用量.朝PEF.呼吸機能に有意差は認められませんでした。 さらに.これらの患者さんに食道内酸度検査を実施したところ.酸にさらされる時間の短縮は認められませんでした。
2.外科的治療：Field et_lは.1966年から1998年にかけて.喘息患者417名を含む24件の酸逆流に対する外科的治療の試験をレトロスペクティブスタディとして実施し.制酸剤による外科的治療後.90％の患者にGERD症状の改善.79％に喘息症状の改善.88％の患者に抗喘息の薬用量の減少.27％の患者に の患者さんが肺機能を改善しました。
一部の試験にはデザイン上の欠陥があるものの.逆流防止手術後に少なくとも70％の患者さんが喘息症状を有意に改善することが証明されています。
3.手術と薬物療法の比較：Larrainらは.シメチジン300ナグ1日4回と手術の効果を比較し.治療6ヶ月後にプラセボ群と比較して薬物療法群と手術群の両方でFEV.PEF.薬の使用量が改善することを確認しました。 喘息症状は.コントロール群で36％.投薬群で74％.手術群で77％改善した。
一方.Sontagらは.胃食道逆流に伴う喘息患者72名を対象に.ラニチジン150mg1日3回投与と手術の効果を比較し.5年間の追跡調査で.喘息症状の軽減または改善は.ラニチジン投与群が9%.コントロール群が4%であるのに対し.手術群は75%の患者であることを明らかにしています。 このことから.Menes et al_l Jは.逆流防止手術はHブロッカーよりも有効であるが.手術とプロトンポンプ阻害剤治療の喘息症状コントロールの違いを比較するには情報が不十分であると結論付けた。