薬剤は肝障害の重要な原因である。 薬物が肝疾患を引き起こすメカニズムは.薬物によって異なり.複雑で.ほとんどの場合.分かっていません。 薬物の中には.直接的な毒性作用を持ち.それによって引き起こされる肝障害は.一般に予測可能で.用量に依存し.ある種の薬物に特異的であるものもあれば.感受性が高い人に時折のみ.用量に依存せず.その発生が予測不可能な肝障害を引き起こすものもあります。 このような敏感な人の反応はアレルギー反応と呼ばれることが多いが.真のアレルギー反応であるという根拠は十分ではないので.アトピー反応と呼ぶのがよい。 薬剤の直接的な毒性とアトピー反応の区別は.従来考えられていたほど明確ではない。例えば.これまで感受性の高い人にはアレルギー物質と考えられていた薬剤が.その毒性中間体を通じて直接細胞膜を損傷することがあるのだ。
薬物性肝障害の分類は完全に満足できるものではないが.それでもほとんどの急性症例は.肝細胞性.胆汁性（炎症を伴うか伴わない）.混合性に分類することができる。 薬剤の中には.腫瘍を含む慢性的な肝障害を引き起こすものがあります。 薬剤による溶血は.非抱合型高ビリルビン血症や軽度の黄疸を引き起こすことがあるが.実際の肝障害はなく.したがって肝機能検査も正常である。
肝細胞の壊死
概念的には直接的な細胞毒性と特異的な反応性に分けられるが.この分類は人為的なものである。
直接的な細胞毒性 直接的な肝毒性を有する薬剤の多くは.用量に応じた肝壊死や他の臓器（例えば.腎臓）への障害を引き起こす。 例えば.四塩化炭素および関連炭化水素は.肝静脈3帯（中心小葉帯）の壊死と脂肪浸潤を引き起こし.リンは主に肝静脈1帯（門脈周囲）の壊死を引き起こす。トラップドア属の各種キノコの摂取は.肝臓の致命的な出血性壊死を引き起こす。テトラサイクリンの大量静注は.特に妊婦で.臨床症状を伴う肝臓のびまん性脂肪滴浸潤を引き起こすことがある。 臨床像は肝炎に類似している。
非麻酔性鎮痛剤パラセタモールの急性過剰摂取は.劇症肝不全の重要な原因である（パラセタモール中毒の項263を参照）。 成人の場合.パラセタモールを10-15g以上または1日4g以上.数日間服用すると.肝臓のグルタチオンを枯渇させることがあります。 通常の環境下では.グルタチオンは潜在的に毒性のある中間代謝物と結合することで解毒される。 この作用が飽和すると.遊離した中間代謝物が肝臓で大きな分子と結合し.肝静脈帯を中心に肝壊死を起こすことがある3。 微小血管の損傷は.肝障害の重要な初期メカニズムであることは明らかである。
肝障害は.パラセタモール摂取後2-5日で明らかになることが多く.この時.急性肝細胞壊死の臨床的および生化学的証拠も存在する。 25gを超えるパラセタモール摂取後の死亡率は劇的に上昇する。非常に低用量では.エタノールによるP-450酵素の誘導に続いて毒性中間代謝物の生成が増加し.栄養グルタチオンが枯渇するためにアルコール依存症患者が死亡する可能性がある。 アセチルシステインはグルタチオンを補充し.肝壊死を防ぎ.中毒後10-12時間以内に投与すれば救命できる。16-20時間までの遅れは非常に効果的であると考えられる。 アセチルシステインには毒性はなく.初回は140mg/kg.その後は70mg/kgを4時間おきに3日間経口および静脈内投与することができる。 静脈内投与は300mg/kgで.15分以内に半量を投与し.20時間点滴を維持する。 また.パラセタモールは慢性的な肝障害を引き起こす可能性があるという証拠があります。
本剤は.臨床的.生化学的.組織学的にウイルス性肝炎に類似した急性肝細胞壊死を引き起こす可能性があります。 この肝細胞の壊死は.上記の毒性壊死とは異なり.一般に特異的なものと考えられているが.そのメカニズムは不明であり.薬物によって異なる可能性がある。 イソニアジド.メチルドパ.モノアミン酸化酵素阻害剤.消炎鎮痛剤.プロピルチオウラシル.フェニトインナトリウム.麻薬のハロタンなど.アトピー性肝障害を引き起こす可能性のある薬はたくさんあります。 最もよく研究されているのは.イソニアジドとハロタンである。
イソニアジドは.20％の患者に軽度だが一過性のトランスアミナーゼ上昇を.1～2％の患者に症候性肝炎を引き起こし.致死的となる可能性がある。 30歳以上の患者さんやリファンピシンを併用している患者さんは.感受性が高いようです。 アセチル化状態の役割は議論の余地があるが.慢性的にアセチル化した人では肝細胞毒性を起こす可能性が著しく高くなると言われている。 イソニアジドによる肝障害は.投与後数週間で始まる他の多くの薬剤性肝炎と異なり.投与後1年経過しないと発症しない場合があり.イソニアジドとの関連が見落とされがちである。 本剤を継続投与しないと.慢性肝炎や肝硬変を発症する可能性があります。 イソニアジドによる肝障害がアレルギー反応によるものか.肝毒性物質の作用によるものかは不明であるが.ほとんどの証拠は後者を支持している（157項参照）。
ハロタンに関連する肝炎はまれで.短期間に複数のハロタン麻酔を受けた患者に発生します。 ハロタン麻酔後の原因不明の発熱は.警告のサインです。 ハロセンによる肝障害のメカニズムは現在のところ不明であり.中間代謝物の毒性作用.細胞の低酸素化.脂質過酸化.免疫機能障害などが関連していると考えられています。 ハロタンの代謝物が脂肪組織に蓄積されるため.肥満が危険因子となる。 典型的な例では.術後数日から数週間後に重症の肝炎が発生し.発熱で前触れが出ることが多いようです。 フッ素関連肝炎は.潜伏期間が短く.B型およびC型肝炎の血清マーカーが陰性で.時に好酸球や発疹がみられ.時には輸血後肝炎との鑑別に役立つ微妙な組織学的差異を示すこともあります。 この肝炎は死亡率が高いのですが.生存者はしばしば回復します。 また.類似の麻酔薬であるメトキシフルランやフルオキシメトキシフルランもこの症候群を引き起こすことがある。
胆汁うっ滞症
多くの薬剤が一次性胆汁うっ滞反応を引き起こす可能性があります。 そのメカニズムは不明なことが多いが.臨床的には少なくともフェノチアジン系とステロイド系の2つのタイプに分けられる。 フェノチアジン胆汁うっ滞は.大動脈周囲の炎症反応であり.多くの場合.急激な発症.発熱.トランスアミナーゼおよびアルカリホスファターゼ値の上昇を伴います。 この胆汁うっ滞は肝生検でも肝外胆道閉塞との鑑別が困難である。 この反応は個人差があるため.場合によっては好酸球増多などのアレルギー症状が出ることがあります。 しかし.他の証拠は.この反応が膜ATPアーゼ活性の妨害による小肝内胆管への直接的な毒性作用の結果であることを示唆している。 このタイプの胆汁うっ滞は.クロルプロマジンを服用している患者さんの約1％に起こりますが.他のフェノチアジン系薬剤を服用している患者さんでは.このタイプの肝障害はほとんど起こりません。 通常.薬剤を中止すると完全に回復しますが.ごくまれに薬剤を中止しても慢性胆汁性肝硬変に移行することがあります。 その他.三環系抗うつ薬.クロロスルホニル尿素.パウタゾン.無臭化エリスロマイシンなども同様の病変を起こすことがあるが.これらの薬剤が慢性肝疾患を発症するかどうかは不明である。
ステロイド性胆汁うっ滞は.肝細胞の炎症反応が非常に軽度.あるいは全くない単純な胆汁うっ滞反応である。 通常.発症は遅く.全身的な症状はありません。 アルカリフォスファターゼは上昇するが.トランスアミナーゼには大きな変化はない。 肝生検では中心部の胆汁うっ滞を示唆するのみで.門脈反応や肝細胞障害はほとんど認められません。 本剤の投与中止により回復します。 この胆汁うっ滞は.経口避妊薬.メチルテストステロンおよび関連薬物によって引き起こされることがあり.そのほとんどはC-17位でアルキル化されたステロイドホルモンである。 この症候群は.経口避妊薬を服用している女性の約1-2%に発生します。 本症候群の有病率は.遺伝的要因によるものと思われ.国によって異なる。 この薬物反応は.免疫アレルギー反応や膜毒作用ではなく.胆汁形成を促進する性ホルモンに対する圧倒的な生理的反応によるものであると考えられる。 これらの薬剤が胆汁輸送機能障害を引き起こす正確なメカニズムはわかっていませんが.胆管内の液体の流れや毛様体運動に重大な影響を及ぼします。
ステロイド性胆汁うっ滞は.妊娠性胆汁うっ滞と密接な関係があります（第250項参照）。 妊娠性胆汁うっ滞を起こしたことのある女性が経口避妊薬を服用すると薬理学的胆汁うっ滞を起こすことが多く.同様に薬理学的胆汁うっ滞を起こした女性が経口避妊薬を服用すると妊娠性胆汁うっ滞を起こしやすくなるのです。
さまざまな反応
薬剤によっては.サルコイドーシスや.混合型肝機能障害と呼ばれる分類の難しい肝障害を引き起こすことがあります。 アミノサリチル酸.スルホンアミド.ある種の抗生物質.キニジン.アロプリノール.バルプロ酸.アスピリンなどです。 ロバスタチンおよび関連するコレステロール調整薬によるトランスアミナーゼの不顕性上昇はまれではありませんが.重篤な肝障害はまれです。 多くの抗悪性腫瘍剤もこの種の肝障害を引き起こす可能性があり.そのメカニズムは薬剤によって異なる。
慢性肝疾患
イソニアジド.メチルドパ.フランタジンによる進行性の肝障害は.慢性肝炎との区別が困難である。 急性に肝炎が発症する患者さんもいれば.弛緩的に発症し.やがて肝硬変に移行する患者さんもいます。 パラセタモールを1日3g以下の用量で長期間服用した患者において.肝線維化の症状を伴う慢性肝炎が報告されています。 アルコール依存症の人は特にかかりやすく.アルコール依存症の人ではトランスアミナーゼ値.特にASTが非常に高い（アルコール性肝炎だけでは300IUを超えることはまれ）ので.これを疑う必要があります。 心不全治療薬アミオダロンは.時にマロリー小胞を含むアルコール性肝障害に類似した組織変化を伴う慢性肝障害を引き起こすことがあり.膜リン脂質の沈着が発症メカニズムの一つとなっています。
以上のように.クロルプロマジンは胆道線維化を伴う慢性胆汁うっ滞を引き起こすことは稀です。 化学療法剤（特にフルオロウラシル）の経肝動脈注入は硬化性胆管炎様病変を引き起こすことがある。慢性メトトレキサート（通常乾癬や関節リウマチの治療に使用）は.漸次進行性の肝線維症を引き起こすことがあるが.通常は肝機能検査で異常はなく.診断確定には肝生検が必要である。 メトトレキサートによる肝線維化は臨床ではまれであるが.ほとんどの著者は累積投与量が1.5-2gに達した場合.定期的な肝生検を推奨している。 ヒ素剤は非硬化性肝線維症や門脈圧亢進症を引き起こすことがあり.ビタミンAやナイアシンを大量に摂取する健康な趣味の人にも慢性肝線維症が時折見られる。 多くの熱帯・亜熱帯諸国では.アフラトキシンを含むカビ食品の摂取が.慢性肝疾患や肝細胞癌の重要な原因となっている可能性がある。
経口避妊薬は.上記の胆汁うっ滞に加え.時に良性の肝腺腫を.まれに肝細胞癌を引き起こす可能性があるというかなりの証拠がある（原発性肝癌に関するセクション47を参照）。 また.経口避妊薬は肝臓の局所結節性過形成病変（腺腫様奇形）のサイズを大きくすることがありますが.この相関は原因因子であることを示すものではありません。 腺腫や巣状過形成は臨床症状を示さないことが多いが.突然の腹腔内破裂や緊急開腹を要する出血を呈することがある。 また.経口避妊薬は全身性の凝固亢進を引き起こす傾向があり.経口避妊薬を服用している女性は.しばしば肝静脈血栓症を発症し.バッド・キアリ症候群を引き起こす可能性があります。 また.これらの薬剤は胆石形成を促進し.胆管結石の発生を増加させる可能性があります。