1.病態と死亡率 IPAHとFPAHは.基本的に疾患の派生と退行の点で同じであり.その予後は非常に悪い。20年前に米国衛生研究所（NIH）が資金提供したNational PPH Registry研究によると.PPHの発生率は100万人あたり1～2人であり.そのうちFPAH患者は6％とされ.この研究は合計194人の患者.平均年齢36歳の女性.男性を収集した。 8年で.1年.3年.5年の生存率はそれぞれ68％.48％.34％であり.悪性腫瘍と同様であった。心機能クラスIVの患者さんの平均生存期間は6ヶ月でした。小児患者は生存期間の中央値が10カ月しかなく.成人より予後が悪い可能性があるが.この研究の小児患者のサンプルサイズは小さかった。国内のレジストリは.平均年齢35.9歳.追跡期間40.1±20ヶ月のIPHAおよびFPAH患者72名を収集し.1.2.3.5年後の生存率はそれぞれ68.0%.56.9%.38.9%.20.8%とNIH試験と基本的に同様であった[5]。 2. 骨形成タンパク質Ⅱ型受容体（BMPR2）遺伝子のヘテロ接合型変異は.ほとんどのFPAHの病因であり.BMPR2遺伝子の変異はFPAH患者の50～90％に検出され.さらに フェンフルラミン投与による肺高血圧症患者の15％にもBMPR2遺伝子の変異が検出され.これらの症例はこの遺伝子の自然変異を示す場合と.まだ同定されていないFPAHの患者である可能性があります。現在までに.FPAH症例およびIPAH症例において.遺伝子断片の部分欠失.ミスセンス変異.シェアリング異常.ナンセンス変異.コードシフト変異など140以上の異なるBMPR2の変異遺伝子座が同定されている。BMPR2変異遺伝子座は.国内では2つ報告されている。 FPAHは常染色体不完全優性遺伝の疾患であり.原因遺伝子を持つ個体が発症するかどうか.発症年齢.重症度や進行速度を遺伝子型から予測できるほど遺伝子型と疾患の表現型との関係は明確でありません。FPAHは遺伝的先天性現象.すなわち発症年齢が世代から世代へと進み.症状が世代から世代へと増悪していく。 IPAHとFPAHの病態および病態生理機序は.病理組織学的変化において類似しており.肺循環の小動脈を中心とした病変.血管増殖性叢状病変等が認められる。正常な状態では.肺循環は大容量.低圧.低抵抗のシステムである。上記の病的変化により.肺動脈圧および肺血管抵抗が上昇し.最終的には進行性右心不全を引き起こし.死に至ることもある。 BMPR2は.トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）スーパーファミリーの一員であり.細胞の増殖や分化を制御する重要な役割を果たしていますが.BMPR2遺伝子の変異と肺血管病変の関係は完全には解明されていません。現在では.BMPR2がそのリガンドと結合すると.活性化されると一般的に考えられています。 BMPR2遺伝子にヘテロ変異があると.Smadシグナル伝達経路が一部遮断され.その抗増殖作用が減弱するため.変異ヘテロ接合体のタンパク質産物が減少して正常機能を発揮できず.肺血管平滑筋細胞の増殖とアポトーシスが生じると考えられています。肺血管平滑筋細胞の増殖とアポトーシスのアンバランスは.やがて肺血管障害を引き起こす。また.本疾患は異所性率が低いため.他の何らかの遺伝的要因や環境要因も発症に関与している可能性が示唆されています。 4. 遺伝子検査 検出方法の改善により.FPAH患者における遺伝子変異の陽性検出率が上昇している。かつては.BMPR2遺伝子のタンパク質コード領域とエクソン／イントロンジャンクションの塩基配列を調べる方法が主流でしたが.陽性検出率は50％程度であり.その後.リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（リアルタイムPCR）と組み合わせた多重ライゲーション依存プローブ増幅（MLPA）が使用されるようになりました。さらに.逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）とシークエンス解析を組み合わせることで.スプライシング異常の検出率を向上させることができる。現在.BMPR2遺伝子の変異はFPAH患者の約70-90%で検出でき.海外のいくつかの実験センターは臨床検査プログラムに組み込んでいるが.中国では科学的研究に限定している。 5.診断と鑑別診断 肺高血圧症自体には特異な臨床症状がないため.診断が難しい場合があり.特に小児患者においては.他の心肺疾患と誤診されやすくなっています。初期には肺動脈圧の上昇が軽度であれば自覚症状はありませんが.進行すると活動後の息切れ.倦怠感.胸痛.失神.喀血などの症状が出現します。右心カテーテル検査で肺高血圧症の確定診断が可能で.肺高血圧症の診断基準は.平均肺動脈圧が静止状態で25mmHg以上.活動状態で30mmHg以上で.肺毛細管圧または左房圧があることです。