シクロホスファミドはSLEの治療には欠かせない薬剤です。 SLEの治療におけるCTXの有効性は.多くの臨床試験で証明されていますが.CTXには多くの副作用があります。 しかし.CTXは.感染症.性腺抑制.悪性腫瘍など多くの副作用を伴います。 そのため.臨床の現場では.有効性と副作用の最適なバランスをとることが難しくなっています。 このため.さまざまな治療法が開発され.CTXに代わる新たな治療法の可能性が出てきました。
1.従来のCTX治療レジメン
SLEの治療に関する対照研究は1960年代に始まり.初期の小さなサンプル数では.経口CTXは経口プレドニゾンに比べて長期再発率が低いものの.後者に比べて有効性に有意な改善は認められなかった。
米国国立衛生研究所は.SLEに対するCTXの一連の対照臨床試験を行い.サイクロフォスファミドの間欠的ショック療法がプレドニゾン単独療法に比べ.腎疾患の進行抑制.寛解導入.腎機能保護に有意に優れていると結論付け.SLE治療における重要薬剤としての基礎を築きました。
Austinらは.IV-CTXの有効性は経口CTXと比較して有意差はなかったが.出血性膀胱炎や腫瘍などの副作用の発生率は有意に低いことを明らかにした。 標準的な治療法はNIHレジメンで.6ヶ月の導入期と2年の維持期に分かれています。 導入期には.メチルプレドニゾロン静注用を単独または併用して.CTXを月1回6～7カ月間静注します（メチルプレドニゾロン静注用6カ月間の代わりに.経口グルココルチコイドを使用することがよくあります）。 維持療法はIV-CTXを3ヶ月に1回.2年間.または寛解後1年間行います。
このレジメンはすべての患者さんに有効というわけではありません。 NIHの研究では.25％の患者さんがクレアチニンの倍増を経験しました。 また.アフリカ系アメリカ人は白人に比べてCTXの反応が悪い。
2.CTX治療による副作用
IV-CTX治療の直接的な副作用は.吐き気.嘔吐.疲労.脱毛（通常.禿げるというより薄くなる）などがあります。 5-HT3拮抗薬とデキサメタゾンの併用は単独投与よりも有効であり.重度の悪心・嘔吐に対しては.第2世代の5-HT3拮抗薬であるパロノセトロンとデキサメタゾンの併用が.第1世代の5-HT3拮抗薬のオンダンセトロンとドラセトロンとデキサメタゾンの併用より有効であるという。
重度の遅発性悪心・嘔吐の予防には.クロルプロマジン.5-HT3拮抗薬.デキサメタゾンが有効であり.これらはいずれも同等の効果が期待できます。 衰弱はCTX治療患者に最もよく見られる症状であり.通常.貧血や脱水とは直接関係しない。 また.すぐには起こらないが.より重篤な副作用として.骨髄抑制.性腺抑制.出血性膀胱.悪性腫瘍などがある。
CTXによる骨髄抑制は.しばしば線量に関係するか？ 顆粒球コロニー刺激因子は.ループスの活性化につながる可能性があるため.現時点では推奨されません。 骨髄抑制や腎障害がある場合は速やかにCTXの投与量を減らし.次回のCTX静注までに細胞減少（好中球数2 000/μLまたは血小板数100 000/μL）が生じた場合は.血球が正常に戻るまで次の治療を待つこと。 次回のIV-CTXの予定があっても血球減少が再発した場合は.CTXの投与量を25％減量する（骨髄吸引などの補助的検査で血球減少がSLEによることが証明される場合を除く）。 腎障害がある場合.血中クレアチニンが250～500μmol/Lの場合はCTXの投与量を25％.500μmol/L以上の場合は50％減量することが推奨されています。
SLEの患者さんは.もともと感染症にかかりやすい体質です。 従来.CTXの使用は感染症を誘発・増悪させやすいと考えられていました。 最近の研究では.SLE患者の感染症発生率は29％であり.肺疾患.グルココルチコイドの量.抗マラリア薬の使用がSLE感染症と独立して関連していたが.免疫抑制剤の使用? CTX.アザチオプリン.シクロスポリン.メトトレキサート.ミコフェノレートなどの抗マラリア薬を投与した患者さんでは.Escherichia coli.Staphylococcus aureus.Mycobacterium tuberculosis.Streptococcus pneumoniaeなどの主要感染症のリスクは高くならず.この研究では.抗マラリア薬を投与された患者さんは感染症を発症しにくいとの結論が得られています。
性腺抑制は.CTXの非常に重篤な副作用です。 女性患者では，重回帰分析により，生殖腺に対するCTXの毒性は年齢，人種，罹病期間およびSDIと線形関係にあり，年齢が決定因子で非白人が生殖腺障害を起こしやすく，患者が若いほど，罹病期間が短く，基礎SDIが低いほど毒性は低いことが示された． 男性の患者さんでは？ 患者の大半は.精子形成に影響を受けていないのですか？ テストステロンを筋肉内注射すると.生殖機能を保護する効果がある。
SLE患者における出血性膀胱炎は.疾患そのものによるものと.CTXなどの免疫抑制剤の副作用によるものの両方が考えられます。CTXの尿路上皮に対する毒性は.主に代謝物のアクロレインに起因しています。 メシル酸ナトリウムはアクロレインと結合するため.メシル酸ナトリウムと一緒にCTXを投与し.大量の水分補給を行うことで.CTXの膀胱への毒性作用を軽減することができる。
しかし.一部の出血性膀胱炎はBKウイルスに関連しており.シドホビルの抗ウイルス療法が有効です。 また.高気圧酸素は難治性の出血性膀胱炎に有効であることが報告されています。 しかし.SLE患者における腫瘍の発生は.CTXによるものなのか.SLE自身によるものなのか.あるいは両者の組み合わせによるものなのでしょうか？ さらなる研究が必要です。
3.低用量・短期間での治療
Houssiauらは.SLE患者90名を無作為に2群に分け.低用量療法（CTX 500 mgを2週間に1回.計6回投与）と従来療法（CTXを月1回6カ月間投与し.その後3カ月ごとに2回投与）を実施しました。 維持期には全例にAZAを経口投与し.グルココルチコイドを併用した。 腎臓の寛解率は低用量レジメンで71％.通常レジメンで54％であり.統計的な有意差は認められなかった。 73ヶ月の追跡調査の結果.低用量群は従来群に比べ.末期腎不全の発生率や血中クレアチニンの1倍以上の有意な増加は認められず.両療法の効果は同等で.治療開始後6ヶ月以内に血中クレアチニンと尿蛋白が著減した患者ほど予後が良好でした。
10年間の追跡調査後.低用量群では死亡率.クレアチニン持続倍加.末期腎臓病の発生率に差はなかった。 これは.この試験に参加したSLEの患者さんが白人中心であったことと関係があるのかもしれません。 ほとんどの患者はこの時点でもグルココルチコイド.免疫抑制剤.降圧剤を経口投与していた。
4.高用量CTX
SLEに対する高用量CTXレジメンは.再生不良性貧血の治療に由来するIV-CTX 50 mg/kgを4日間投与するものです。
同種骨髄移植後に長期生存した複数のAA患者の骨髄検査では.骨髄細胞が移植片由来ではなく自分自身の由来であることが判明し.これらのAA患者の治癒は骨髄移植ではなく.高用量CTXによる前処置であったことが示唆された。 その後.AA患者に対する高用量CTXの臨床試験が行われ.成果を上げた。
その後.高用量CTXは.正常な造血幹細胞がアルデヒド脱水素酵素を高レベルで発現しているというメカニズムにより.SLEを含む多くの自己免疫疾患の治療に使用されています? そのメカニズムは.正常な造血幹細胞はアルデヒド脱水素酵素を高レベルで発現しており.高用量のCTXの影響を受けずに済むが.異常に活性化して自己免疫反応を起こしたリンパ球は.CTXによって完全に除去されてしまうというものである。
その後.患者さんの免疫系が再構築されるのですか？ は.正常な免疫寛容を取り戻します。 高用量レジメンは.従来のレジメンに反応しなかった難治性SLEの患者さんに対して検討されることがあります。
高用量IV-CTX療法の安全性はPetriらによる先行研究で証明されており.一般的な副作用としては一時的な脱毛.悪心.短時間での異形成.発熱を伴う好中球減少などがあるが.それでも患者には概ね耐えられる（出血傾向のある10 × 109/L以下には血小板輸血.赤血球圧25％以下には赤血球懸濁液の投与を行う）。
SLEの治療には.cyclophosphamide.azathioprine.azadirachtin benzoate（CB1348）.methotrexate.cyclosporineなどの免疫抑制剤が有効ですが.CTXがより効果的とされています。 CTXの長期的な有効性は.米国国立衛生研究所で観察されています。
(1) CTXショックの有効性は，プレドニゾン群，AZP群およびCTX単独経口投与群より優れていた．
(2) CTXショックは，長期経口CTXよりも副作用が少なかった（白血球低下，感染症，出血性膀胱炎，性腺抑制，腫瘍の併発など）。
(3)30歳以上の患者より若年者の方がCTXの治療成績は良好である。
現在.活動性エリテマトーデス（LE）腎炎の治療にはCTXショック＋ホルモン剤が最適なレジメンとされており.重症ループス腎炎（LN）の治療の主薬はCTXでありホルモン剤にはない.細胞障害性アナログを用いないホルモンショックによる治療はIV型LNに無効な新しい概念の治療法である.など。 このことは.重症SLEの治療における免疫抑制剤.特にCTXの重要性を示していますが.現在.中国では副作用を恐れて.免疫抑制剤よりもホルモン剤を重要視しています。 厳重な監視のもとで使用することができます。 シクロスポリンは.特定のホルモン依存性または薬剤抵抗性のSLEに有効です。 LNに有効で.症状やタンパク尿を早期に改善し.徐々に減量（当初は2.5mg/kg/d）しながら3～4カ月間継続して使用でき.中止の半月前にCTXショックを行うことで中止後の再発を抑制します。 しかし.その毒性および高コストのため.一般にSLEの治療における選択薬として使用されておらず.CTXによる治療が無効または忍容できない場合に適しています。