Hpの感染により.（i）表層性胃炎.（ii）びまん性副鼻腔炎.（iii）多巣性萎縮性胃炎の3種類の胃炎を起こすことがある。 (iv) 非定型過形成.および (v) 腺萎縮。 粘液減少.上皮細胞の変性.滲出.剥離などの上皮の変性変化は.いずれも慢性胃炎の特徴的な症状である。 胃腸炎は.腸管化および腺の萎縮の増加によって特徴付けられ.腺の消失に伴い.細菌の作用または長期の慢性炎症に対する反応として.びらんまたは潰瘍形成も起こりうる。Hp感染による腸上皮過形成は.緩徐に発症する感染に対する消化管粘膜の適応であると考えられる。 腸上皮化生を粘液量と細胞形態により大きく3つに分類すると.①I型（完全型）：化生上皮は正常小腸型上皮に類似.②IIa型（不完全型）：その柱状上皮は硫酸粘液を分泌する大腸上皮に類似。 III型化生は胃腺癌発生の高リスク因子で.腸上皮化の悪化とともに.Hp定着には不向きであるとされています というように.細菌が徐々に消えていくことで.慢性胃炎の後期には.慢性炎症細胞の減少や消失に伴ってHpの検出率も低下していきます。 2.Hp感染と胃がん 疫学的研究により.胃がんの発生とHpの蔓延には多くの類似点があると結論付けられている：①Hp感染率は胃がん発生率と有意な正の相関があり.Hp感染者では胃がんリスクが増加する.②Hp感染と胃がんはともに年齢とともに発生率が増加する.③Hp感染と胃がんはともに国民の経済状態.社会状態.衛生状態に関連している.4)胃がんの発生は.Hpの感染率と胃の衛生状態によって異なる.⑤胃の衛生状態には.Hpの感染が関係していると考えられる。 Hp感染症や胃がんの発生率は.いずれも国民の経済状態.社会的地位.衛生状態などと関係がある。 疫学調査研究から.胃がんの発生率が高い地域はHpの感染率が高い地域でもあり.感染年齢が非常に早いことが分かっています。 Hp感染者では.非感染者に比べて胃癌のリスクが高い。 中国における大規模な前向き研究において.18,244人の自然人について10年間の追跡調査を行ったところ.Hp陽性者の胃がん発生率はHp陰性者よりも高く.ORは1.84であった。しかし.いくつかの疫学調査では.胃がん発生率とHp感染との間に有意な関係がない.という異なる結果も示されている。 Hp自身は発がん物質を分泌しないが.間接的な形で胃がんを引き起こす。例えば.Hpに含まれる液胞毒素.ウレアーゼなどの病原因子は胃粘膜細胞を傷つけ.粘液の排出.上皮剥離.胃粘膜細胞の腫脹.電子顕微鏡での小胞体系の膨張を起こす。 Hpは炎症反応を引き起こし.炎症メディエーターを放出する。その結果.細胞増殖が促進され.活発に増殖している細胞ではDNA合成が起こり.遺伝毒性発がん物質による突然変異や欠失を受けやすくなり.細胞の発がんに至る。Hp感染はまず胃粘膜に炎症性変化をもたらし.長期にわたる慢性炎症は胃粘膜を胃がんへと進展させる。Coreaは胃がん発症の自然史について述べている。 Hp感染は腸型胃癌とびまん性胃癌の両方に関連しているが.一般的には腸型胃癌との関連が深いと考えられている。 しかし.これは長いプロセスであり.Hpはプロセスの一段階において多くの発がん性因子の一つとして作用する。 多くの研究により.Hp感染率が高い地域では.非感染者に比べて腸管形質転換の発生率が高いこと（43％ vs 25％）.胃がんに最も関係の深いIII型腸管形質転換の発生率は.Hp感染率が高い地域では低い地域（17％）に比べて有意に高いこと（28％）が示されています。 Hp感染は腸重積と異形成の重要な因子であり.Hpの早期感染は腸重積と異形成の発生を導き.促進し.正常胃粘膜の胃癌への進化に寄与すると結論できる。 Hp除菌後.腸管形質転換や異形成の一部が回復することが国内外の研究により報告されています。 Hp感染が持続すると.Hp感染による胃粘膜の損傷によってHp自体の生活環境が変化する。 胃粘膜腸炎の初期にはかなりの割合でHpが検出されるが.病変が悪化すると環境の変化に適応できず.やがて死滅するため.腸炎発症部位にHpが定着しないと考えられているのである。 現在.Hpの感染により.ras.c-met.c-myc.c-erbB-2などのがん原遺伝子の活性化.がん遺伝子p53の変異・不活性化など.胃がんに関連する遺伝子に変異が生じることを示す国内外の多くの研究報告があります。 前がん病変では，Hp感染者（61.4％）が非感染者（35.4％）に比べc-met遺伝子発現率が有意に高く，表層性胃炎，萎縮性胃炎，腸上皮化生，異型過形成では，c-met発現率と過剰発現率は22.2%（5.5%）. 44.1%（26.4%）. 67.6%（3.8%）だった。 c-metの発現および過剰発現率は.表在性→萎縮性→腸管→異型過形成→胃癌と病変が進行するにつれて徐々に増加している[5]。 In vitroでは.Hpの培養ろ液をGES-1細胞と一緒に使用すると.GES-1細胞のc-metおよびc-mycがん原遺伝子のmRNAが過剰発現することから.この毒素がGES1細胞の増殖および分化に何らかの影響を与えることが示唆された。 Hpが胃がんを引き起こす原因として.(i)細胞の代謝物が直接胃粘膜を変質させる.(ii)HpのDNAが宿主の胃粘膜細胞に組み込まれ変質するウイルス様病原メカニズム.(iii)Hpが炎症反応を起こし.炎症が遺伝毒性を持つ.という三つの仮説が提案された。 上記の研究の多くは.第三の説を支持している。 その結果.Hpによる炎症との関連性が示唆された。 最近.Hpに感染したスナネズミが1〜1.5年後に胃がんを発症させることに成功し.炎症細胞浸潤→萎縮性胃炎→腸上皮過形成→異型過形成→胃がんという進化的プロセスを経ていることが報告されました[8]。 また.Hpが胃がんを引き起こすメカニズムを解明する手段として.Hp-DNAを胃粘膜細胞の染色体に組み込む試みも行われているが.これまでのところ成功した報告はない。 Hpがどのようにして胃粘膜の変質を引き起こすのか.細胞膜.細胞質伝導.DNA合成および転写に対する直接的または間接的な影響を含めて.より一層詳細な研究が必要である。 3.Hpと消化性潰瘍 （1）Hpの発見は.消化性潰瘍の病因・病態における革命である。 消化性潰瘍の病態は非常に複雑で.通常.潰瘍は.胃酸.ペプシン.ヘリコバクター・ピロリ.非ステロイド抗炎症剤.アルコール.喫煙.胆汁逆流.炎症性物質などの有害因子.防御因子との不均衡で起こると考えられており.その防御因子として.胃潰瘍.ペプシン.ヘリコバクター・ピロリ.抗炎症剤などの有害因子.胆汁逆流.炎症性メデイエータ 胃粘膜粘液バリアー.重炭酸.リン脂質.粘膜血流.細胞更新.プロスタグランジン.上皮成長因子などが含まれる。 攻撃因子のうち.胃酸が支配的な役割を担っている。 1910年には.シュワルツが「胃酸のない潰瘍はありえない」という名言を残しており.消化性潰瘍の病態には常に胃酸が支配的な役割を担っている。 1982年にWarrenとMarshallが慢性活動性胃炎患者の胃粘膜からHpを分離して以来.潰瘍疾患の病態におけるHpの役割は.胃酸に挑戦しており.「Hpなくして潰瘍なし」.「Hpなくして潰瘍再発なし」とする学者も出てきている。 また.「Hpを伴わない潰瘍はない」「Hpを伴わない潰瘍の再発はない」と指摘する学者もいます。 Hpの発見は消化性潰瘍の病態と治療に革命をもたらし.シュワルツの「胃酸なくして潰瘍なし」という名言は現在でも使われており.胃酸分泌抑制を目的とした薬剤は常に潰瘍疾患の治療の中心であった。 しかし.今日の新しい見解は.これに「Hpがなくても潰瘍がなく.潰瘍の再発もない」ということを付け加えなければならないのです。 一般に.Hp関連潰瘍はHpを除菌しなければ再発し.潰瘍の再発を抑制または予防するためにはHpを除菌しなければならないとされています。 消化性潰瘍の病態は複雑で.全体として約5-10%はHp感染とは関係ないとされている。 これらの潰瘍は.aspirin/NSAIDsなどの薬剤の長期使用による胃粘膜バリアの破壊に関連していると思われる。 したがって.今日の潰瘍性疾患の治療の原則は.従来の酸抑制療法とともに.Hpを駆除し.胃粘膜を保護することが必要である。 現在では.Hpの発見が潰瘍性疾患の病態や治療方針に新たな変化をもたらしたという理論的根拠が十分にある。 (2）消化性潰瘍形成におけるHpの役割とその発症メカニズム 1）Hpと消化性潰瘍再発の関係：「治癒」と「治療」は異なる概念を持つ医学用語であり.Hp発見以前は消化性潰瘍は原因不明の再発疾患と考えられていました。 消化性潰瘍は.Hpが発見される以前は原因不明の再発性疾患と考えられており.「治す」ことはできても「治る」ことはできないと考えられ.酸抑制剤の塗布や維持療法では一時的に潰瘍が治るだけで.治療を中止するとすぐに潰瘍が再発してしまうと思われがちであった。 そのため.消化性潰瘍はこれまで不治の病とされていた。 1982年にHpが発見されて以来.消化性潰瘍の自然経過について新たな理解が進み.Hp除菌後の胃潰瘍や十二指腸潰瘍の再発を抑制・防止できることが国内外の多くの臨床研究によって明らかにされました。 Hpが除菌された患者の再発率はわずか4％であり.胃潰瘍についても同様であった。 私たちの以前の研究でも.Hpに侵された患者の潰瘍は完全に治癒し.侵されていない患者の治癒率は61.9％であることが示されました。 6ヵ月後のフォローアップでは，Hp除菌群では6ヵ月以内に再発はなく，1年以内に4％，Hp除菌群では6ヵ月以内に58％，1年以内に100％の再発が認められた。 北京で行われた.248人の十二指腸潰瘍患者にHp除菌治療を行い.1年間追跡調査した多施設共同臨床研究の結果.Hp除菌群では潰瘍の再発率はわずか2.3％であったのに対し.Hp未除菌群では1年間の再発率は58.9％であり.20年間のHp関連潰瘍治療研究により消化管潰瘍は治せる病気であると確認されています。 (2) 潰瘍形成における Hp の発症メカニズム：H. pylori が胃・十二指腸粘膜に障害を与えるメカニズムは非常に複雑であり.現在.主に以下の 4 つの説がある： ①「漏れ屋根説」：炎症を起こした胃粘膜を.雨が降らずに一時的に乾燥している漏れ屋根.つまり胃酸のない潰瘍に例える Goodwin の説。 胃酸分泌抑制剤の投与後.胃酸は抑制され.潰瘍は治癒するが.漏れた屋根が修復されず.潰瘍病の自然経過が変化しないため.短期間しか治らない。 消化性潰瘍の自然経過では.潰瘍の再発率は70％以上と言われています。 炎症に関連するHpと潰瘍に関連するHpを対象に治療すれば（Hpの除菌）.潰瘍は再発しにくくなります。 したがって.粘膜修復.すなわち屋根を修復することによってのみ.長期の雨よけ.すなわち潰瘍病の治療が可能となるのです。 ガストリン関連説」：Leviは.Hp周辺のアンモニア雲が胃洞のpHを上昇させ.胃洞でのガストリンのフィードバック放出を増加させるため.胃酸分泌が増加し.十二指腸潰瘍の形成に重要な役割を果たすと提唱しています。 Hp関連十二指腸潰瘍では.Hpを真に駆除できれば潰瘍は再発しないはずで.再感作の発生率は欧米諸国では年間1％程度と非常に低いです。 (iii) 胃上皮化生説：Hpは十二指腸の胃上皮化生上皮に定着して粘膜障害を起こし.十二指腸潰瘍を形成する。Hpが放出する毒素とそれが刺激する免疫反応により.十二指腸炎症が発生するのである。 潰瘍は.他の潰瘍形成因子による攻撃に対する炎症粘膜の耐性が低下した結果.発症するか.あるいは重度の炎症そのものが潰瘍の発症につながるものである。 十二指腸では.Hpは胃の上皮化生部位にのみコロニーを形成しており.この説の強い証拠となっている。 (iv) メディエーターウォッシュアウト説：Hp感染により様々な炎症性メディエーターが放出され.胃排出時に十二指腸に流され十二指腸粘膜に障害を与えることが分かっている。 Hpが胃上皮化生を伴う十二指腸粘膜にコロニー形成することがあることと合わせて.Hpは主に胃洞に存在するが十二指腸潰瘍の発生につながることが説明できる。 3）Hpと難治性潰瘍の関係：十二指腸潰瘍で8週間.胃潰瘍で12週間H2RAを投与しても潰瘍が治癒しない場合.一般に難治性と考えられます。 Hp感染やNSAIDsの使用は難治性潰瘍の重要な基礎因子と考えられ.重喫煙.アルコール依存.胃酸過剰分泌などの因子（例えば.ガストリノーマ）は潰瘍治癒を遅らせると言われています。 感染は難治性潰瘍の重要な要因であり.Hpの除菌により治癒が促進され.難治性潰瘍の高い再発率が減少することが多くの研究により示されている。 H2RASを6ヶ月間継続投与しても治癒しなかった十二指腸潰瘍を6例発見し.その全例でHpの複合感染を検討した。 したがって.持続性潰瘍はHpの有無を慎重に検査し.Hp感染を併発した持続性潰瘍に対してはHp除菌療法を行う必要がある。 Hp陰性の難治性潰瘍の場合.潰瘍治癒に影響を及ぼす他の要因に対処する必要がある。 (4）Hp陽性消化性潰瘍の新しい治療戦略：Hpの発見が消化性潰瘍の病態に大きな変化をもたらし.その結果.消化性潰瘍の治療戦略も病態の変化に伴って大きく変化したという理論的根拠は十分に得られています。 現在の消化性潰瘍の治療戦略は.①胃酸の抑制.②Hpの除菌.③胃粘膜の保護という3つの側面から行う必要があります。 潰瘍の治癒を実現するためには.この3つの原則を守る必要があります。