メトトレキサートの副作用は、胃腸刺激、肝障害、腎障害、肺病変、骨髄抑制、アレルギー反応、感染症である。 レフルノミドの副作用は、主に下痢、かゆみ、可逆的な肝酵素（ALTとAST）上昇、脱毛症、発疹である。 1.メトトレキサートの副作用 (1) 消化器反応：口内炎、口内・口唇潰瘍、咽頭炎、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、消化管出血など。 食欲不振がよくみられる； (2)肝障害：黄疸、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アルカリホスファターゼ増加、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ増加等。長期経口摂取により肝細胞壊死、肝硬変に至ることがある； (3)腎障害：大量に適用された場合、血尿、蛋白尿、乏尿、アゾ血症、あるいは尿毒症が起こることがある； (4)肺病変：肺炎または肺線維症； (5)骨髄抑制：主に白血球減少、血小板減少、貧血、血小板減少が皮膚や内臓の出血を伴う； (6) アレルギー反応：脱毛、皮膚の発赤、かゆみ、発疹； (7) 感染症：白血球数の低下により合併することがある。 2. レフルノミドの副作用 脱力感、腹痛、背部痛、高血圧、食欲不振、下痢、消化不良、胃腸炎、肝酵素上昇、吐き気、口内炎、嘔吐、体重減少、関節機能障害、腱鞘炎、めまい、頭痛、気管支炎、咳、気道感染、咽頭炎、脱毛症、かゆみ、発疹、尿路感染。 メトトレキサートとレフルノマイドは医師の指導のもとで服用し、自己判断での服用は避けることが推奨される。