フルオキセチン塩酸塩カプセルの使用方法

by Specialist

承認日
 
 フルオキセチン塩酸塩カプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
短期的な研究では.抗うつ剤は.小児.青年および若年成人における自殺念慮および自殺行動のリスクを増加させる可能性があります。 24歳以上の成人では.このような短期試験では.抗うつ薬を使用している患者における自殺念慮および自殺行動のリスクの増加は示されなかった；65歳以上の成人では.抗うつ薬の使用によりリスクが減少した（症状の悪化および自殺のリスクについては［注意事項］を参照のこと）。
抗うつ薬治療を開始するすべての年齢の患者は.自殺念慮および自殺行動の悪化および出現を注意深く監視すべきである。 家族や介護者は.よく観察し.処方医と連絡をとるよう勧める（「【注意事項】症状の悪化と自殺のリスク」の項参照）。
 薬品名] 薬品名
一般名：塩酸フルオキセチンカプセル
販売名：オメラン®（Omelan
英語名：Fluoxetine Hydrochloride Capsules
羽生ピンイン：Yansuan Fuxiting Jiaonang
原材料名
本製品の主成分は.フルオキセチン塩酸塩です。
化学名：(±)-N-メチル-3-フェニル-3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)プロパンアミン塩酸塩。
化学構造式。
分子式：C17H18F3NO・HCl
分子量：345.79
プロパティ】をご覧ください。
本品はハードカプセルで.中身は白色またはオフホワイトの顆粒または粉末です。
効能・効果
うつ病です。
強迫性障害;
神経性過食症：過食症や伝染性行動を軽減するための心理療法への補助として。
仕様
20mg（C17H18F3NOに基づく）
用法・用量］
経口摂取する。
うつ病
成人及び高齢者：推奨用量は1日20mgであり.必要に応じて投与初期の3～4週間において.臨床的に適切な用量となるよう投与量を評価・調節する。 投与量が多くなると副作用が発現しやすくなりますが.患者さんによっては.20mgの投与で大きな効果が得られないため.60mgを上限として徐々に増量することがあります。 投与量の調節は.患者が最も低い有効量を維持できるように.各患者に合わせた慎重な調節が必要です。
うつ病の患者さんは.症状の消失を確認するために.少なくとも6ヶ月は治療を継続する必要があります。
強迫性障害
成人及び高齢者：推奨用量は20mg/日であり.20mg/日を超える用量は患者によっては副作用が発現する可能性が高くなるが.2週間投与後.20mgで著効が認められない場合は最大用量60mgまで漸増させることができる。
10週間以内に改善が見られない場合は.fluoxetineによる治療を再考する必要があります。 良好な結果が得られた場合.治療を継続することができるが.用量は個々に調整する必要がある。 fluoxetineによる治療をどれくらいの期間維持する必要があるかについての系統的な研究はありませんが.OCDは慢性疾患であり.治療が有効な患者さんには10週間を超える治療の延長を検討することがあります。 投与量の調節は.患者が最も低い有効量を維持できるように.各患者に合わせた慎重な調節が必要です。 治療の必要性は定期的に見直す必要があります。 臨床家の中には.薬物療法が有効な患者さんには行動心理療法を併用することを提唱している人もいます。
強迫性障害の治療におけるfluoxetineの長期的な有効性（24週間以上）は証明されていません。
神経性過食症
成人及び高齢者：1日60mgを目安に投与する。神経性過食症の治療において.長期（3ヶ月以上）の有効性は確認されていない。
成人 – すべての適応症：推奨用量は適宜増減することができる。 80mg以上の1日投与量については.体系的な評価がなされていない。
フルオキセチンは.単回投与または分割投与で.食事とともにまたは食間に投与することができる。
本剤の投与を中止した場合.有効成分は数週間体内に残ります。 この特徴を考慮して.治療の開始と終了を決定する必要があります。
最大推奨用量は60 mg/日である。
小児：中国の小児及び青年（18歳未満）に対する安全性及び有効性は不明であるため.この集団への使用は推奨されない。
肝障害のある患者（［薬物動態］を参照）.またはフルオキセチンと相互作用する可能性のある他の薬剤との併用（［薬物相互作用］を参照）では.用量または投与頻度を減らすことを考慮する（例えば.20mgを隔日で投与する）。
フルオキセチン中止時の離脱症状：急激な中止は避けるべき。 離脱反応の発生を抑えるため.フルオキセチンは少なくとも1～2週間かけて徐々に減量しながら中止すること（［使用上の注意］および［副作用］を参照）。 減量または中止中に患者に不耐症状が現れた場合は.元の用量に戻すことを検討すること。 その後.医師はより緩やかな速度で減量を続けることができる。
フルオキセチン塩酸塩カプセルとフルオキセチン塩酸塩散剤は生物学的に同等である。
[副反応】をご覧ください。］
臨床試験経験
臨床試験は様々な異なる条件下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の発生率を.別の医薬品の臨床試験での副作用の発生率と直接比較することはできず.臨床試験での発生率は必ずしも臨床現場での副作用の発生率を反映・予測するものではありません。
米国での臨床試験では.様々な診断を受けた10,782名の患者さんに.fluoxetineの複数回投与が行われました。 また.パニック障害の臨床試験において.425名の患者さんにフルオキセチンの投与が行われました。
ベースライン評価後.治療中に初めて発症または悪化した場合は.治療中に発症したものと判断した。
うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害を対象としたプラセボ対照臨床試験における発現率（試験拡大期のデータを除く）-表1は.うつ病.強迫性障害.過食症に関する米国対照臨床試験.パニック障害に関する米国および米国以外の対照臨床試験におけるフルオキセチン使用に伴う最も多い治療期間の発現をリストアップしています。 の副作用（少なくとも1つの適応症においてフルオキセチン群で5％以上.プラセボ群の2倍以上の発現率）。 表3は.うつ病.強迫性障害.過食症を対象とした米国の対照臨床試験.およびパニック障害を対象とした米国および米国以外の対照臨床試験において.フルオキセチン投与患者の2％以上に治療中に発現した有害事象の一覧です。 表2は.表1の適応症ごとに分けて提供された臨床試験の概要データである。
  表1：治療中に発現した主な副作用：うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害 プラセボ対照臨床試験における発現率1,2
 事象を報告した患者の割合 うつ病 強迫性障害 過食症 パニック障害 身体系/
副作用 Fluoxetine
(N=1728) プラセボ
(N=975) Fluoxetine
(N=266) プラセボ
(N=89) フルオキセチン
(N=450) プラセボ
(N=267) Fluoxetine
(N=425) プラセボ
(N=342) 全身性衰弱 95151121977 インフルエンザ症候群 341078355 循環器系 血管拡張 325 211 消化器系 吐き気 21926132911127 下痢 128138694 食欲不振 11217108441 ドライマウス 1071239644 消化不良 7510410662 神経系 不眠症16928223313107 不安12714715962 神経質149141511586 眠気13617713552 振戦1039113131 性欲減退3-1125112 異常な夢見11525311 呼吸器系 咽喉炎 3311910533 副鼻腔炎 14526423 あくび – 7-11-1 – 皮膚や付属物の発汗 837-8322 発疹 43634422 泌尿器系 インポテンス32- – 7- 1- 射精異常3- – 7- （注）1． 7- 211 発生率1％未満。
2 うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害に関する米国の臨床試験およびパニック障害に関する米国以外の臨床試験のデータが含まれます。
3 分母は男性のみ（うつ病.フルオキセチン：N=690.うつ病.プラセボ：N=410.強迫性障害.フルオキセチン：N=116.強迫性障害.プラセボ：N=43.過食症.フルオキセチン：N=14.過食症.プラセボ：N=1.パニック.フルオキセチン：N=162.パニック.プラセボ：N=121）。
 表2：治療中に発現した副作用：うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害
プラセボ対照臨床試験における発症率1,2
 事象を報告した患者の割合 うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害を合わせたデータ 体系/疾患名
副反応 Fluoxetine
(N=2869) プラセボ
(N=1673) 全身として 頭痛2119 衰弱116 インフルエンザ症候群54 発熱21 循環器系 血管拡張21 消化器系 吐き気229 下痢117 食欲不振103 ドライマウス96 消化不良84 便秘54 胃部膨満32 嘔吐32 代謝・栄養系 体重減少21 神経系 不眠1910 神経症138 不安感126 眠気125 めまい96 震え92 性欲減退41 思考異常21 呼吸器系 あくび3 皮膚及び付属器 発汗73 発疹43 かゆみ32 特殊感覚器 視覚異常211 発生率1％未満。
2 米国におけるうつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害の臨床試験データおよび米国以外におけるパニック障害の臨床試験データを含む。
うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害のプラセボ対照臨床試験における投与中止関連（試験拡大期のデータを除く）-表3は.うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害の臨床試験及びパニック障害の米国以外の臨床試験におけるフルオキセチン投与中止に伴う副作用（投与中止に伴う主要反応のみを捕捉し の発生率は.プラセボの2倍以上.フルオキセチン群では1％以上であった）。
表3：うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害を対象としたプラセボ対照臨床試験における投与中止に関連する有害反応
主な副作用1
うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害の複合型データ
(N=1533) うつ病
(N=392) 強迫性障害
(N=266) 過食症
(N=450) パニック障害
(N=425) 不安(1%) – 不安(2%) – 不安(2%) – – 不眠(2%) – 神経質(1%) – 不安(1%) – 神経質(1%) – 神経過敏 (1%) – – 発疹 (1%) – – 1 うつ病.強迫性障害.過食症.パニック障害に関する米国の臨床試験.パニック障害に関する米国以外の臨床試験 を含みます。
小児患者（小児および青年）におけるその他の有害事象-小児患者322名（フルオキセチン投与180名.プラセボ投与142名）を対象に.治療中に発生した有害事象を収集しました。 副作用の全体的な特徴は.表2および表3に示した成人の試験で観察されたものと概ね同様であった。 しかし.以下の副作用（表2または表3の表本文または脚注に現れるもの.およびCOSTART用語では存在しないか誤解を招くものを除く）がfluoxetine群で少なくとも2％発現し.プラセボより多かった：口渇.運動過多.激越.人格障害.鼻出血.排尿困難.月経困難。
3つの小児プラセボ対照試験（無作為化群数：N = 418.fluoxetine投与群：228.プラセボ投与群：190）において.投与中止に関連する最も一般的な有害事象は躁病/軽躁（fluoxetine投与群で少なくとも1%.プラセボ投与群よりも多い）であった（fluoxetineの患者群で1.8%.プラセボの患者で0%）.さらに次の有害事象も認められた。 . これらの臨床試験では.投与中止に関連する主要な反応のみを捕捉しています。
Fluoxetine Weekly Capsulesの臨床試験で観察された反応 – Fluoxetine Weekly Capsulesの臨床試験では.治療中に発生した有害反応はFluoxetine Daily Dosingの臨床試験で患者から報告されたものと同様であった。 プラセボ対照臨床試験において.フルオキセチン週1回カプセルを服用した患者のうち.下痢を報告した患者の割合は.プラセボ（それぞれ10%.3%）およびフルオキセチン20mg1日1回（それぞれ10%.5%）よりも多かったです。
SSRIに関連する男女の性機能障害 – 性欲.性行動.性的満足度の変化はしばしば精神疾患の症状として現れますが.薬物治療の結果であることもあり得ます。 特に.SSRIはいくつかの有害な性体験につながる可能性があることを示唆する証拠があります。 しかし.患者や医師がこれらの問題について話したがらないこともあり.有害な性体験（性欲.性行動.性的満足を含む）の発生率と重症度について信頼できる推定をすることは困難です。 したがって.製品ラベルに引用されている有害な性体験や性行動の発生率の推定値は.実際の発生率を過小評価している可能性があります。 米国で実施されたうつ病.強迫性障害.過食症のプラセボ対照臨床試験に登録された患者さんのうち.fluoxetineを服用した患者さんの少なくとも2％が報告した性的副作用は性欲減退のみでした（fluoxetine 4%, placebo <1%）。 フルオキセチンを服用中の女性において.性的快感の喪失を含むオルガズム障害の自発的な報告があった。
フルオキセチン治療に伴う性機能障害を調査した十分な対照臨床試験はありません。
また.フルオキセチンを中止した後も性機能障害の症状が持続した症例もありました。
陰茎勃起の異常は.すべてのSSRIの使用中に一度や二度は報告されています。
SSRIの使用に伴う性的機能不全の正確なリスクを知ることは困難ですが.医師はそのような可能性のある副作用について日常的に尋ねるべきです。
その他の反応
以下は.臨床試験においてfluoxetineの投与を受けた患者から報告された.治療中に生じた副作用の一覧です。 このリストには.(1)以前の表や添付文書の他の場所に記載されている.(2)薬剤が原因である可能性が低い.(3)非常に一般的で有用な情報を提供しない.(4)臨床的に重要ではないと考えられる.(5)プラセボと同等以下の発生率の副作用は含まれていない。
副反応は.次の定義にしたがって体系的に分類した：100人に1人以上に発現した一般的な副反応.100〜1000人に1人に発現したまれな副反応.1000人に1人未満に発現したまれな副反応。
体全体として – 普通：悪寒.たまに：自殺企図.まれに：急性腹症.光線過敏性反応。
循環器系-一般的：動悸.時に：不整脈.低血圧 1.
消化器-まれ：嚥下困難.胃炎.胃腸炎.黒色便.胃潰瘍.まれ：血性下痢.十二指腸潰瘍.食道潰瘍.消化管出血.吐血.肝炎.消化性潰瘍.出血性胃潰瘍
血液およびリンパ系-まれ：点状出血.紫斑病。
各種検査-共通：QT間隔延長（QTcF≧450msec） 3．
神経系-一般的：情緒不安定.時に：静止不能.運動失調.平衡障害1.歯ぎしり1.頬舌症候群.脱人格化.多幸感.性欲増進.ミオクローヌス.妄想的反応.稀に：錯乱
呼吸器系-まれ：喉頭浮腫。
皮膚および付属品-まれ：脱毛.紫斑病性発疹。
特殊感覚-よくあること：味覚倒錯.たまに：瞳孔散大。
泌尿器系-一般的：排尿困難.時に排尿困難.婦人科出血 2.
1 プラセボ対照試験統合データベースの MedDRA 辞書用語.15,870 人が試験に参加し.うち 9,673 人が fluoxetine 治療を受けた2 個々の MedDRA 用語を含む用語群：子宮頸部出血.機能障害性子宮出血.性器出血.月経痛.月経困難症.閉経後出血.子宮出血 と膣からの出血があります。 性別で調整した。
3 QT 延長のデータは.臨床試験におけるルーチンの心電図測定に基づくものである。
市販後の経験
フルオキセチンの承認後.以下の副作用が確認されています。 これらの反応は.サンプル数が不確かな集団から自発的に報告されたものであり.発生頻度の確実な推定や薬物曝露との因果関係の評価は困難である。
市販後に寄せられた副作用のうち.フルオキセチンと時間的に関連するが.本剤との因果関係はないと考えられる自主報告には.再生不良性貧血.心房細動1.白内障.脳血管障害1.胆汁鬱滞黄疸.運動障害（例えば.77歳女性でフルオキセチン投与5週間後に無意識に舌打ちする頬舌打ち症候群が発現し.数ヶ月の投与中止により完全に消失した症例を含む。 好酸球性肺炎1.表皮壊死融解症.多形紅斑.結節性紅斑.剥離性皮膚炎.乳房過多.女性化乳房.心停止1.肝不全・壊死.高プロラクチン血症.低血糖.免疫関連溶血性貧血.腎不全.記憶障害.ジスキネジア（当該反応と関連する薬剤等のリスク因子や既存症状の悪化がある患者）。 視神経炎.膵炎1.汎血球減少.肺塞栓症.肺高血圧症.QT間隔延長.スティーブンス-ジョンソン症候群.血小板減少症1.血小板減少性紫斑病.心室頻拍（心室性先端捻転不整脈含む）.膣出血.凶暴性1。
1 これらの用語は.重篤な有害事象を示しますが.薬物有害反応の定義には該当しません。 深刻な問題であるからこそ.リストアップされているのです。
禁忌]である。
モノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)
フルオキセチンを使用している人.またはフルオキセチンを中止している人は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群の発症リスクが高まる可能性があるため.モノアミン酸化酵素阻害薬の使用を5週間禁忌とします。 また.フルオキセチンはモノアミン酸化酵素阻害剤中止後14日間は禁忌である（［使用上の注意］を参照）。
フルオキセチンによる治療は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群のリスクが高まる可能性があるため.リネゾリドまたはメチレンブルーの静脈内投与などのMAOIを使用している患者には禁忌である（5-ヒドロキシトリプタミン症候群については［注意］を参照すること）。
その他の禁忌事項
フルオキセチンは以下の薬剤と併用禁忌である。
ピモジド（【注意事項】QT間隔延長.【薬物相互作用】フルオキセチンが他の薬物に影響を与える可能性.QT間隔を延長する薬物の項参照
チオリダジン（【使用上の注意】QT間隔延長.【薬物相互作用】フルオキセチンが他の薬剤に影響を与える可能性.QT間隔を延長する薬剤の項参照
ピモジドとチオリダジンは QT 間隔を延長する可能性がある。 フルオキセチンはCYP2D6を阻害することにより.ピモジド及びチオリダジンの血中濃度を上昇させる可能性がある。 したがって.フルオキセチンはQT間隔を延長させる可能性もあります。
 注意事項]をご覧ください。
小児.青年.若年成人における自殺念慮と自殺行動
うつ病の患者は.大人も子供も.抗うつ薬の有無にかかわらず.うつ病の悪化および／または自殺念慮や行動（自殺行為）.行動異常を発症するリスクがあり.このリスクは治療した病気がかなり寛解するまで続く可能性があります。 自殺は.うつ病やその他の特定の精神疾患のリスクであることが知られており.それ自体が自殺の最も強い予測因子となっています。 しかし.治療初期の抗うつ剤が.一部の患者さんにおいてうつ病や自殺念慮の増加を誘発することが長年にわたって懸念されています。 抗うつ薬（SSRIなど）の短期プラセボ対照試験のプール解析により.これらの薬剤は.うつ病やその他の精神疾患を持つ小児.青年.若年成人（18～24歳）において自殺念慮や行動（自殺行為）のリスクを高めることが明らかにされています。 24歳以上の成人では.短期間の試験でプラセボと比較して自殺のリスクの増加は認められませんでした。65歳以上の成人では.抗うつ薬の使用によりプラセボと比較してこのリスクは減少しました。
うつ病.強迫性障害.その他の精神疾患を持つ小児および青年を対象としたプラセボ対照試験のプール分析では.9種類の抗うつ薬について合計24本の短期試験が行われ.4400人の患者さんが参加しました。 成人のうつ病またはその他の精神疾患を対象としたプラセボ対照試験のプール解析では.11種類の抗うつ薬について.77,000人以上の患者を対象とした合計295本の短期試験（期間中央値2ヵ月）が行われました。 自殺念慮のリスクは薬剤によってかなりのばらつきがあったが.調査したほぼすべての薬剤で.リスクは若い患者で増加する傾向があった。 自殺念慮の絶対リスクは適応症によって異なり.うつ病での発生率が最も高かった。 しかし.同じ年齢層内や適応症間では.リスク（薬物対プラセボ）の差は比較的安定していました。 これらのリスク差（薬物治療とプラセボ治療の患者1000人あたりの自殺念慮の症例数の差）を表4に示す。
表4：治療患者1000人あたりの自殺念慮の有無
年齢層 薬剤治療とプラセボ治療の患者1000人当たりの自殺念慮症例数の差 プラセボ治療患者に対する増加 <18 14例増 18-24 5例増 プラセボ治療患者に対する減少 25-64 1例減 65以上 6例減 小児試験では自殺は発生しなかった。 成人の試験で自殺者が出たが.数が少なすぎて自殺への効果について結論を出すことはできなかった。
また.長期使用（数ヶ月以上）の場合.自殺の危険性があるかどうかは明らかではありません。 しかし.成人のうつ病患者を対象としたプラセボ対照維持試験から.抗うつ薬の使用がうつ病の再発を遅らせるという実質的な証拠が得られています。
あらゆる適応症で抗うつ薬の投与を受けているすべての患者は.特に投薬開始後数ヶ月間.または投薬量を増減して調整した場合に.臨床的な悪化.自殺念慮.行動異常について適切かつ密接に監視されるべきである。
うつ病やその他の精神病および非精神病の適応症で抗うつ剤の治療を受けた成人および小児患者において.不安.焦燥.パニック発作.不眠.いらいら.敵意.攻撃性.衝動性.じっとしていられない（精神運動性不穏）.軽躁.躁などの症状が報告されています。 このような症状の存在とうつ病の悪化や自殺衝動の発現との間に因果関係は確立されていませんが.治療に伴う自殺念慮の発現の前兆である可能性が懸念されます。
うつ病の持続的な増悪や自殺傾向の突然の発現がある患者.あるいはうつ病の増悪や自殺傾向の前兆となるような症状を呈する患者.特にこれらの症状が重度であったり突然現れたり患者の呈する症状の一部でない場合は.投薬中止の可能性を含めて治療レジメンの変更を検討する必要があります。
投与中止を決定した場合は.できるだけ早く漸減するが.突然の中止は特定の症状を引き起こす可能性があることを認識すること（［注意］投与中止の項参照）。
患者がうつ病や精神病・非精神病を含む他の適応症で抗うつ薬の投与を受けている場合.家族や介護者は.興奮.過敏性.異常行動.上記のような他の症状や自殺念慮がないか監視し.そうした症状を直ちに医療者に報告する必要性を伝える必要があります。 このような監視には.家族または介護者による日々の観察が含まれるべきである。
フルオキセチンは.過剰摂取のリスクを減らすために.症状をコントロールできる最小限の用量で処方されるべきです。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
フルオキセチンを含むSNRI及びSSRIの単独投与.特に他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤（トラプタン.三環系抗うつ薬.フェンタニル.リチウム.トラマドール.トリプトファン.ブスピロン.アンフェタミン及びセントジョーンズワート等）及び5-ヒドロキシトリプタミン代謝阻害剤（特に.精神疾患のみならず.他の障害の治療に用いられるものを含むMAOI.例えば.以下同様）との併用。 特に.5-ヒドロキシトリプタミン代謝を阻害する薬剤（特に.リネゾリドやメチレンブルー静注用など.精神疾患やその他の疾患の治療に用いられるものを含むMAOI）との併用により.生命に危険を及ぼす可能性のある5-ヒドロキシトリプタミン症候群が報告されています。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群の症状には.精神状態の変化（例：興奮.幻覚.せん妄.昏睡）.自律神経不安定症（例：頻脈.血圧不安定.めまい.発汗.潮紅.高体温）.神経筋症状（例：振戦.硬直.ミオクローヌス.反射亢進.運動障害）.痙攣および/または消化器症状（例：吐き気.嘔吐.下痢）などが含まれる場合があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群の症状がないか.定期的に患者をモニターする必要があります。
精神疾患治療のためのフルオキセチンとMAOIの併用は禁止されています。 リネゾリドまたはメチレンブルーの静脈内投与を受けている患者へのフルオキセチンによる治療も禁止されています。 メチレンブルーの投与経路に関するすべての報告では.投与経路は静脈内.投与量は1 mg/kgから8 mg/kgの間とされています。 他の投与経路（経口錠剤や局所組織注射など）や低用量での投与に関する報告はみられなかった。 フルオキセチンを使用している患者には.リネゾリドなどのMAOIによる治療やメチレンブルーの静脈内投与が緊急に必要となる場合があります。 MAOIを開始する前にフルオキセチンを中止する必要があります（[禁忌]を参照）。
フルオキセチンとトリタン.三環系抗うつ薬.フェンタニル.リチウム.トラマドール.トリプトファン.ブスピロン.アンフェタミン.セント・ジョーンズ・ワートなど他の5-ヒドロキシトリプタミン作動薬の併用が臨床的に指示される場合.特に治療開始時および増量時には.5-ヒドロキシトリプタミン症候群の発症リスクが高まる可能性について患者に認識させることが必要です。
これらの反応が発現した場合.5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤を併用するフルオキセチンは直ちに中止し.対症療法を開始する必要があります。
アレルギー反応と皮膚発疹
フルオキセチンの米国での臨床試験において.10,782例中7％に様々なタイプの発疹および/または蕁麻疹が発生しました。 市販前の臨床試験で報告された発疹および/または蕁麻疹の症例のほぼ3分の1は.発疹および/または発疹に伴う全身性の徴候や症状により中止されています。 発疹に伴う臨床所見として.発熱.白血球増加.関節痛.浮腫.手根管症候群.呼吸困難.リンパ節腫脹.蛋白尿.軽度のアミノトランスフェラーゼ上昇が報告されています。 ほとんどの患者は.フルオキセチンの中止および/または抗ヒスタミン薬やステロイドの使用により.すぐに改善した。 これらの反応を経験したすべての患者さんにおいて.完全に回復したことが報告されています。
市販前の臨床試験において.2名の患者さんに重篤な全身性皮膚疾患が発生したことが確認されています。 両者とも確定診断はつかなかったが.一人は白血球破砕性血管炎.もう一人は重度の落屑性症候群であり.血管炎あるいは多形紅斑と考えられた。 他の患者は.血清疾患を示唆する全身性症候群を有していた。
フルオキセチンの投与開始以降.ループス様症候群を含む血管炎に関連すると思われる発疹を伴う全身性反応が報告されています。 これらの反応はまれですが.肺.腎臓.肝臓を侵す重篤な反応を示すことがあります。 これらの全身反応に関連した死亡例が報告されています。
気管支痙攣.血管神経性浮腫.喉頭痙攣.蕁麻疹などのアレルギー様反応が.単独または複合して報告されています。
まれに.様々な病理組織学的炎症過程および/または線維化を含む肺の反応が報告されています。 これらの反応が起こったときの唯一の前駆症状は.呼吸困難です。
これらの全身反応や発疹が.共通の根本的な原因によるものか.あるいは異なる病因や病的過程によるものかは明らかではありません。 さらに.これらの反応の基礎となる特定の免疫学的な根拠は同定されていない。 フルオキセチンは.発疹や他の可能性のある形質転換がある場合.他の原因因子が同定できない場合は中止する必要があります。
双極性障害患者のスクリーニングと躁病・軽躁病のモニタリング
うつ病エピソードは.双極性障害の初期症状として現れることがあります。 このようなエピソードを抗うつ薬のみで治療すると.双極性障害のリスクを抱える患者において混合/躁病エピソードの可能性が高くなることが一般的に認められています（対照試験で証明されているわけではありませんが）。 臨床的な増悪と自殺のリスクによって説明される症状のいくつかが.そのようなスイッチであるかどうかは不明である。 しかし.うつ病の症状を持つ患者は.抗うつ薬による治療を開始する前に.双極性障害のリスクについて十分にスクリーニングされるべきである。そのようなスクリーニングには.自殺.双極性障害およびうつ病の家族歴を含む詳細な精神医学的病歴が含まれていなければならない。 なお.fluoxetine単剤療法は.双極性I型障害に伴ううつ病エピソードの治療には適応されません。
米国で実施されたうつ病に関するプラセボ対照臨床試験において.フルオキセチン投与群の0.1％.プラセボ投与群の0.1％で躁病／軽躁病が報告されました。 また.ごく一部の大うつ病の患者さんでは.うつ病の治療に有効な他の市販薬の投与中に.躁病／軽躁病が報告されています。
強迫性障害を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.フルオキセチン投与群の0.8％で躁病／軽躁病が報告されましたが.プラセボ投与群では報告されませんでした。 過食症を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.躁病・軽躁病が報告された患者はいなかった。 フルオキセチンの米国での臨床試験において.10,782名中0.7%に躁病/軽躁病が報告されました。
発作
うつ病を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.痙攣（または痙攣の可能性があるとされる反応）がフルオキセチン投与群の0.1％.プラセボ投与群の0.2％で報告されています。 米国で行われた強迫性障害または過食症を対象としたプラセボ対照臨床試験において.痙攣を報告した患者はいませんでした。 フルオキセチンの米国での臨床試験において.10,782例中0.2％に痙攣が報告された。 この割合は.うつ病の治療に有効な他の市販薬と同様である。 発作の既往歴のある患者さんへのフルオキセチンの使用には注意が必要です。
食欲と体重の変化
特に低体重のうつ病や過食症の患者さんでは.フルオキセチンによる治療で著しい体重減少が起こることがあります。
うつ病を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.食欲不振（食欲減退）は.フルオキセチン投与群の11％.プラセボ投与群の2％で報告されています。 体重減少はfluoxetineで治療した患者の1.4%.プラセボで治療した患者の0.5%で報告されました。 しかし.食欲不振や体重減少によるフルオキセチンの投与中止は稀であった。
強迫性障害を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.食欲不振（食欲減退）が.フルオキセチン投与群の17％.プラセボ投与群の10％で報告されています。 食欲不振のためフルオキセチンの投与を中止した患者さんが1名いました。
神経性過食症を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.フルオキセチン60mg投与群の8％.プラセボ投与群の4％に食欲不振（食欲減退）が報告されました。 16週間の二重盲検試験において.フルオキセチン60mgを投与された患者は平均0.45kg減少したのに対し.プラセボを投与された患者では0.16kg増加した。治療中は体重変化を観察する必要がある。
異常出血
フルオキセチンを含むSNRIおよびSSRIは.出血反応のリスクを高める可能性があります。 アスピリン.NSAIDs.ワルファリン.その他の抗凝固剤の併用は.このリスクを高める可能性があります。 症例報告および疫学研究（ケースコントロールおよびコホートデザイン）により.5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する薬剤の使用と消化管出血の発生との関連性が示されています。 SNRIおよびSSRIに関連する出血反応には.点状出血.血腫.鼻血および打撲があり.生命を脅かす出血もあります。
フルオキセチンとNSAIDs.アスピリン.ワルファリン.その他凝固に影響を与える薬剤との併用に伴う出血のリスクについて患者に警告すること（【薬物相互作用】止血に影響を与える薬剤の項を参照）。
閉塞隅角緑内障
閉塞隅角緑内障-解剖学的に心房角が狭く.開放虹彩切除術を受けていない患者は.様々な抗うつ薬（フルオキセチンを含む）で瞳孔拡張を起こし.閉塞隅角緑内障を促進させる可能性があります。
低ナトリウム血症
SNRIおよびSSRI（フルオキセチンを含む）による治療中に低ナトリウム血症が報告されています。 多くの場合.この低ナトリウム血症は抗利尿薬分泌異常症候群（SIADH）に起因するようです。 血清ナトリウムが110mmol/L以下になった症例が報告されており.フルオキセチンの投与中止により可逆的である。 SNRI および SSRI で治療を受けている高齢者は.低ナトリウム血症を発症するリスクが高い可能性があります。 また.利尿剤などの体液量減少剤を服用している患者さんでは.リスクが高くなる可能性があります（【老人用】の項参照）。 症状のある低ナトリウム血症の患者には.フルオキセチンの投与を中止し.適切な医学的介入を検討する必要があります。
低ナトリウム血症の徴候や症状には.頭痛.集中力低下.記憶障害.混乱.脱力感.転倒につながる揺れなどがあります。 より重篤で緊急性の高い症例では.幻覚.失神.発作.昏睡.呼吸停止.死亡を伴います。
不安・不眠
うつ病を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.不安.神経質.不眠がフルオキセチン投与群の12～16％.プラセボ投与群の7～9％で報告された。
強迫性障害を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.fluoxetineで治療した患者の28％.プラセボで治療した患者の22％が不眠を報告しました。 不安は.fluoxetineで治療した患者の14％.プラセボで治療した患者の7％が報告した。
神経性過食症を対象とした米国のプラセボ対照臨床試験において.フルオキセチン60mgで治療した患者の33％.プラセボで治療した患者の13％が不眠を報告しました。 不安や緊張は.フルオキセチン60mg投与群の15％と11％.プラセボ投与群の9％と5％で報告されました。
プラセボ対照のフルオキセチンの米国臨床試験において.投与中止に関連する最も一般的な副作用（投与中止に関連する主要反応のみを収集した臨床試験において.プラセボの少なくとも2倍の発現率とフルオキセチンの少なくとも1%の発現率）は.不安（強迫性障害で2%）.不眠（併用投与で1%.過食症で2%）.神経質（うつ状態で1%）でした（表3をご参照ください）。 1％）であった（表3参照）。
QT間隔の延長
市販後.フルオキセチンで治療した患者からQT間隔の延長.先端捻転型心室頻拍を含む心室性不整脈の症例報告を受けています。 フルオキセチンは.先天性QT延長症候群.QT間隔延長の既往歴.QT延長症候群または心臓突然死の家族歴.その他QT間隔延長や心室性不整脈を起こしやすい状態の患者には慎重に使用する必要があります。 これらの条件には.QT間隔延長を引き起こす可能性のある薬剤の併用.低カリウム血症または低マグネシウム血症.最近の心筋梗塞.代償性心不全.徐脈性不整脈およびその他の主要不整脈.フルオキセチンの曝露量が増加する可能性のある条件（例：薬剤過剰摂取.肝機能障害.CYP2D6阻害剤の使用.CYP2D6遅発代謝体または他のより強力なタンパク質結合活性の使用）などがあります。 薬)を使用しています。 フルオキセチンは主にCYP2D6で代謝される（【禁忌】【副作用】【薬物相互作用】フルオキセチンが他の薬剤及びQT間隔を延長する薬剤に影響を与える可能性.【過量投与】ヒトでの経験.【薬物動態】の項参照）。
ピモジド.チオリダジンとPROZACの併用は禁止されています。 QT間隔を延長することが知られている薬剤との併用は避けてください。 具体的には.特定の抗精神病薬（ジプラシドン.イブプロストン.クロルプロマジン.メトトレキサート.ハロペリドールなど）.特定の抗生物質（エリスロマイシン.ガチフロキサシン.モキシフロキサシン.スパーフロキサシンなど）.クラスIa抗不整脈薬（キニジン.プロカインアミドなど）.クラスIII抗不整脈薬（アミオダロン.ソタロールなど）や他の薬剤（ペンタゾシンなど）です。 レバセチルメタドン.メタドン.ハロファントリン.メフロキン.ドラセトロン・メシレート.プロブコール又はタクロリムス）（【薬物相互作用】フルオキセチンが他の薬剤及びQT間隔を延長する薬剤に影響を与える可能性.【薬物動態】を参照）。
QT間隔が延長し.心室性不整脈の危険因子を持つ患者は.フルオキセチンによる治療の際.心電図評価と定期的な心電図モニターを考慮する必要があります。 患者が心室性不整脈の徴候または症状を発現した場合.フルオキセチンの投与中止または患者の心機能評価を検討すること。
合併症のある患者さんへの使用
併存疾患を持つ患者さんへのfluoxetineの使用に関する臨床経験は限られています。 代謝または血行動態の反応に影響を及ぼす可能性のある疾患を持つ患者にフルオキセチンを使用する場合は.注意が必要です。
心血管系-フルオキセチンは.心筋梗塞や不安定な心疾患の最近の病歴を持つ患者における評価や使用範囲は限定されています。 本製品の市販前の臨床試験において.これらの疾患を有する患者さんは組織的に除外されていました。 しかし.二重盲検試験でfluoxetineが投与された312名の患者の心電図をレトロスペクティブに評価したところ.心ブロックにつながる伝導異常は認められませんでした。 平均心拍数は約3拍/分減少した。
血糖コントロール – 糖尿病患者において.フルオキセチンは血糖コントロールを変化させる可能性があります。 フルオキセチン投与中に低血糖が.投与中止後に高血糖が発現しています。 また.糖尿病の患者さんで他の多くの種類の薬剤を同時に服用する場合も同様で.フルオキセチンの治療を開始または中止する際には.インスリンや経口血糖降下薬の量を調節する必要がある場合があります。
認知機能・運動機能障害の可能性
中枢神経系に作用する他の薬物と同様に.フルオキセチンは判断力.思考力.運動能力を損なう可能性があります。 本剤の投与による副作用がないことが確認されるまでは.自動車を含む危険な機械の操作に注意すること。
長い排泄半減期
親剤およびその主要な活性代謝物の消失半減期が長いため.投与量の変更は数週間は血漿中に十分に反映されず.最終投与量の調節や治療中止の戦略に影響を与える可能性があります。 中止が必要な場合.あるいはフルオキセチン中止後にフルオキセチン及びデスメチルフルオキセチンと相互作用する可能性のある薬剤が処方された場合に起こりうる可能性があります（【薬物動態】をご参照ください）。
薬剤中止による副作用
フルオキセチン.SSRI.SNRIの販売期間中.この薬効群の突然の中止による副作用が自発的に報告されており.その内容は.興奮.過敏性.激越.めまい.感覚障害（電撃などの異常感覚）.不安.混乱.頭痛.眠気.気分変動.不眠.軽躁状態などです。 これらの反応は一般に自己限定的ですが.重度の禁断症状が報告されています。 フルオキセチンを中止する際には.これらの症状について患者を観察する必要があります。 投与は急に止めるのではなく.可能であれば漸減することが推奨される。 減量または突然の投与中止により耐え難い症状が現れた場合は.以前に処方された用量を再開することを検討する必要があります。 その後.医師はより緩やかな速度で減量を続けることができます。 治療結果から.フルオキセチンとデスメチル フルオキセチンの血漿中濃度を徐々に低下させることで.本剤の投与中止症状のリスクを最小化できる可能性があることが示唆されました。
肝機能障害
肝硬変患者では.フルオキセチンとその活性代謝物であるノルフルオキセチンのクリアランスが減少し.結果としてこれらの物質の排泄半減期が延長されます。 肝硬変の患者に使用する場合は.フルオキセチンの用量または投与頻度を減らす必要があります。 フルオキセチンの代謝に影響を与える疾患を持つ患者にフルオキセチンを使用する場合は注意が必要である（［薬物動態］特別な集団の項を参照）。
依存度
フルオキセチンの乱用.耐性または身体依存の可能性は.動物またはヒトで系統的に研究されていません。 フルオキセチンの市販前の臨床試験では.離脱症候群や採食行動の傾向は見られなかったが.これらの観察は系統的なものではなく.これらの限られた経験が.中枢作用薬物が市販後に誤用.転用.乱用される程度を予測できるとは考えにくい。 したがって.医師は患者の薬物乱用歴を慎重に評価し.フルオキセチンの誤用や乱用の兆候（例：耐性の発現.用量増加.薬物を求める行動）がないか.その患者を注意深く観察する必要があります。
タモキシフェン：フルオキセチンは強力なCYP2D6阻害剤であり.タモキシフェンの最も重要な活性代謝物の一つである4-ヒドロキシ-N-デスメチルタモキシフェンの濃度を低下させる。 したがって.タモキシフェン治療中はフルオキセチンはできるだけ避けた方がよい。
定住不能／精神運動性激越：フルオキセチンの使用は定住不能の症状を伴うことがあり.これは不快または痛みを伴う落ち着きのなさや歩きたくなるという主観的経験を特徴とし.しばしばじっと座っていられない.立っていられないという症状を伴います。 これらの症状は.治療開始後数週間の間に最も頻繁に発生し.これらの症状を経験した患者さんでは.投与量を増やすことによって悪化する可能性があります。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊娠カテゴリーC – フルオキセチンは.潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に使用されるべきです。 薬物曝露の有無にかかわらず.すべての妊娠において先天性欠損症.死産.その他の有害事象のバックグラウンドリスクが存在する。
妊娠初期の妊婦の治療-妊婦におけるフルオキセチンの使用に関する適切な.よく管理された臨床試験はありません。 妊娠第1期におけるフルオキセチン曝露のリスクを評価した数多くの疫学的研究は一貫した結果を示さず.10以上のコホートおよびケースコントロール研究では.先天性奇形の全体的なリスク上昇を示すことができなかった。 しかし.European Teratology Information Serviceネットワークが実施したプロスペクティブ・コホート研究では.母親がFluoxetineに曝露した履歴のない乳児（N = 1359 ）と比較して.母親が妊娠第1期にFluoxetineに曝露した乳児（N = 253）では心血管奇形のリスクが増加することが報告されました。 心血管系の奇形は特にパターンがなかった。 しかし.全体として.両者の間に因果関係があるかどうかを判断することはできませんでした。
非病原性影響-妊娠後期にフルオキセチン.その他のSSRI.5-ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（SNRI）に曝露した新生児は.入院.呼吸補助.経管栄養を必要とする合併症を発症しています。 このような合併症は.出産直後に発生することもあります。 臨床所見として.呼吸困難.チアノーゼ.無呼吸.痙攣.体温不安定.摂食障害.嘔吐.低血糖.筋緊張低下.反射亢進.振戦.緊張病.過敏性.持続性泣きなどが報告されている。 これらの特徴は.SNRIやSSRIの即効性のある毒性作用と一致するか.あるいは中止症候群である可能性があります。 なお.臨床症状が5-ヒドロキシトリプタミン症候群と一致する場合がある（【注意】5-ヒドロキシトリプタミン症候群の項参照）ので.注意が必要です。
妊娠後期にSSRIに曝露された乳児は.持続性新生児肺高血圧症（PPHN）のリスクが増加する。 一般集団において.PPHNの発生率は通常1000人中1〜2人であり.新生児の発生率および死亡率と強い相関がある。 最近のいくつかの疫学的研究により.妊娠中のSSRI使用（PROZACを含む）とPPHNとの間に統計的に正の相関があることが示されている。 他の研究では.統計的に有意な関係は示されていません。
また.医師は.前向き縦断研究において.大うつ病の既往があるが症状が消失した201人の妊婦が抗うつ薬を服用していたか.最終月経の12週間前以降に抗うつ薬を服用していたことに注意する必要がある。 妊娠中に抗うつ薬の服用を中止した妊婦は.妊娠中に抗うつ薬を服用していた妊婦と比較して.うつ病の再発率が有意に高いという結果が得られました。
妊婦にfluoxetineを投与する場合.医師はSSRIを服用することの潜在的リスクと.うつ病に対する抗うつ薬の確立された利点を慎重に検討する必要があります。 判断はケースバイケースでお願いします。
動物実験データ-ラット及びウサギの胚・胎児発生試験において.フルオキセチンをそれぞれ12.5及び15mg/kg/日までの用量（mg/m2を基準としたヒトでの最大推奨用量（MRHD）80mgの1.5及び3.6倍）で投与し.組織発生中の催奇形性は認められませんでした。 しかし，ラットの生殖試験において，母親が妊娠中に12 mg/kg/日（mg/m2換算でMRHDの1.5倍），妊娠中および授乳中に7.5 mg/kg/日（mg/m2換算でMRHDの0.9倍）を曝露した場合，生後7日間に死産子の増加，子の体重減少，子の死亡率増加が見られた． 妊娠中に 12 mg/kg/day を投与されたラットの生存する子 供には，発達神経毒性の証拠はなかった。 ラットの仔の死亡率については.無影響量は5mg/kg/day（mg/m2を基準としたMRHDの0.6倍）であった。
発作的な痛みと陣痛
フルオキセチンのヒトの労働に対する影響はまだ不明である。 しかし.フルオキセチンは胎盤を通過するため.またフルオキセチンの新生児への悪影響が考えられるため.フルオキセチンを陣痛中に使用するのは.胎児への潜在的リスクよりも潜在的利益が上回る場合のみとする必要があります。
授乳中の女性
フルオキセチンは母乳に分泌されることがあるので.フルオキセチン服用中の授乳は推奨されません。 母乳中のフルオキセチンとノルフルオキセチンの濃度は70.4 ng/mLであり，母親の血漿中の濃度は295.0 ng/mLであったが，乳児に対する副作用は報告されなかった。 また.授乳中の母親からフルオキセチンを投与された新生児が.泣き声.睡眠障害.嘔吐.水様便を発症した事例もあります。 授乳2日目の乳児の血漿中薬物濃度は.フルオキセチンが340ng/mL.デスメチルフルオキセチンが208ng/mLであった。
小児への投与］小児への投与
中国における小児および青年（18歳未満）への使用に関する安全性および有効性は不明であるため.この集団への使用は推奨されません。
老人用】について］
fluoxetineの米国での臨床試験には.65歳以上の患者さん687名と75歳以上の患者さん93名が参加されています。 高齢者における有効性は確立されている（【臨床試験】の項参照）。 高齢者における薬物動態に関する情報（[薬物動態]を参照）。 これらの被験者と若年被験者との間で有効性及び安全性の全体的な差は認められず.その他の臨床事象についても高齢者と若年者の反応に差は認められなかったが.一部の高齢者においてより高い感受性があることは否定できない。 フルオキセチンを含むSNRI及びSSRIは.高齢者において低ナトリウム血症の臨床的に重要な例と関連しており.この副作用のリスクは高齢者で高くなる場合がある（【注意事項】を参照）。 高齢者ではリスクが高くなる可能性があります（「【使用上の注意】低ナトリウム血症」の項参照）。
最大推奨用量は60mg/日である（［用法・用量］参照）。
薬物相互作用】について］
すべての薬物と同様に.様々なメカニズム（例えば.薬力学的.薬物動態学的な薬物阻害または増強）による相互作用が存在する可能性があります。
モノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)
(禁忌］および［使用上の注意］5-ヒドロキシトリプタミン症候群の項参照）。
中枢神経系に作用する薬物
フルオキセチンとそのような薬物を併用する必要がある場合は.注意が必要です。 それぞれの症例において.併用薬の初期投与量を少なくし.保守的な漸増スケジュールに従い.臨床状態を観察しながら開始することを考慮すること（【薬物動態】の項参照）。
5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬物
(5-ヒドロキシトリプタミン症候群については［禁忌］及び［使用上の注意］を参照）。
止血に影響を与える薬物（NSAIDs.アスピリン.ワルファリンなど）。
血小板から放出される5-Hydroxytryptamineは.止血に重要な役割を担っています。 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する精神療法薬の使用と消化管出血の発生との関連は.ケースコントロールおよびコホート設計の疫学研究により示されており.これらの研究はまた.NSAIDsまたはアスピリンの併用が出血リスクを高める可能性を示している。SNRIおよびSSRIとワルファリン併用投与により出血などの抗凝固作用の変化がこれまで報告されている。 フルオキセチン治療を開始又は終了する際には.ワルファリン投与中の患者を慎重に観察すること（「【注意事項】異常出血」の項参照）。
電気けいれん療法(ECT)
フルオキセチンとの併用によるECTの有用性を判断できる臨床試験はない。 ECTを受けながらフルオキセチンを投与された患者において.まれに発作が長引いたという報告があります。
他の薬剤がフルオキセチンに影響を与える可能性
血漿タンパク質と強く結合する薬物 – フルオキセチンは血漿タンパク質と強く結合するため.他の強く結合する薬物がタンパク質と結合するフルオキセチンを置換すると.有害作用が生じる可能性があります。
フルオキセチンが他の薬に影響を与える可能性
ピモジド – ピモジドを服用している患者への併用は禁止されています。 ピモジドは QT 間隔を延長する可能性がある。 フルオキセチンはCYP2D6を阻害することにより.ピモジドの血中濃度を上昇させる可能性があります。 また.フルオキセチンはQT間隔を延長させる可能性があります。 ピモジドと他の抗うつ剤との臨床試験では.薬物相互作用またはQTc間隔の増加が認められています。 ピモジドとフルオキセチンに特化した臨床試験は行われていないが.薬物相互作用またはQTc延長の可能性があるため.ピモジドとフルオキセチンの併用は禁忌である（［禁忌］.［注意］QT間隔延長および［薬物相互作用］QT間隔を延長する薬物を参照されたい）。
チオリダジン-QT間隔延長のリスクがあるため.チオリダジンはフルオキセチンと併用しないか.フルオキセチンを中止してから少なくとも5週間後に投与すること（【禁忌】.【注意】QT間隔延長及び【薬物相互作用】QT間隔を延長する薬物の項参照）。
イソキヌグアニジンの遅発型水酸化物6名.速発型水酸化物13名を含む健康男性19名の試験において.チオリダジン25mgの経口投与時のCmaxは遅発型水酸化物で2.4倍.AUCは速発型水酸化物で4.5倍高く評価された。 イソキヌグアニジンの水酸化速度は.CYP2D6アイソザイムの活性に依存すると考えられている。 したがって.この試験は.Fluoxetineを含む特定のSSRIなど.CYP2D6を阻害する能力のある薬剤が.チオリダジンの血漿中濃度を上昇させる可能性を示唆するものである。
チオリダジンの投与により.用量に応じたQTc間隔の延長が起こり.チップツイスト不整脈などの重篤な心室性不整脈や突然死を引き起こす可能性があります。 フルオキセチンはチオリダジンの代謝を阻害するため.このリスクは増加すると予想されます。
CYP2D6で代謝される薬剤であるフルオキセチンはCYP2D6活性を阻害し.CYP2D6代謝活性が正常な人が代謝の遅い人に似てくることがあります。 フルオキセチンとCYP2D6で代謝される他の薬物（特定の抗うつ薬（TCAなど）.抗精神病薬（フェノチアジン系およびほとんどの非定型薬など）.抗不整脈薬（プロパフェノン.フレカイニドなど）を併用する場合は注意が必要です。 患者がフルオキセチンを同時に投与されている場合.または過去5週間以内にフルオキセチンを投与したことがある場合.主にCYP2D6系で代謝され.比較的狭い治療指数を持つ薬剤（以下のリストを参照）の治療は.投与範囲の下限から開始する必要があります。 従って.投与方法は代謝の遅い製剤と同様である。 CYP2D6で代謝される薬剤を既に投与されている場合.フルオキセチンをレジメンに追加する際には.元の薬剤の低用量を検討する必要があります。 治療域の狭い薬剤が最も懸念される（例：フレカイニド.プロパフェノン.ビンクリスチン.TCA）。 チオリダジンの血漿中濃度の上昇に伴う重篤な不整脈及び突然死のリスクがあるため.チオリダジンはフルオキセチンと併用しないか.フルオキセチン中止後少なくとも5週間は投与しない（［禁忌］を参照）。
三環系抗うつ薬（TCA）-2つの試験において.プロメタジンおよびデシプラミンのそれまで安定していた血漿中濃度が.フルオキセチンと同時投与することにより2～10倍上昇しました。 この効果は.フルオキセチン投与後3週間以上持続することがあります。 そのため.フルオキセチンとの併用やフルオキセチンを最近投与した場合には.TCAの投与量を減らし.TCAの血漿中濃度を一時的に監視する必要があります（「使用上の注意」5-ヒドロキシトリプタミン症候群及び「薬物動態」の項を参照）。
ベンゾジアゼピン系薬剤 – 患者によっては.併用したベンゾジアゼピン系薬剤の半減期が延長することがある（［薬物動態］の項参照）。 アルプラゾラムとフルオキセチンの併用投与はアルプラゾラムの血漿中濃度を上昇させ.さらにアルプラゾラム濃度の上昇により精神運動性行動を低下させる。
抗精神病薬 – 特定の臨床データは.SSRIと抗精神病薬の間に薬力学的および／または薬物動態学的相互作用が存在する可能性を示唆しています。 フルオキセチンを併用している患者において.ハロペリドール及びクロザピンの血中濃度の上昇が認められている。
抗けいれん薬-フルオキセチンとの併用療法後.安定量のフェニトインおよびカルバマゼピンを投与されている患者において.抗けいれん薬の血漿中濃度の上昇と臨床的な抗けいれん毒性が観察されています。
リチウム塩-リチウムをフルオキセチンと併用した場合.リチウム濃度の上昇及び低下が報告されています。 リチウム毒性および5-ヒドロキシトリプタミン作用の亢進の症例が報告されている。 これらの薬剤を併用する場合は.リチウム濃度を監視すること（【注意事項】5-ヒドロキシトリプタミン症候群の項参照）。
血漿蛋白と密接に結合する薬剤-フルオキセチンは血漿蛋白と密接に結合するので.患者が蛋白と密接に結合する他の薬剤（例えばクマリン.ジゴキシン）を服用している場合.フルオキセチン投与時に血漿濃度が変動し.副作用が生じることがあります（［薬物動態］をご参照ください）。
CYP3A4で代謝される薬剤 – フルオキセチンとテルフェナジン（CYP3A4基質）の単回投与を含むin vivo相互作用試験において.テルフェナジンの血漿濃度はフルオキセチンとの併用により増加しなかった。
また.in vitro試験において.ケトコナゾールはCYP3A4活性を強力に阻害し.この酵素のいくつかの基質（アステミゾール.シサプリド.ミダゾラムなど）の代謝阻害剤として.フルオキセチンやデスメチルフルオキセチンの少なくとも100倍以上の効力を示すことが実証されました。 これらのデータから.フルオキセチンがCYP3A4活性を阻害する程度は.臨床的に意味があるとは考えにくいことが示唆された。
オランザピン-フルオキセチン（60 mg単回投与又は60 mg連日投与）により.オランザピンの最高濃度は若干（平均16％）上昇し.オランザピンのクリアランスは若干（平均16％）減少した。 この要因の影響の大きさは.全体的な個人間変動と比較して小さいため.一般に用量調節は推奨されません。
QT間隔を延長させる薬物
フルオキセチンはチオリダジンやピモジドとの併用はできません。 フルオキセチンは.QT間隔の延長を引き起こす他の薬物と併用する場合は注意が必要です。 具体的には.特定の抗精神病薬（ジプラシドン.エピネフリン.クロルプロマジン.ロラゼパム.ハロペリドールなど）.特定の抗生物質（エリスロマイシン.ガチフロキサシン.モキシフロキサシン.スパーフロキサシンなど）.クラス1Aの抗不整脈薬（キニジン.プロカインアミドなど）.クラス3の抗不整脈薬（アミオダロン.ソタロールなど）や他の薬剤（ペントキシフィリン.レベメタドンなど）などがあります。 アセチルメタドン.メタドン.ハロファントリン.メフロキン.ドラセトロンメシル酸塩.プロブコール.タクロリムス等)。 フルオキセチンの代謝は.主にCYP2D6を経由して行われる。 併用療法としてCYP2D6阻害剤を使用すると.フルオキセチンの濃度が上昇する。 また.蛋白結合性の高い他の薬剤との併用により.フルオキセチンの濃度が上昇することがある（【禁忌】.【注意事項】QT間隔延長.【薬物相互作用】フルオキセチンが他の薬剤に影響を与える可能性.【薬物動態】を参照）。
エタノール：フルオキセチンは.正式な試験において.血中エタノール濃度を上昇させず.エタノール作用を増強することもなかった。 しかし.エタノールとの併用によるSSRI治療は推奨されない。
[薬物の過剰摂取】です。］
ヒューマンエクスペリエンス
全世界で.塩酸フルオキセチンの曝露レベルは.3800万人を超えると推定されています（1999年頃）。 このうち.塩酸フルオキセチンの単独あるいは他剤との併用による過量投与が1578例報告され.195人が死亡した。
フルオキセチン塩酸塩単独で過量投与された成人患者633名のうち.34名が致死的転帰を示し.378名が完全に回復.15名が過量投与後に眼球調節異常.歩行異常.混乱.非応答性.緊張.肺機能障害.めまい.振戦.血圧上昇.インポテンツ.運動障害および軽躁などの後遺症を発症しました。 残りの206名の患者さんの転帰は不明です。 非致死的過量投与に関連する最も一般的な徴候および症状は.痙攣.眠気.吐き気.頻脈および嘔吐であった。 成人では塩酸フルオキセチンの最大摂取量は8gと知られているが.この患者はフルオキセチンを単独で摂取し.後に回復した。 しかし.フルオキセチン単独投与患者において.520mgという低い摂取量で致命的な転帰を示したが.因果関係は確立されていない。
小児（3カ月～17歳）において.fluoxetine単独または他剤との併用による過量投与が156例報告され.6名が死亡.127名が全快.1名が腎不全.22名が転帰不明となった。6名のうち1名は.強迫性障害.痙攣を伴うトゥレット症候群.注意欠陥障害.胎児アルコール症候群を有する9歳の男児であった。 . コリスチン.メチルフェニデート.プロメタジンに加えて.フルオキセチン100mgを6ヶ月間毎日投与されていた。 薬物の過剰摂取で死亡した子どもの6例は.薬物の混合摂取やその他の自殺の方法が複雑に絡み合っていた。 小児における最大摂取量は3gであり.致死量には至らなかった。
フルオキセチンの過量投与（単剤または多剤）後に報告されたその他の重要な副作用には.昏睡.せん妄.心電図異常（接合リズム.QT間隔の延長.心室頻拍.チップツイスト不整脈など）.低血圧.躁病.神経遮断薬悪性症候群様反応.発熱.散瞳および失神が含まれます。
動物体験
動物実験では.ヒトの過量摂取の治療において.正確な情報や必ずしも有効な情報を得ることはできません。 しかし.動物実験は.可能な治療戦略を考える上で有用な参考となる。
経口致死量の中央値は.ラットで452 mg/kg.マウスで248 mg/kgであることがわかった。高用量の急性経口投与により.いくつかの動物種で高い刺激性と痙攣が見られた。
意図的な過量投与でフルオキセチンを経口投与した犬6頭において.5例が大発作を発症した。 動物用標準量のジアゼパムを静脈内投与したところ.発作は直ちに停止しました。 この短期試験において.発作時の最小血漿濃度は.80 mg/日の長期投与でヒトに観察された最大血漿濃度のわずか2倍であった。
別の単回投与試験において.高用量投与されたイヌの心電図は.PR.QRS.QT間隔の延長を示さなかった。 頻脈や血圧の上昇がみられた。 従って.心毒性を予測する心電図値は不明である。 それでも.ヒトでの過量投与時には一般的に心電図をモニターする必要がある（【医薬品の過量投与】過量投与の管理の項参照）。
薬物過剰摂取の管理
治療には.薬物の過剰摂取を管理するために使用される一般的な手段を含める必要があります。 また.複数の薬物の過剰摂取の可能性も考慮する必要があります。
気道を確保し.十分な酸素供給と換気を行う。 心臓のリズムとバイタルサインをモニターする。 一般的な支持療法と対症療法を行う。 嘔吐の誘発を勧めないこと。
活性炭を与えることが望ましい。 本剤の分布容積は大きいので.強制利尿.透析.輸血.血液交換療法は有効でないと考えられる。 フルオキセチンの特異的な解毒剤は知られていない。
フルオキセチンを服用中または最近服用した患者さんで.TCAの過量服用の可能性がある場合は.特に注意が必要です。 このような場合.三環系化合物の親および/または活性代謝物の蓄積により.臨床的に重大な後遺症の可能性が高まり.綿密な医学的観察に必要な時間が延長される場合がある（［薬物相互作用］フルオキセチンが他の薬物に影響を与える可能性の項を参照）。

 薬理学・毒性学
薬理効果
Fluoxetineは.中枢神経系の5-HT再取り込み阻害に関連していると推定される抗うつ作用を有する。 動物実験では.フルオキセチンがノルエピネフリンよりも強く5-HTの再取り込みを阻害することが示されています。 fluoxetineは.臨床的に適切な用量で.ヒトの血小板による5-HTの再取り込みを阻害する。
古典的な三環系抗うつ薬の抗コリン作用.鎮静作用.心血管作用は.ムスカリン受容体.ヒスタミン受容体.アドレナリンa1受容体への拮抗作用に関連している。 In vitro受容体結合試験により.フルオキセチンは三環系抗うつ薬と比較して.脳組織のこれらの膜受容体および他の膜受容体への結合力が著しく低いことが示されている。
毒性試験
遺伝毒性
フルオキセチン及びその代謝物であるデスメチル フルオキセチンのAmes試験.ラット肝細胞のDNA修復試験.マウスのリンパ腫試験.チャイニーズハムスター骨髄細胞の姉妹染色体交換試験はすべて陰性であった。
生殖毒性
ラットにおいて.フルオキセチンを7.5及び12.5mg/kg/day[mg/m2換算.ヒト最大推奨用量（［MRHD］80mg）の約0.9及び1.5倍]までの用量で.生殖能力への悪影響は観察されなかった。
胚・胎児発生毒性試験において.ラット及びウサギにフルオキセチンを12.5及び15mg/kg/日（mg/m2でMRHDの1.5及び3.6倍）までの用量で器官形成期に投与しても催奇形性は認められませんでした。
周産期毒性試験において.妊娠期には12mg/kg/日（mg/m2換算でMRHDの1.5倍）.妊娠期および授乳期には7.5mg/kg/日（mg/m2換算でMRHDの0.9倍）をラットに投与すると死産数の増加.生後7日間の子犬体重減少.子犬死亡率増加が認められ.また.妊娠期および授乳期においては.妊娠期および授乳期には.死産数増加および生後の1日目の体重減少は認められませんでした。 妊娠中に 12 mg/kg/day を投与したラットでは，生存する仔ラットに神経発達毒性は認められなかった． 仔の死亡率に対する無影響量は5mg/kg/day（mg/m2でMRHDの0.6倍）であった。
発がん性
ラット及びマウスの発がん性試験において.フルオキセチンをそれぞれ10及び12 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの約1.2及び0.7倍）まで不純物添加で2年間投与したが.発がん性は認められませんでした。
その他の毒性
マウス.ラットおよびイヌにフルオキセチンを長期投与したところ.一部の組織でリン脂質が増加し.この作用は投与中止後に可逆的であった。 多くの陽イオン性両親媒性物質（フェンフルラミン.プロメタジン.ラニチジンなど）を投与した動物でリン脂質の蓄積が観察されています。 この効果のヒトでの意義は不明である。
[薬物動態］。
全身バイオアベイラビリティ-ヒトでは.フルオキセチンの血漿中ピーク濃度は40mgの単回経口投与から6～8時間後に15～55ng/mLと観察された。
バシトラシン弾丸型カプセルとバシトラシン週1回用カプセルの2つの剤形は生物学的に同等であることが確認されています。 食品はフルオキセチンの全身バイオアベイラビリティに影響を及ぼさないが.吸収を1～2時間遅らせる可能性があり.これは臨床的に重要ではないと思われる。 したがって.フルオキセチンは食事の有無にかかわらず服用することができます。 ペプシドウィークリーカプセルは.徐放性製剤で.消化管のpH5.5以上の部分に到達するまで溶解しにくい腸溶性コーティングでカプセル化された粒子を含んでいます。 腸溶性コーティングは.フルオキセチンの吸収を即時放出型製剤に比べて1～2時間遅らせることができます。
タンパク質結合率-200～1000ng/mL以上の濃度では.フルオキセチンの約94.5％がアルブミンおよびα1-糖タンパク質を含むヒト血清タンパク質と結合する。 フルオキセチンとタンパク質に強く結合する他の薬物との相互作用は十分に評価されていませんが.重要である可能性があります。
エナンチオマー・フルオキセチンは.R-フルオキセチンとS-フルオキセチンのエナンチオマー（50/50）のラセミ混合物である。 動物モデルでは.両エナンチオマーはほぼ同等の薬理活性を有する特異的な5-ヒドロキシトリプタミン取り込み阻害剤である。S-フルオキセチンのエナンチオマー異性体はよりゆっくりと排出され.定常状態で血漿中に存在する優勢なエナンチオマーとなる。
代謝 – フルオキセチンは肝臓でデスメチル フルオキセチンおよび他の様々な未同定の代謝物に広範囲に代謝されます。 唯一の活性代謝物であるノルフルオキセチンは.フルオキセチンの脱メチル化により生成される。 動物モデルにおいて.S-desmethylfluoxetineは.R-またはS-fluoxetineとほぼ同等の活性を有する強力かつ選択的な5-ヒドロキシトリプタミン取り込み阻害剤である。 R-desmethylfluoxetineは.5-hydroxytryptamineの取り込みを阻害する作用において.親薬剤よりも著しく低い効果を示す。 主な排泄経路は肝代謝であり.不活性化された代謝物は腎臓から排泄される。
代謝の変動 – 人口の一部（約7％）は.薬物代謝酵素チトクロームP450 2D6（CYP2D6）の活性が低下しています。 このような人は.イソキヌクリジン.デキストロメトルファン.TCAなどの薬物の「代謝の遅い人」として知られています。 標識および非標識エナンチオマーをラセミ体として投与した試験では.これらの人はS-フルオキセチンの代謝速度が遅いため.S-フルオキセチンの濃度をより高くすることができました。 その結果.定常状態におけるS-desmethyl fluoxetineの濃度は低くなった。 これらの代謝の遅い人では.R-フルオキセチンの代謝は正常である。 代謝の遅い患者では，定常状態における4つの活性エナンチオマーの血漿中濃度の合計は，正常代謝者に比べて有意に高くはなかった。 従って.正味の薬力学的活性は基本的に同じであった。 不飽和経路（非2D6）もfluoxetineの代謝に関与している。 このことは.フルオキセチンが無限に増加するのではなく.定常濃度に達することができることを説明するものである。
TCAや他の選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）を含む他の様々な化合物と同様に.フルオキセチンの代謝にはCYP2D6系が関与するため.この酵素系で代謝される他の薬剤（例えばTCA）との併用は薬物相互作用を引き起こす恐れがある（フルオキセチンが他の薬剤に影響を与える可能性については［薬物相互作用］を参照すること）。
蓄積と排泄の遅さ-フルオキセチン（急性投与後1～3日.長期投与後4～6日の排泄半減期）及びその活性代謝物であるデスメチル フルオキセチン（急性及び長期投与後4～16日の排泄半減期）は一定用量でも比較的排泄が遅く.長期使用でこれらの有効成分が著しく蓄積し.定常状態に達する時間がかかる場合があります。 を遅らせる（[使用上の注意]長い半減期を参照）。 40 mg/日を30日間投与した後の血漿中濃度は.fluoxetineで91～302 ng/mL.desmethyl fluoxetineで72～258 ng/mLであった。fluoxetineは投与量に比例して代謝されないため.血漿中濃度は単回投与試験から予測される濃度より高かった。 しかし.デスメチル フルオキセチンは線形な薬物動態を示す。 平均終末半減期は.単回投与で8.6日.反復投与で9.3日であった。 長期投与後の定常状態における濃度は，4～5週目に観察された濃度とほぼ同じであった。
フルオキセチンおよびデスメチル フルオキセチンの排泄半減期は長いため.投与を中止しても数週間は体内に有効成分が残存します（主に個々の患者の特性.以前の投与方法.中止時の前治療期間によって異なります）。 フルオキセチン中止後にフルオキセチンとデスメチル フルオキセチンと相互作用のある薬剤を中止または処方する必要がある場合に起こりうる可能性があります。
週1回投与-フルオキセチン週1回カプセルの週1回投与では.フルオキセチン及びデスメチルフルオキセチン濃度のピークとトラフの間の変動が日間投与と比較して増加した［フルオキセチン：24％（日）→164％（週）.およびデスメチルフルオキセチン：17％（日）→43％（週）］。 血漿中濃度は必ずしも臨床効果を予測するものではありません。 フルオキセチン週1回カプセルを投与した場合のフルオキセチンのピーク濃度は.20mgを1日1回投与した場合の平均濃度の範囲内であった。 平均トラフ濃度は.20mg1日1回投与で維持される濃度と比較して.フルオキセチンで76％.デスメチルフルオキセチンで47％低下した。 定常状態の平均濃度は.1日1回投与でも週1回投与でも.総投与量に比較的比例していた。 フルオキセチンの平均定常状態濃度は.1日1回投与に比べ.週1回投与では約50％低下しました。
投与方法は.まず20mgを1日1回投与し.投与中止の翌日から90mgを週1回投与に変更しました。このレジメンでは.90 mg投与後のフルオキセチンのCmaxは.20 mg1日1回投与時のCmaxの約1.7倍であった。 逆に.最初の90 mg週1回投与と最後の20 mg1日1回投与の間に1週間が経過した場合.両投与後のCmax値は同程度であった。 さらに.1日1回投与を中止した翌日に週1回投与に切り替えたところ.フルオキセチンの平均定常状態濃度の一過性の上昇が認められ.また.1日1回投与を中止した翌日に週1回投与に切り替えたところ.フルオキセチンの平均定常状態濃度の一過性の上昇が認められました。 薬物動態の観点からは.最初の週90 mgの投与から最後の1日20 mgの投与まで1週間の間隔をあけることが望ましいと考えられる。
特別な人々
肝疾患-代謝の主要な部位として使用されることから予測できるように.肝障害はフルオキセチンの排泄に影響を与える可能性があります。 肝硬変患者を対象とした試験では.フルオキセチンの消失半減期が延長し.肝疾患のない被験者の2～3日に比べ.平均7.6日でした。デスメチルフルオキセチンの半減期も延長し.肝硬変患者の平均12日に比べ.健常者の7～9日となっています。 このことから.肝疾患を有する患者へのフルオキセチンの使用には注意が必要であることが示唆された。 肝疾患のある患者にフルオキセチンを投与する場合は.投与量又は投与回数を減らすこと（「【注意事項】肝障害」の項参照）。
腎疾患-透析を受けているうつ病患者（N = 12）において.フルオキセチン20mgを1日1回2ヶ月間投与したところ.フルオキセチン及びデスメチルフルオキセチンの定常状態の血漿濃度は正常腎機能患者で認められたものと同程度になりました。 重度の腎機能障害を有する患者では.腎臓を介して排泄されるフルオキセチンの代謝物が高濃度に蓄積する可能性があり.その可能性はあるが.一般に腎機能障害を有する患者では.日常的に用量又は投与回数を減じる必要はない。
高齢者薬物動態-健康な高齢者（65歳以上）において.フルオキセチン単回投与後の薬物動態は.若年健常者と比較して有意差は認められなかった。 しかし.本剤の半減期が長く.体内動態が非線形であることから.高齢者.特に全身疾患を有する患者や併発疾患のために複数の薬剤を投与されている患者では.単回投与試験では薬物動態が変化する可能性を十分に否定できない。60歳以上の高齢だが健康なうつ病患者260例にfluoxetine 20 mgを6週間投与し.fluoxetine代謝に対する年齢による影響を検討した結果.本剤の投与量は1.5mg/kgであった。 フルオキセチンの代謝に及ぼす年齢による影響を検討した。 6週間後のフルオキセチン＋ノルフロキセチンの濃度は209.3 ± 85.7 ng/mLであり.これらの高齢者において.年齢による異常な副作用のパターンは認められなかった。
小児薬物動態（小児および青年）-うつ病または強迫性障害と診断された小児患者21名（6～13歳の小児10名および13～18歳の青年11名）を対象に.フルオキセチンの薬物動態を評価しました。 Fluoxetine 20 mg/dayを最長62日間投与した。 これらの小児では，フルオキセチンの平均定常濃度は青年の2倍であった（それぞれ171および86 ng/mL）． これらの小児では，デスメチル フルオキセチンの平均定常濃度は青年の1.5倍（それぞれ195および113 ng/mL）であった。 これらの差は.ほぼ体重差で説明できる。 フルオキセチンの薬物動態に性別による違いは認められなかった。 うつ病と診断された94名の小児患者（8～18歳）を対象とした別の試験では.フルオキセチンとデスメチルフルオキセチンで同様の範囲の血漿濃度が観察された。
小児で観察された定常状態のフルオキセチンおよびノルフルオキセチンの平均濃度は成人より高かったが.これらの濃度は成人集団で観察される濃度の範囲内であった。 成人同様.フルオキセチンおよびデスメチルフルオキセチンは複数回の経口投与により大幅に蓄積され.定常濃度は毎日投与後3～4週間で到達する。
ストレージ
密閉容器に入れ.遮光して保存してください。
パッケージング
アルミ・プラスチックプレート.7カプセル/箱.14カプセル/箱
有効期限
12ヶ月
標準
 承認番号
国家薬物認証 H19980114
メーカー
会社名：上海上薬中西薬業有限公司（Shanghai ShangPharma Chinese and Western Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：上海市嘉定区外慶星路446号
郵便番号：201806
TEL：021-51653688
ファックス番号: 021-51653689
ウェブサイト：http://www.shzxyy.com/