ダクラタスビル塩酸塩錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
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ダクラタスビル塩酸塩錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ダクラタスビル塩酸塩錠
商品名：DAKLINZATM（ダクリンザットム
英語名：Daclatasvir Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Dalatawei Pian
原材料名
本製品の有効成分は.ダクラタスビル塩酸塩です。
化学名
メチル（（1S）-1-（（2S）-2-（5-（4′-（2S）-1-（（2S）-2-（（メトキシカルボニル）アミノ）-3-メチルブタノイル）-2-ピロリジニル）-1H-イミダゾール-5-イル）-4-ビフェニル）-1H-イミダゾール-2-イル）-1-ピロリジニル）カルボニル）-2-メチルプロピル）カーバメート・二塩酸塩
化学構造式。

分子式：C40H50N8O6・2HCl
分子量：738.88 (free base).811.80 (hydrochloride)
プロパティ】をご覧ください。
本剤は.薄緑色の両凸五角形のフィルムコート錠で.片面に「BMS」.もう片面に「215」の文字が窪んでいます。
効能・効果
ダクラタスビル塩酸塩錠は.成人のC型慢性肝炎ウイルス感染症の治療に他の薬剤と併用して使用されます。
ダクラタスビル塩酸塩錠は.単剤で使用しないでください。
仕様
60mg（C40H50N8O6を基準として算出）。
用法・用量］
推奨される投与量
ダラタビル塩酸塩錠の推奨用量は.1日1回60mgを食前又は食後に経口投与する。ダラタビル塩酸塩錠は他の薬剤との併用が必要です（表1.表2.【臨床試験】を参照）。投与レジメンに含まれる他の薬剤の推奨用量については.その説明書を参照してください。
表1：ダクラタスビル塩酸塩錠のインターフェロン非併用時の推奨レジメン
患者層治療レジメンと投与スケジュールジェノタイプ1bの慢性肝炎の原発性または治療中の非硬化型または代償性肝硬変患者 Ca ジェノタイプ1.2.4.5.6の非硬化型患者ダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル 12週間肝硬変の患者ではダクラタスビル錠+アスルプラスビルソフトジェルを24週間
チャイルド・プーAまたはB
ダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリン 12週間分
または
ダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル（リバビリンなし）24週間投与
Child-Pugh C Dalatavir hydrochloride tablets + sofosbuvir with or without ribavirin for 24 weeksb Genotype 3 chronic hepatitis Ca non-cirrhotic patients Dalatavir hydrochloride tablets + sofosbuvir for 12 weeks Cirrhotic patients Dalatavir hydrochloride tablets + sofosbuvir with or without ribavirin for 24 weeksb Genotype 1-6 chronic hepatitis Ca non-irrhotic patients who reanslapse after liver transplant ダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリンを12週間投与されたChild-Pugh AまたはB肝硬変患者
Genotype 1, 2, 4, 5 または 6
ジェノタイプ3
ダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリン 12週間分
ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル.リバビリン併用又は非併用.24週間bChild-Pugh C型肝硬変患者ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル.リバビリン併用又は非併用.24週間bヒト免疫不全ウイルス（HIV）の共感染患者を含む。抗 HIV 薬との併用における推奨用量については.[薬物相互作用]を参照のこと。
bリバビリンの追加については.個々の患者の忍容性に応じて検討する必要があります。【臨床試験】をご参照ください。
表2 インターフェロンを含有するダルテグラビル塩酸塩錠の推奨レジメン
患者層治療法及び投与期間肝硬変又は代償性肝硬変を有しないジェノタイプ4のC型慢性肝炎の一次治療患者ダクラタスビル塩酸塩錠とインターフェロンアルファ＋リバビリン24週.インターフェロンアルファ＋リバビリン24-48週の併用 aa 治療開始4週と12週の両方でHCV RNA非検出であれば.レジメン中の3剤の併用は必要ない。投与4週目及び12週目のいずれか一方のみでHCV RNAが検出されない場合は.24週目にダルテグラビル塩酸塩錠を中止し.インターフェロンアルファ及びリバビリンを48週目まで継続投与すること。
リバビリン投与ガイダンス
ダラタビル塩酸塩錠と併用する場合.リバビリンの投与量は体重により調節する（<75kgの患者には1,000mg/日.75kg以上の患者には1,200mg/日）。
リバビリンの開始用量は.ChildPugh BまたはC肝硬変の患者.または肝移植後にC型慢性肝炎が再発した患者において.1日600mgが推奨されています。忍容性が高ければ.1日1000mgまで増量することができる。リバビリンの開始用量および治療用量は.ヘモグロビン値およびクレアチニンクリアランスに応じて減量する必要があります（表3参照）。
表3 Child-Pugh分類BまたはCの肝硬変または肝移植後の患者におけるリバビリンとダルテグラビル塩酸塩錠の併用投与のガイドライン臨床検査値／臨床基準リバビリン投与ガイドラインヘモグロビン > 12 g/dL 600 mg 日投与 > 10-£12 g/dL 400 mg 日投与 > 8.5 -£10 g/dL 200 mg日投与 mg 8.5 g/dL リバビリンの投与中止クレアチニンクリアランス >50 mL/min 本表のヘモグロビン値に基づく投与量のガイダンス >30 -£50 mL/min 200 mg 隔日投与 £30 mL/min または血液透析リバビリンの投与中止用量調整.投与停止.治療中止
ダラタビル塩酸塩錠の用量調節は推奨されず.投与量の一時停止は避けること。ただし.副作用により併用療法のいずれかの薬剤の投与を中止する必要がある場合は.ダラタビル塩酸塩錠単独又はダラタビル塩酸塩錠とリバビリン単独の併用療法を行うことはできないものとする。
ウイルス学的ブレークスルー（HCV RNAが正常値から1 log10 IU/mL以上上昇）が確認された場合には.治療を中止するよう患者に助言する。ダラタビル塩酸塩錠とアスルプラスビルソフトジェルの併用療法.ダラタビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用療法には.ウイルス学的な中止規定がありません。ダルタビル塩酸塩錠とペグインターフェロンa＋リバビリン（PR）の併用療法を受けた患者において.投与中止を必要とするHCV RNAの閾値（＝中止ルール）を表4に示す。
表4 ダクラタスビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンa.リバビリンでウイルス学的効果が不十分な患者に対する中止ルール治療4週目のHCV RNA測定： >1000 IU/ml ダクラタスビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンa.リバビリンの中止治療12週目：25 IU/ml以上ダクラタスビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンa.リバビリンの中止治療期間24週間：25IU/ml以上ペグインターフェロンa及びリバビリン投与中止（ダラクタビル塩酸塩錠による治療期間24週間終了）投与漏れ
ダラタビル塩酸塩錠の飲み忘れについては.投与予定時刻から20時間以内であれば速やかに補うよう患者に指示し.20時間を超えた場合はそれ以降の補うことはせず.次回の投与は予定時刻に継続すること。投与レジメンの他の薬剤の飲み忘れに関する情報は.その薬剤の説明書を参照してください。
腎臓障害
腎障害の程度にかかわらず.ダラタビル塩酸塩錠の用量調節は必要ない（【薬物動態】の項参照）。投与レジメンに含まれる他の薬剤の推奨用量については.その薬剤の説明書を参照してください。
肝機能障害
ダラタビル塩酸塩錠は.程度の差こそあれ肝障害のある患者では用量調節の必要はない（【薬物動態】の項参照）。投与レジメンに含まれる他の薬剤の推奨用量については.その薬剤の説明書を参照してください。
投与方法
ダラタビル塩酸塩錠は.食前又は食後に経口投与すること。患者には錠剤を丸呑みするよう指導すること。有効成分の味が悪いため.噛んだり砕いたりしないこと。
副反応】について］
ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用の臨床試験経験
中国での臨床試験
HALLMARK ASIA試験（AI447036）では.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者様159名（うち中国大陸出身者127名）を対象に.Dalatavir Hydrochloride Table 60 mg 1日1回とAslavir Softgelsを併用するレジメンを評価しました。ダクラタスビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルを併用した24週間の治療コースによる本試験（AI447036）の安全性プロファイルは.グローバル試験で認められた結果と一致しています。主な副作用（5％以上）は表5に示すとおりである。 5 名に重篤な有害事象が発生
(3.1％）.有害事象により投与を中止した被験者が2名（1.3％）いました。事象の大半は軽度から中等度であった。ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用による安全性プロファイルは.肝硬変のある患者とない患者で同様であった。
表5 ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトゲルとの併用療法に関するHALLMARK ASIA試験（AI447036）で報告された副作用の系統的臓器分類／発現頻度a
有害反応b
n=159 血液・リンパ系疾患血小板減少症（5.0%）共通検査項目単球数減少症（5.7%）コモナ
発生率は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～）に分類された。
<1/10).
b
HALLMARK ASIA（AI447036）試験において.ダクラタスビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用投与を受けた159名の患者において.試験薬との関連が考えられる（治験責任医師の判断による）事象で.5％以上の確率で発生したもの。
グローバル臨床試験
ダクラタスビル塩酸塩錠60mg1日1回とアスルプリドソフトジェルの併用について.C型慢性肝炎患者1059例を対象とした5つの第2/3相国際共同試験で安全性を評価した（【臨床試験】表13を参照）。本試験での治療期間は24週間でした。主な副作用（発現率10％以上）は.頭痛（14％）.疲労（12％）等でした。重篤な有害事象は6％.有害事象による中止は3％で.中止の原因となった主な有害事象はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇でした。ダルテグラビル塩酸塩錠とアスルプリドソフトジェルの併用投与群では.副作用の発現率は同程度であった。また.ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用による安全性プロファイルは.肝硬変を有する患者と有しない患者で同様であった。
副作用一覧
ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用療法を受けた患者で報告された副作用を表6に示す。
表6 ダラタビル塩酸塩錠とアスルプラスビルソフトジェルの併用の国際共同治験で報告された有害事象
システム臓器分類／発生率a 副作用b
n=1059 血液・リンパ系疾患
好酸球増加症（2％）神経系疾患
非常に多い頭痛 (14%) 消化器系疾患
一般的な下痢（7%）.吐き気（8%）皮膚及び皮下組織障害
一般的な発疹（3％）全身性疾患及び投与部位の症状
非常に多い
一般的な疲労感 (11%)
発熱 (4%) 臨床検査
共通
ALT上昇（8%）.AST上昇（6%）発生頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）に分類された。
HALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017, AI447011試験からプールされたデータを入手した。これら5つの試験において.ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用投与を受けた1059名の患者さんに.少なくとも試験薬との関連が考えられる事象（治験責任医師の判断による）が5％以上の割合で発生しました。その他.臨床試験における発現率が5％未満の副作用についても.投与方法との関連で重篤な潜在的因果関係を評価し.多数リストアップしています。
ダラタスビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用ソホスブビル
ジェノタイプ1.2.3.4又は6のC型慢性肝炎患者679例を対象に.ダクラタスビル塩酸塩錠60mg/日.ソホスブビルとの併用（＋ソホスブビル1回投与）を評価した4本のオープン無作為化臨床試験［AI4440.ALLY-3（AI444218）.ALLY-2（AI444216）及びALLY-1（AI444215.［臨床試験］表13参照］が実施されています。を1回.ソホスブビル（リバビリン併用または非併用）と併用し.HIV重複感染患者.代償性・代償性肝硬変患者.肝移植後のC型慢性肝炎再発患者を含む.以下の患者を対象とします。患者さんは8週間.12週間.24週間のいずれかの期間で治療されました。主な副作用（発現率10％以上）は.疲労（19％）.頭痛（15％）.吐き気（11％）でした。有害事象のほとんどは軽度または中等度であり.5%の症例に1件の重篤な有害事象が認められました。有害事象によりダルテグラビル塩酸塩錠を中止した症例は4例で.そのうち試験治療と関連すると考えられる有害事象は1例だけでした。ダクラタスビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用による安全性プロファイルは.代償性肝硬変患者および非代償性肝硬変患者で同様であった。
ダラタビル塩酸塩錠とソホスブビル（リバビリン併用または非併用）の併用療法で報告された副作用をプロトコールに従い表7に示す。
表7：ダクラタスビル塩酸塩錠とソホスブビル（リバビリン併用または非併用）の併用臨床試験で報告された有害事象のシステム器官別／発生頻度a
有害事象b ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリン n=203 ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル
n=476 血液・リンパ系障害非常に多い貧血（17%）精神障害非常に多い不眠（6%）不眠（3%）神経系障害非常に多い頭痛（21%）頭痛（12%）呼吸器・胸郭・縦隔障害よくある咳（5%）消化器障害非常に多い吐き気（13%）吐き気（10%）下痢（6%）下痢（5%）一般・投与部位別成績疾病名非常に多い疲労感（23％）疲労感（17％）a 発生頻度を非常に多い（1/10以上）と多い（1/100～<1/10以上）に分類したもの。
b ダルテグラビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリンを使用した患者203名及びリバビリンなしでダルテグラビル塩酸塩錠＋ソホスブビルを使用した患者476名を対象としたAI444040.ALLY-3（AI444218）.ALLY-2（AI444216及びALLY-1（AI444215）のプールデータで.最低でも試験薬と関連する可能性があり（治験責任医師の判断）.5%以上の割合で発生した事象。臨床試験】をご覧ください。

ダラタビル塩酸塩錠とペグインターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用療法
ペグインターフェロンアルファ及びリバビリンとの併用におけるダラタビル塩酸塩錠60mg1日1回投与の安全性は.C型慢性肝炎患者1536例を対象とした10件の対照臨床試験で検討されました（【臨床試験】表13参照）。主な副作用（発現率15%以上）は.疲労（37%）.頭痛（28%）.そう痒症（23%）.貧血（22%）.インフルエンザ様疾患（22%）.悪心（20%）.不眠（20%）.好中球減少（20%）.脱力（20%）.発疹（19%）.食欲低下（18%）.皮膚乾燥（18%）.脱毛（18%）などであった。 17％）.発熱（15％）などがありました。
プラセボ.ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンによる治療を受けた216名の患者さんと比較して.ダルテグラビル塩酸塩錠治療群では5％を超える有害事象は見られませんでした。グレード3～4の有害事象の発生率は.プラセボ.ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン投与群（24％）が.ダラクタビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン投与群（20％）を上回った。投与中止に至った治療関連重篤な有害事象の発生率は2群間で同程度だった。
ダルテグラビル塩酸塩とペグインターフェロンアルファ及びリバビリンとの併用投与を受けた肝硬変患者サブグループにおける副作用の発現率は.プラセボ.ペグインターフェロンアルファ及びリバビリンによる治療群と同様であり［92％（157/170） vs 96％（22/23）］.グレード3～4の肝機能異常の発現率は低い（0％未満）ことがわかった。 10％）であり.代償性肝硬変患者におけるダラタビル塩酸塩錠の安全性に悪影響はないことが示された。
市販後の経験
ダラタビル塩酸塩錠の市販後の臨床使用において.以下の事象が報告されている。自発的に報告されたものであり.母集団の大きさも不明であるため.発生率を評価することはできない。
ダクラタスビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用について
皮膚・皮下組織障害：多形紅斑。
ダラタビル塩酸塩錠とソホスブビル製剤の併用療法アミオダロンとの併用療法
心臓障害：アミオダロンとダラクタビル塩酸塩錠及びソホスブビルを併用した患者において.不整脈（重篤な徐脈.心ブロック等）が認められている（［使用上の注意］及び［薬物相互作用］参照.アミオダロン及びソホスブビルに関する説明書を参照）。
ダラタビル塩酸塩錠とアスルプリドソフトジェルの併用.ソホスブビルとリバビリンとの併用.ペグインターフェロンアルファとリバビリンとの併用における検査結果
中国での臨床試験
C型慢性肝炎患者を対象としたダルテグラビル塩酸塩錠とアスルプリドソフトジェルの併用療法に関する臨床試験HALLMARK ASIA（AI447036）のデータで.特に認められたグレード3～4の臨床検査値異常を表8に示します。
表8：ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用療法に関するHALLMARK ASIA試験（AI447036）における特定のグレード3～4の臨床検査値異常a パラメータ異常の発生率ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用療法
n = 159 ALT上昇 (³5.1 × ULN)1% AST上昇 (³5.1 × ULN)2% 総ビリルビン上昇 (³2.6 × ULN)<1% a 13名 (8.2%) が治療中にグレード3/4の血小板減少を経験しました。しかし.これらの被験者はすべてベースラインでグレード2の血小板減少を示した。これらの患者のうち.臨床症状を併発した患者はなく.血小板減少のために投与を中止した患者はなかった。本試験で観察された血小板数の変化は.臨床的な関連性はなく.被験者のベースライン特性との相関があると考えられた。
世界各地の臨床試験
C型慢性肝炎患者を対象としたダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用の国際共同第2相及び第3相臨床試験のデータで認められた特定のグレード3～4の臨床検査値の異常を表9及び10に示す。
表9：ダラクタビル塩酸塩錠とアスリシブトラミンソフトジェルの併用国際共同治験におけるグレード3～4の特定臨床検査値異常値
異常発現率ダラタビル塩酸塩錠＋アスラビルソフトゲルダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル（リバビリン併用又は非併用）パラメータ n=1059an=679b ALT上昇（≧5.1×ULN） 5% <1% AST上昇（≧5.1×ULN） 3% <1% 総ビリルビン上昇（≧2.6×ULN）&t=% 3% <1% &t=3 cHALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017, AI447011試験からのプールデータです。
ダルテグラビル塩酸塩錠とソホスブビル及びリバビリンとの併用投与を受けた679例中203例（30%）に3/4が認められました。グレード3/4のヘモグロビン減少が679例中1％に認められましたが.ダクラタスビル塩酸塩とソホスブビルのみの投与では認められませんでした。
グレード3/4の総ビリルビン上昇は.アタザナビルによる治療を受けたHIV感染者.代償性または代償性の肝硬変患者.移植後にリバビリンによる治療を受けた患者においてのみ認められました。
表10 ペグインターフェロンアルファ／リバビリンを含むダラクタビル塩酸塩錠レジメンの臨床試験における特定のグレード3～4の臨床検査値異常の発生率ダラクタビル塩酸塩錠とペグインターフェロンアルファ／リバビリンとの併用療法
n=1536 プラセボとペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用療法
n=216aALT。
高架下
(³5.1 × uln) 2% 2% ast,
高架下
(³5.1 × ULN) 2% 3% 総ビリルビン値上昇
(³2.6 × ULN) 6% 1% ダルテグラビル塩酸塩錠とペグインターフェロンアルファ及びリバビリンとの併用に関するプラセボ対照臨床試験10本のデータ。
禁忌事項
他の薬剤との併用禁忌については.それぞれの薬剤の説明書をご参照ください。
本製品は.本製品または本製品の成分に対して過去に過敏症の経験がある患者には禁忌とされています。
本剤は.CYP3A4強力な誘導剤との併用により.ダラタビル塩酸塩錠の曝露量が低下し.有効性が低下するおそれがあるため.併用禁忌とする。禁忌の薬剤には.表11に示すものが含まれるが.これに限定されない（【薬物相互作用】を参照）。
表11 ダクラタスビル塩酸塩錠との併用が禁止されている薬剤
相互作用のメカニズム臨床レビュー禁忌薬a 抗痙攣薬
フェニトイン.カルバマゼピン.オクスカルバゼピン.フェノバルビタール CYP3A4を強力に誘導する薬剤との併用により.ダルタビル塩酸塩錠に対するウイルス学的反応が不足するおそれがある抗分岐菌薬
リファンピシン.リファブチン.リファペンチングルココルチコイドの全身的な使用
デキサメタゾンハーブ
Guangyelian (St John’s wort) これは.すべての強力なCYP3A4誘導薬の完全なリストではありません。
[注意】です。］
アスラビルソフトジェルを含むレジメンの肝障害の可能性
アスルプリド・ソフトジェルを含むレジメンにより.薬物性肝障害（時に重篤）が引き起こされることがあります。肝機能のモニタリングに関するアドバイスについては.アスラビルソフトジェルの処方情報を参照してください。アスラビルソフトジェルを含まないダルテグラビル塩酸塩錠の治療レジメンにおける臨床的に重大なALTまたはASTの上昇の発生率は.プラセボ群の患者と同様である。
B型肝炎ウイルス再活性化の潜在的な危険性

C型肝炎治療のための直接抗ウイルス剤適用中および適用後に.死亡例を含むB型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化の症例が報告されています。すべての患者は.治療開始前にHBVのスクリーニングを受けるべきです。HBV/HCVの同時感染者は.HBV再活性化のリスクがあるため.現行の臨床ガイドラインに従って監視および治療する必要があります。
薬物相互作用
抗ウイルス作用が失われる可能性があるため.ダラタビル塩酸塩錠との併用が禁忌とされている薬剤については【禁忌】を参照。潜在的な薬物との明確な相互作用については.[薬物相互作用]を参照してください。レジメンの他の薬剤との薬物相互作用については.それぞれの処方情報を参照してください。最も保守的な勧告に従うべきである。
ダルテグラビル塩酸塩錠及びソホスブビルとの併用により.アミオダロン投与患者において.重篤な徐脈及び心ブロックが認められている（他の心拍数低下薬の併用有無は問わない）。徐脈は一般に数時間から数日以内に発生し.HCV治療の終了後に治まります。徐脈作用のメカニズムは特定されていない。
アミオダロン.ダラタビル塩酸塩錠及びソホスブビルは.他の抗不整脈治療が禁忌又は忍容できない場合にのみ併用すること。他に代替療法がない患者さんには.厳重な監視が推奨されます。組み合わせ後48時間以内に入院中の継続的なモニタリングを行い.その後.治療前の最大2週間は外来での毎日の心拍数モニタリングまたは自己モニタリングを行うこと。
アミオダロンの半減期が長いため.ダルテグラビル塩酸塩錠及びソホスブビルの投与開始前にアミオダロンを中止したばかりの患者も.上記のように心臓のモニターを受ける必要があります。
アミオダロン.ダラクタビル塩酸塩錠及びソホスブビルを併用するすべての患者に対し.徐脈や心ブロックの症状に注意し.発症したら速やかに医療機関を受診するよう指導すること。
アミオダロンとソホスブビルの処方情報（【薬物相互作用】及び【副作用】市販後調査の項参照）を参照。
ダラタビル塩酸塩錠の再治療について
NS5A阻害剤に曝露したことのある患者において.ダラタビル塩酸塩錠を含む再治療レジメンの有効性は確立していない。
肝障害／肝硬変
ダラタビル塩酸塩錠は.肝障害のある患者には投与量の調節は必要ない。軽度（Child-Pugh Aスコア5～6）.中等度（Child-Pugh Bスコア7～9）または重度（Child-Pugh Cスコア10以上）の肝機能障害を有する非C型慢性肝炎の被験者の試験では.ダクラタスビル塩酸塩の薬物動態に臨床的に意味のある影響は認められていない（［薬物動態］を参照のこと）。
ダルテグラビル塩酸塩錠の併用療法に関する19の臨床試験に参加した3,500人以上の患者のうち.600人以上が肝硬変を有していました。代償性肝硬変患者と非代償性肝硬変患者との間で.安全性及び有効性に全体的な差は認められませんでした（【臨床試験】を参照）。ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用について.代償性肝硬変患者における安全性及び有効性は確立していない。
臓器移植患者
ダラクタビル塩酸塩錠とソホスブビル及びリバビリンとの併用による肝移植前・中・後のC型慢性肝炎治療における安全性と有効性は.臨床試験で確立されています（【臨床試験】を参照）。
HCV/HBV（B型肝炎ウイルス）共同感染者
C型慢性肝炎患者の治療におけるダルテグラビル塩酸塩錠の安全性及び有効性は.HBVを併発した患者においては確立していない。
運転や機械操作への影響
ダクラタスビル塩酸塩錠の運転や機械操作の能力への影響は検討されていない。
その他
内箱が開いていたり.破損している場合は使用しないでください。
妊娠中・授乳中の方へ】のページです。］
ダラタビル塩酸塩錠の妊婦への使用に関するデータはない。ダルタビル塩酸塩の動物実験では.ヒト推奨用量（RHD）のAUCを超えるレベルで母体及び胚・胎児の発達毒性が認められています（下記ダルタビル塩酸塩の動物実験データを参照）。ダクラタスビル塩酸塩錠は.妊娠中または避妊していない妊娠可能な年齢の女性には投与しないこと。有効な避妊法の使用は.ダラタビル塩酸塩錠の治療終了後最長5週間まで継続する必要があります。
ダラタビル塩酸塩の動物実験によるデータ
器官形成期の妊娠ラットまたはウサギに投与した結果.ダラクタビル塩酸塩の選択的な発達毒性は認められなかった。ダラクタビル塩酸塩の母体内曲線下面積（AUC）がヒト推奨用量の4.6倍（ラット）及び16倍（ウサギ）で母体毒性及び発育毒性は認められませんでした。高用量では，両種とも母体および発生毒性が観察され，対応するAUCはヒト推奨用量の25倍（ラット）および72倍（ウサギ）であった。母体毒性は.死亡.有害な臨床症状.体重減少.食物摂取量の減少などであった。発生毒性は.胚胎児死亡率の増加.胎児体重の減少.胎児肋骨奇形および突然変異の発生率の増加.頭部および頭蓋骨の発達への著しい影響などであった。ラットの出生前および出生後の発達研究では.ヒトの推奨用量の2.6倍のAUC値に相当する50 mg/kg/日までの用量で.母体および発達毒性は見られなかった。最高用量（100 mg/kg/day）では，死亡や陣痛障害などの母体毒性，周産期および新生児期における子どもの生存率のわずかな低下や出生体重の減少などの発生毒性が成年期まで持続した．この用量は.ヒトの推奨用量の 4.7 倍の AUC 値に相当します。
他のHCV治療薬と併用する。
ペグインターフェロンa及びリバビリンと併用する場合.ペグインターフェロンa及びリバビリンに関する禁忌及び警告が併用療法に同様に適用される。リバビリンは先天性異常および/または胎児死亡を引き起こす可能性があり.インターフェロンの流産作用を示す動物実験も行われています。したがって.女性患者および男性患者の女性パートナーが妊娠しないように.特に注意する必要があります。リバビリン治療を開始する前に.妊娠検査が陰性であることが必要です。避妊に関する詳細なアドバイスについては.リバビリンの処方情報を参照してください。
妊娠中および授乳中の女性への投与法における他の薬剤の使用については.その説明書を参照してください。
授乳期
ダルテグラビル塩酸塩がヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。ダクラタスビル塩酸塩は授乳期ラットの乳汁中に母体血漿濃度の 1.7～2 倍の濃度で分泌される。ダラタビル塩酸塩錠を使用している母親には.授乳は推奨されません。また.レジメンに含まれる他の薬剤の関連する処方情報を参照すること。
[小児の用法・用量］。
ダクラタスビル塩酸塩錠の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
ダラクタビル塩酸塩錠の併用療法に関する12の臨床試験から2000人以上の患者が抽出され.そのうち310人が65歳以上であった。これらの患者さんと若年層の患者さんとの間で.安全性や有効性に全体的な違いは認められませんでした。
[薬物相互作用］。
ダクラタスビル塩酸塩錠で考えられる他の薬剤の影響
ダラタビル塩酸塩はCYP3A4基質である。中等度又は強力なCYP3A4誘導剤は.ダルテグラビル塩酸塩の血漿中濃度及び治療効果を低下させることがある（［禁忌］及び表12を参照）。 CYP3A4中間作用性誘導剤と併用する場合は.ダラクタビル塩酸塩錠の用量を1日90mg（30mgを3錠又は60mg及び30mgを各1錠）に増量すること。CYP3A4の強力な阻害剤により.ダラクタビル塩酸塩の血漿濃度が増加することがある（表12を参照のこと）。 CYP3A4強力阻害剤と併用する場合は.ダラクタビル塩酸塩錠の用量を1日30mgに減量すること。また.ダラタビル塩酸塩はP糖蛋白トランスポーター蛋白（P-gp）及び有機カチオントランスポーター（OCT）1の基質であるが.P-gp又はOCT1単独の活性を変える薬剤との併用（CYP3Aへの同時作用なし）は.ダラタビル塩酸塩の曝露に対して臨床的に意味のある影響を与えるとは考えられない。
ダラタビル塩酸塩錠の他の薬との飲み合わせの可能性
Dalatamivir塩酸塩は.P-gp.有機アニオン輸送性ポリペプチド（OATP）1B1/1B3および乳癌耐性関連タンパク質（BCRP）の阻害剤である。ダルテグラビル塩酸塩錠の投与により.P-gp.OATP 1B1/1B3またはBCRP基質薬に対する全身曝露が増加し.治療効果および副作用が増加または延長する可能性があります。治療域の狭い薬剤は.慎重に適用する必要がある。 In vitroにおいて.ダルテグラビル塩酸塩はCYP酵素1A2.2B6.2C8.2C9.2C19または2D6を阻害しなかった（IC50 > 40μM）。ダルテグラビル塩酸塩はミダゾラム（感受性CYP3A4基質）の薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えなかった。 In vitroにおいて.ダルテグラビル塩酸塩はトランスポータータンパク質.有機アニオントランスポーター（OAT）1/3およびOCT2の腎への取り込みを阻害するが.これらのトランスポーター基質の薬物動態に対する臨床的に意味のある影響は期待されない。
薬物相互作用の情報を表形式でまとめたもの
レジメンに含まれる他の薬剤の薬物相互作用情報については.それぞれの処方箋を参照してください。最も保守的な勧告に従うべきである。
表12は.ダラタビル塩酸塩錠の薬物相互作用試験に関する情報であり.同定されたまたは重大な薬物相互作用の可能性がある場合の臨床的推奨事項を含んでいます。臨床的に意義のある濃度上昇は「↑」.臨床的に意義のある濃度低下は「↓」.臨床的に意義のない変化は「↔」で表示した。また.得られたAUC.CmaxおよびCminの幾何平均比を示し.括弧内に90％信頼区間（CI）を示した。表12に示した研究は.特に断りのない限り.健康な成人を対象に行われたものである。
表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との薬物相互作用情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨抗ウイルス剤.HCVプロテアーゼ阻害剤アスルプリド* 200mg1日2回投与
(ダラタスビル塩酸塩 30mg 1日1回）。

*市販されていないカプセル剤です。 ↔ ダラタスビル塩酸塩
AUC*: 1.20 (1.11, 1.30)
Cmax*：1.07 (0.97, 1.18)
Cmin*: 1.33 (1.22, 1.45)
↔ アスラビル
AUC**: 0.87 (0.73, 1.04)
Cmax**: 0.58 (0.45, 0.76)
Cmin**: 1.76 (1.42, 2.17)
*結果は60mgの用量で正規化されています。
**結果は600mgの用量で正規化されています。 Boceprevirとの相互作用は検討されていません。
ボセプレビルによるCYP3A4阻害のため.予想される。
↑
ダラタビル塩酸塩
ダラタミビル塩酸塩錠とボセプレビル又は他の強力なCYP3A4阻害剤を併用する場合は.ダラタミビル塩酸塩錠を1日1回30mgに減量する。シメプレビル150mg1日1回投与
(ダラタミビル塩酸塩 60mg 1日1回)↔ ダラタミビル塩酸塩
AUC: 1.96 (1.84, 2.10)
Cmax: 1.50 (1.39, 1.62)
Cmin: 2.68 (2.42, 2.98)
↔ シメプレビル
AUC: 1.44 (1.32, 1.56)
Cmax: 1.39 (1.27, 1.52)
Cmin：1.49（1.33, 1.67）ダラクタビル塩酸塩錠及びシメプレビルの用量調節は必要ない。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との薬物相互作用情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨品テラプレビル 500mg q12h（ダルタビル塩酸塩 20mg 1日1回）併用推奨品

テラプレビル 750mg×8h（ダクラタスビル塩酸塩 20mg×1日1回） ↑ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 2.32 (2.06, 2.62)
Cmax: 1.46 (1.28, 1.66)
↔ テラプレビル
AUC: 0.94 (0.84, 1.04)
Cmax: 1.01 (0.89, 1.14)
↑ ダラタビル塩酸塩
AUC: 2.15 (1.87, 2.48)
Cmax: 1.22 (1.04, 1.44)
↔ テラプレビル
AUC: 0.99 (0.95, 1.03)
Cmax: 1.02 (0.95, 1.09)
なお.TelaprevirはCYP3A4を阻害するため.Telaprevir又は他の強力なCYP3A4阻害剤と併用する場合は.ダラタビル塩酸塩錠の用量を1日1回30mgに減量する。ペグインターフェロンおよびリバビリンペグインターフェロンa 180μgを週1回.リバビリン1000mg/日または1200mg/日を2回に分けて投与。
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。

C型慢性肝炎患者を対象とした試験
↔ ダラタビル塩酸塩
AUC: ↔︎︎∗.
Cmax: ↔︎︎∗.
Cmin: ↔︎︎∗.

↔ ポリエチレングリコールインターフェロンa
Cmin: ↔︎︎∗.

↔ リバビリン
AUC: 0.94 (0.80, 1.11)
Cmax: 0.94 (0.79, 1.11)
Cmin: 0.98 (0.82, 1.17)
*ダルテグラビル塩酸塩については.ヒストリカルレファレンスと比較しています。 PK ペグインターフェロンa.リバビリンおよびダルタビル塩酸塩の3剤併用療法を受けた患者のペグインターフェロンaのバレーレベルは.ペグインターフェロンa.リバビリンおよびプラセボを受けた患者と同様であった。ダルタビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンa.リバビリンの用量調節は必要ありませんでした。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との薬物相互作用情報
異なる治療領域における薬物相互作用併用に関する推奨事項ヌクレオチド類似化合物ポリメラーゼ阻害剤
ソホスブビル400mg1日1回（ダクラタスビル塩酸塩60mg1日1回）。

C型慢性肝炎患者を対象とした試験
↔ 「ダラタスビル塩酸塩」※1
AUC: 0.95 (0.82, 1.10)
Cmax: 0.88 (0.78, 0.99)
Cmin: 0.91 (0.71, 1.16)
↔ GS-331007 ＊＊＊＊＊。
AUC: 1.0 (0.95, 1.08)
Cmax: 0.8 (0.77, 0.90)
Cmin: 1.4 (1.35, 1.53)
*ダラクタビル塩酸塩のヒストリカルレファレンスとの比較（ダラクタビル塩酸塩60mg1日1回とペグインターフェロンaおよびリバビリンとの併用投与の3試験データ）。
**GS-331007は.旧薬であるsofosbuvirの循環主要代謝物です。ダラタビル塩酸塩錠及びソホスブビルの用量調節は必要ない。抗ウイルス剤.HIV/HBVプロテアーゼ阻害剤アタザナビル 300mg/リトナビル 100mg/1日1回
(ダラタスビル塩酸塩 20mg 1日1回）。
↑ Daclatasvir hydrochloride（ダクラタスビル塩酸塩
AUC*: 2.10 (1.95, 2.26)
Cmax*：1.35 (1.24, 1.47)
Cmin*: 3.65 (3.25, 4.11)
リトナビルはCYP3A4を阻害する。
*結果は60mgの用量で正規化されています。ダラタプレビル塩酸塩錠とアタザナビル／リトナビル等の強力なCYP3A4阻害剤を併用する場合は.ダラタプレビル塩酸塩錠の用量を1日1回30mgに減量すること。アタザナビル／コビシスタットの相互作用は検討されていない。
アタザナビル／コビシスタットはCYP3A4を阻害するため.以下のことが予想される。
↑
ダラタスビルジリナビル塩酸塩 800mg/ リトナビル 100mg 1日1回投与
(ダラクタミビル塩酸塩 30mg 1日1回）。

ジリナビル600mg/リトナビル100mg 1日2回投与
(ダラタスビル塩酸塩 30mg 1日1回）。
↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC*: 1.41 (1.32, 1.50)
Cmax*：0.77 (0.70, 0.85)
↔ ディレナビル
AUC: 0.90 (0.73, 1.11)
Cmax: 0.97 (0.80, 1.17)
Cmin: 0.98 (0.67, 1.44)
*結果は60mgの用量で正規化されています。ダラクタビル塩酸塩錠.ジリナビル／リトナビル.ジリナビル／コビシスタットについては.用量調節の必要はない。ディリナビル／コビシスタットの相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタスビル塩酸ロピナビル 400mg/ リトナビル 100mg 1日2回投与
(ダクラタスビル塩酸塩 30mg 1日1回） ↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC*: 1.15 (1.07, 1.24)
Cmax*：0.67 (0.61, 0.74)
↔ ロピナビル
AUC: 1.15 (0.77, 1.72)
Cmax: 1.22 (1.06, 1.41)
Cmin: 1.54 (0.46, 5.07)
*結果は.60mgの用量に正常化しても.ダラクタビル塩酸塩錠及びロピナビル・リトナビルの用量調節は必要ありませんでした。ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300 mg 1 日 1 回投与
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回） ↔ ダラタスビル塩酸塩
AUC: 1.10 (1.01, 1.21)
Cmax: 1.06 (0.98, 1.15)
Cmin: 1.15 (1.02, 1.30)
↔ テノホビル
AUC: 1.10 (1.05, 1.15)
Cmax: 0.95 (0.89, 1.02)
Cmin：1.17（1.10，1.24）ダラクタビル塩酸塩錠及びテノホビルの用量調節は必要ない。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との薬物相互作用情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨ラミブジン
ジドブジン
エムトリシタビン
アバカビル
ジダノシン
スタブジン
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
↔ NRTI ダラタビル塩酸塩錠及びNRTIの用量調節は必要ない。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）エファビレンツ 600mg 1日1回（ダラタビル塩酸塩 60mg 1日1回 9日間／120mg 1日1回 5日間）
ダラタスビル塩酸塩 ↓ ダラタスビル塩酸塩
AUC*: 0.68 (0.60, 0.78)
Cmax*: 0.83 (0.76, 0.92)
Cmin*: 0.41 (0.34, 0.50)
エファビレンツはCYP3A4を誘導する。
*結果は60mgの用量に正規化されています。
ダラタビル塩酸塩錠とエファビレンツ等のCYP3A4中間体誘導剤を併用する場合は.ダラタビル塩酸塩錠の用量を1日1回90mgに増量すること。エトラビリン
ネビラピン
相互作用は検討されていない。
エトラビリン又はネビラピンによるCYP3A4誘導のため.予想されること。
ダラタビル塩酸塩リルピビリン ↓ ダラタビル塩酸塩リルピビリン
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダクラタスビル塩酸塩
↔ リルピビリンは.ダラクタビル塩酸塩錠及びリルピビリンの用量調節を必要としない。インテグラーゼ阻害剤 Dolutegravir 50 mg 1日1回投与
(ダラタビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 0.98 (0.83, 1.15)
Cmax: 1.03 (0.84, 1.25)
Cmin: 1.06 (0.88, 1.29)
↑ ドルテグラビル
AUC: 1.33 (1.11, 1.59)
Cmax: 1.29 (1.07, 1.57)
Cmin: 1.45 (1.25, 1.68)
ダルテグラビル塩酸塩によるP-gp及びBCRPの阻害は.ダルテグラビル塩酸塩錠又はドルテグラビルの用量を調整する必要はない。ラルテグラビル
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
↔ ラルテグラビル
ダラクタビル塩酸塩錠及びラルテグラビルの用量調節は必要ない。エチゲビル.コビシスタット.エムトリシタビン.テノホビルジソプロキシルフマレートこの合剤については.相互作用は検討されていない。
コビシスタットによるCYP3A4阻害により予想されること： ↑ ダクラタスビル塩酸塩とコビシスタット又は他の強力なCYP3A4阻害剤との併用は推奨されない。融合阻害剤 Enfuvirtide
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
↔ ダラタスビル塩酸塩錠.エンフビルティドの用量調節は必要ない。 cCR5受容体拮抗薬
マラビロク
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
ダラタビル塩酸塩錠又はマラビロクの用量調節が必要ない場合は.↔マラビ。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬の薬物相互作用情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用の推奨酸味抑制剤 H2受容体拮抗剤
ファモチジン 40mg 単回投与
(ダクラタスビル塩酸塩 60mg 単回投与）。
↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 0.82 (0.70, 0.96)
Cmax: 0.56 (0.46, 0.67)
Cmin: 0.89 (0.75, 1.06)
胃内 pH の上昇ダラタビル塩酸塩錠の用量調節は必要ない。プロトンポンプ阻害薬オメプラゾール 40mg 1日1回投与
(ダラタビル塩酸塩 60mg 単回投与)
↔ ダラタビル塩酸塩
AUC: 0.84 (0.73, 0.96)
Cmax: 0.64 (0.54, 0.77)
Cmin: 0.92 (0.80, 1.05)
胃内 pH の上昇ダラタビル塩酸塩錠の用量調節は必要ない。抗菌剤「クラリスロマイシン
テリスロマイシン
相互作用は検討されていない。
抗菌剤による CYP3A4 の阻害により期待される。
ダクラタスビル塩酸塩錠は.CYP3A4 の強力な阻害剤との併用は推奨されません↑。エリスロマイシン
相互作用は検討されていない。
抗菌剤によるCYP3A4阻害のため.期待される。
↑ ダクラタスビル塩酸塩錠は.エリスロマイシンとの併用により.ダクラタスビル塩酸塩の濃度が上昇する可能性があるため.併用に注意することが望ましい。アジスロマイシン
シプロフロキサシン
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
↔ アジスロマイシン又はシプロフロキサシン
ダラクタビル塩酸塩錠.アジスロマイシン.シプロフロキサシンの用量調節は必要ない。抗凝固剤
ダビガトラン
相互作用は検討されていない。
ダビガトランはP-gpを阻害するため.期待する。
↑ ダビガトランまたは他の腸溶性P-gp基質で治療中の患者にダビガトラン塩酸塩錠の治療を開始する際には.安全性のモニタリングが推奨されます（治療域が狭い）。ワーファリン
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
↔ ワルファリンでは.ダラタビル塩酸塩錠とワルファリンの用量調節は必要ない。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との相互作用の情報
異なる治療領域における薬物相互作用併用に関する推奨事項抗けいれん薬カルバマゼピン
オクスカルバゼピン
フェノバルビタール
フェニトイン
相互作用は検討されていない。
抗けいれん薬によるCYP3A4の誘導のため.予想されること。
ダラタビル塩酸塩 ↓ ダラタビル塩酸塩
ダラタビル塩酸塩錠とカルバマゼピン.オクスカルバゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン又はその他の強力なCYP3A4誘導剤との併用は禁忌である（［禁忌］の項参照）。抗うつ薬選択的 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤エタプレン 10mg 1日1回
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↔ ダラタスビル塩酸塩
AUC: 1.12 (1.01, 1.26)
Cmax: 1.14 (0.98, 1.32)
Cmin: 1.23 (1.09, 1.38)
↔ エタサプールン
AUC: 1.05 (1.02, 1.08)
Cmax: 1.00 (0.92, 1.08)
Cmin：1.10（1.04, 1.16）ダラタビル塩酸塩錠及びエタプレンの用量調節は必要ない。抗真菌剤ケトコナゾール 400mg 1日1回投与
(ダクラタスビル塩酸塩 10mg 単回投与） ↑ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 3.00 (2.62, 3.44)
Cmax: 1.57 (1.31, 1.88)
ケトコナゾールによるCYP3A4阻害作用ダラタビル塩酸塩錠とケトコナゾール又は他の強力なCYP3A4阻害剤を併用する場合.ダラタビル塩酸塩錠の用量を1日1回30mgまで減量すること。イトラコナゾール
Posaconazole（ポサコナゾール
ボリコナゾール
相互作用は検討されていない。
抗真菌剤によるCYP3A4阻害のため.予想されること。
↑ ダラタビル塩酸フルコナゾール
相互作用は検討されていない。
抗真菌剤によるCYP3A4阻害のため.予想される。
↑ ダラタビル塩酸塩
ダラクタビル塩酸塩濃度の中等度の上昇が予想されるが.ダラクタビル塩酸塩錠またはフルコナゾールの用量調節は必要ない。抗枝状菌剤リファンピシン 600mg 1日1回投与
(ダクラタスビル塩酸塩 60mg 単回投与） ↓ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 0.21 (0.19, 0.23)
Cmax: 0.44 (0.40, 0.48)
リファンピシンによるCYP3A4誘導ダクラタスビル塩酸塩錠は.リファンピシン.リファブチン.リファペンチン又は他の強力なCYP3A4誘導剤との併用は禁忌である（【禁忌】を参照）。リファブチン
リファペンチンとの相互作用は検討されていません。
抗菌剤によるCYP3A4誘導のため.予想されること。
ダクラタスビル塩酸塩 ↓ 表12 ダクラタスビル塩酸塩錠と他剤との薬物相互作用の情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用時の注意点循環器系薬剤抗不整脈薬アミオダロン
相互作用は検討されていない代わりの抗不整脈薬の選択肢がない患者において.アミオダロンとダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビルを併用する場合は.厳重な監視が推奨される。アミオダロンとソホスブビルの処方情報（【副作用】の項参照）を参照。ジゴキシン 0.125mg 1日1回
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。

0.25 mg 単回投与
(ダラタスビル塩酸塩60mg1日1回.アスルプリド100mg1日2回）。
↑ ジゴキシン
AUC: 1.27 (1.20, 1.34)
Cmax: 1.65 (1.52, 1.80)
Cmin: 1.18 (1.09, 1.28)
AUC: 1.29 (1.20, 1.39)
Cmax: 1.77 (1.50, 2.07)
ダルテグラビル塩酸塩錠とP-pgジゴキシン及び治療域の狭い他のP-gp基質との併用には注意が必要である。最初は最低量のジゴキシンを処方する必要があります。血清ジゴキシン濃度をモニターし.望ましい臨床効果を得るためにジゴキシンを用量漸減法で投与すること。カルシウム拮抗薬ジルチアゼム
ベラパミル
相互作用は検討されていない。
カルシウム拮抗薬によるCYP3A4阻害のため.予想されること。
↑ ダラタビル塩酸塩塩酸塩の濃度が上昇する可能性があるため.ダラタビル塩酸塩錠とジルチアゼム又はベラパミルの併用には注意が必要である。副腎皮質ホルモン剤デキサメタゾンの全身投与
相互作用は検討されていない。
デキサメタゾンによるCYP3A4誘導のため.予想されること。
↓ ダクラタスビル塩酸塩錠は.デキサメタゾン全身投与や他の強力なCYP3A4誘導剤との併用は禁忌である（【禁忌】を参照）。ハーブサプリメント St. John’s wort 相互作用は調査されていない。
セントジョーンズワートによるCYP3A4の誘導のため.予想されること。
ダクラタスビル塩酸塩錠とフォルシア又は他の強力なCYP3A4誘導剤との併用は禁忌である(【禁忌】参照)↓。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬の薬物相互作用情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨ホルモン避妊薬エチニルエストラジオール 35μg 1日1回 21日間 + ノルゲストメット 0.180/0.215/0.250 mg 1日1回 7/7/7 日間
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↔ エチニルエストラジオール
AUC: 1.01 (0.95, 1.07)
Cmax: 1.11 (1.02, 1.20)
↔ ノルエチドロン
AUC: 1.12 (1.06, 1.17)
Cmax: 1.06 (0.99, 1.14)
↔ ノルエチドロン
AUC: 1.12 (1.02, 1.23)
Cmax: 1.07 (0.99, 1.16) 経口避妊薬の薬物動態に臨床的に意味のある影響はない。ダルテグラビル塩酸塩のクリアランス経路と経口避妊薬の既知の薬物動態プロファイルに基づき.本剤の併用はダルテグラビル塩酸塩の薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさないものと考えられる。エチニルエストラジオール 30μg 1日1回＋ノルエチンドロン酢酸塩 1.5mg 1日1回（高用量経口避妊薬）
(ダラタビル塩酸塩60mg1日1回.アスリシベット100mg1日2回）。
↔ エチニルエストラジオール
AUC: 0.86 (0.83, 0.89)
Cmax: 0.93 (0.86, 0.99)
↔ エチニルエストラジオール
AUC: 1.02 (0.94, 1.11)
Cmax: 0.93 (0.85, 1.01)
↔ エチニルエストラジオール※1
AUC: 1.27 (1.21, 1.33)
Cmax: 1.36 (1.28, 1.45)
↔ エチニルエストラジオール※1
AUC: 1.43 (1.34, 1.52)
Cmax: 1.26 (1.17, 1.36)
*高用量経口避妊薬とアセプロマジン及びダルテグラビル塩酸塩を併用した場合のエチニルエストラジオール/ノルエチンドロン薬物動態と低用量経口避妊薬（エチニルエストラジオール20μg1日1回/ノルエチンドロン1mg1日1回）単独投与時のエチニルエストラジオール/ノルエチンドロン薬物動態を比較した。高用量経口避妊薬の薬物動態に臨床的に意味のある影響は認められなかった。ダルテグラビル塩酸塩のクリアランス経路と経口避妊薬の既知の薬物動態プロファイルに基づき.本併用はダルテグラビル塩酸塩の薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えないはずである。表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との薬物相互作用の情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨免疫抑制剤サイクロスポリン 400mg 単回投与
(ダラタビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 1.40 (1.29, 1.53)
Cmax: 1.04 (0.94, 1.15)
Cmin: 1.56 (1.41, 1.71)
↔ シクロスポリン
AUC: 1.03 (0.97, 1.09)
Cmax：0.96（0.91, 1.02）ダラタビル塩酸塩錠及びシクロスポリン.タクロリムス.ラパマイシン.モルテマクロリムスの用量調節は必要ない。タクロリムス 5mg 単回投与
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC: 1.05 (1.03, 1.07)
Cmax: 1.07 (1.02, 1.12)
Cmin: 1.10 (1.03, 1.19)
↔ タクロリムス
AUC: 1.00 (0.88, 1.13)
Cmax: 1.05 (0.90, 1.23) Rapamycin
モルトマクロライド
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ダラタビル塩酸塩
↔ 免疫抑制性脂質低下剤 HMG-CoA 還元酵素阻害剤
ロスバスタチン 10mg 単回投与
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↑ ロスバスタチン
AUC: 1.58 (1.44, 1.74)
Cmax: 2.04 (1.83, 2.26)
ダクラタスビル塩酸塩はOATP 1B1.OATP 1B3及びBCRPを阻害するダクラタスビル塩酸塩錠とリバスチグミン.他のOATP 1B1/OATP 1B3又はBCRP基質の併用には注意が必要である。アトルバスタチン
フルバスタチン
ピタバスタチン
プラバスタチン
シンバスタチン相互作用は検討されていない。
ダルテグラビル塩酸塩によるOATP 1B1および/またはBCRPの阻害により.以下のことが予想されます。
↑ スタチン濃度
表12 ダラタビル塩酸塩錠と他の薬との相互作用の情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨薬物鎮痛剤ブプレノルフィン/ナロキソン.安定維持 8/2 mg から 24/6 mg を1日1回投与112。
(ダラタビル塩酸塩 60mg 1日1回） ↔ ダラタビル塩酸塩
AUC: ↔* （単位：百万円
Cmax: ↔* （単位：百万円
Cmin: ↔* （単位：百万円
↔ ブプレノルフィン
AUC: 1.37 (1.24, 1.52)
Cmax: 1.30 (1.03, 1.64)
Cmin: 1.17 (1.03, 1.32)
↔ デスメチルブプレノルフィン
AUC: 1.62 (1.30, 2.02)
Cmax: 1.65 (1.38, 1.99)
Cmin: 1.46 (1.12, 1.89)
*過去データとの比較ダラタビル塩酸塩錠及びブプレノルフィンの用量調節は必要ない。メタドン安定維持 40-120mg 1日1回
(ダラタミビル塩酸塩 60mg 1日1回） ↔ ダラタミビル塩酸塩
AUC: ↔* （単位：百万円
Cmax: ↔* （単位：百万円
Cmin: ↔* （単位：百万円
↔ R-メタドン
AUC: 1.08 (0.94, 1.24)
Cmax: 1.07 (0.97, 1.18)
Cmin: 1.08 (0.93, 1.26)
*過去のデータとの比較。ダラタビル塩酸塩錠.メタドンの用量調節は必要ない。鎮静剤ベンゾジアゼピン系薬剤 Midazolam 5 mg 単回投与
(ダラタスビル塩酸塩 60mg 1日1回）。
↔ ミダゾラム
AUC: 0.87 (0.83, 0.92)
Cmax: 0.95 (0.88, 1.04) ミダゾラム.他のベンゾジアゼピン系薬剤.他のCYP3A4基質の用量調節は必要ない。トリアゾラム
アルプラゾラム
相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ トリアゾラム
↔ アルプラゾラム
ダラタビル塩酸塩錠と以下の薬剤を併用しても.薬物動態に臨床的に意味のある影響はないと考えられる：PDE-5阻害薬.ACE阻害薬（エナラプリル等）.アンジオテンシンII受容体拮抗薬（クロキサシン.イルベサルタン.オルメサルタン.カンデサルタン.バルサルタン等）.アミオダロン.プロピザミド.プロパミフェン.フレカイニドメキシレチン.キニジンまたは制酸剤。
過量投与】について］
ダラタビル塩酸塩錠の過量投与に関する臨床経験は限られている。第1相臨床試験において.健康な被験者に100mgまでの用量を14日間または200mgまでの単回投与を行ったが.予期せぬ副作用は観察されなかった。
ダラタビル塩酸塩錠の薬物過剰摂取に対する解毒剤は知られていない。ダラクタビル塩酸塩錠の過量投与の治療には.一般的な支持手段（バイタルサインの監視を含む）と患者の臨床状態の観察が必要である。ダルテグラビル塩酸塩はタンパク質との結合率が高く（99％）.分子量が500以上であるため.透析によって血中濃度が著しく低下することはないと考えられます。
臨床試験】について］
ダクラタスビル塩酸塩錠の他剤との併用における有効性及び安全性を第2/3相試験で検討した（表13参照）。 HCV RNA値は.臨床試験中にCOBAS TaqMan HCV assay (version 2.0) (High Purity Systemを使用)を用いて測定されました。本試験の検出下限（LLOQ）は.HALLMARK NIPPON（AI447026）試験（LLOQ：15 IU/mL）を除き.本項で説明したすべての試験で 25 IU/ mL であった。SVR24とSVR12は高い一致率（98-100％）を示した。治療中のウイルス学的失敗には.ウイルス学的ブレークスルー（HCV RNAがnadir >1 log10 IU/mLから上昇したことが確認された患者.治療中にHCV RNAが検出されず.HCV RNA ³LLOQとなった患者）.治療終了時にHCV RNAが検出されるかHCV RNAデータの欠損があった非奏功者.非試験抗ウイルス剤の服用による非奏功者などが含まれています。治療中に服用し.HCV RNAの検査を行わなかったHCV薬は.非応答者としてカウントした。治療終了時にHCV RNAが検出されなかった患者のうち.訪問時にHCV RNAが確認されたものを再発と定義した³ LLOQ 治療終了時にHCV RNAが検出されなかった患者数を分母として.再発率を算出したものです。臨床検査所見は.DAIDS（AIDS for Adults and Children with Adverse Event Severity）スケール（バージョン1.0）を用いて評定されました。

表13 C型慢性肝炎患者を対象としたダルテグラビル塩酸塩錠の他剤との比較臨床試験
臨床試験患者集団試験サブグループ
(治療例数）ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用 HALLMARK ASIA（AI447036）治療抵抗性又は治療不適格なジェノタイプ1bのC型慢性肝炎に対するインターフェロンアルファ治療アジア被験者ダラタビル塩酸塩錠＋アスラビルソフトジェル.24 週間
(n = 159) HALLMARK DUAL (AI447028) インターフェロンアルファ及びリバビリン療法に非応答又は部分的に反応する一次治療者.又はインターフェロン療法に不耐性又は不適応なジェノタイプ1b慢性肝炎の代償性肝臓疾患（肝硬変を含む）の被験者 Dalatavir hydrochloride tablet + Asuravir softgels.24週間 (n = 643)
プラセボ.12週間 (n = 102)
HALLMARK NIPPON (AI447026) ジェノタイプ 1b の C 型代償性肝疾患（肝硬変を含む）インターフェロンアルファ/ベータおよびリバビリンで効果不十分（無反応または部分反応）. インターフェロン治療に不耐または不適応の日本人対象 Dalatavir hydrochloride tablet + Asuravir softgels, 24 weeks (n = 222) AI447031 ジェノタイプ 1b 型 C 型慢性肝炎代償性肝疾患（肝硬変を含む）日本人主要被験者 Dalatavir Hydrochloride Tablets + Asulprasvir Softgels.24 週間（n = 119)
Telaprevir + interferon alfa-2b + ribavirin, 24 weeks (n = 111) Dalatavir hydrochloride tablets combined with sofosbuvir and ribavirin ALLY-1 (AI444215) genotype 1, 2, 3, 4, 5 or 6 進行肝硬変または移植後患者のC型慢性肝炎 Dalatavir hydrochloride tablets + sofosbuvir + ribavirin, 12 weeks (n = 113) 12 週間（n = 113） ALLY-2 (AI444216) 遺伝子 1, 2, 3, 4, 5 または 6 慢性 C 型肝炎および慢性 HCV/HIV 共感染の被験者で.原発性および治療中の代償性肝疾患（肝硬変を含む）ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル 12 週間（n = 153） ALLY-3 (AI444218) 遺伝子 3 HCV1 型感染で代償性肝疾患（肝硬変を含む）の原発性又は治療性の被験者ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル.12 週間（n = 152） AI444040 肝硬変のないジェノタイプ 1.2 又は 3 の C 型慢性肝炎で原発性又は治療性の被験者ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル.リバビリン併用又は併用しない 12 週間（n = 82)
ダラタビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリン併用または非併用 24 週間（n = 129）ダラタビル塩酸塩錠＋ペグインターフェロンアルファ＋リバビリン併用 COMMAND-3（AI444052） 1 型慢性肝炎の一次治療で補償肝疾患（肝硬変含む）の患者ダラタビル塩酸塩錠＋ペグインターフェロンアルファ-2a＋リバビリン 24 週間（n = 129 = 402)
テラプレビル＋ペグインターフェロンα-2a＋リバビリン.12 週間（n = 200） COMMAND-4（AI444042）ジェノタイプ 4 の C 型慢性肝炎の代償性肝疾患（肝硬変を含む）を有する被験者一次治療 Dalatavir 塩酸塩錠＋ペグインターフェロンα＋リバビリン.24 週間（n = 82)
プラセボ＋ペグインターフェロンアルファ＋リバビリン.24 週間（n = 42） GT: ジェノタイプ
ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者に対するDalatavir塩酸塩錠とAsulprideソフトジェルの併用投与について
中国での臨床試験。
HALLMARK ASIA（AI447036試験）は.インターフェロンα（リバビリン併用または非併用）治療に不耐性または不適応のジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者を対象に.Dalactavir hydrochloride tablet with asuravir softgels（DUAL）の24週間の継続投与による有効性を評価するオープン試験です。
このオープン試験では.インターフェロンアルファ治療に不耐性／不適性を示したジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者159名が治療を受けました。159名の治療対象者の年齢中央値は56.0歳.男性は35％でした。 32.7%がベースライン時に肝硬変を有していた。
3つのサイトの被験者で高いSVR率が観察され（中国本土91％.韓国94.0％.台湾87％）.全体のSVR24率は91％（145/159）であった。ベースラインの人口統計学や疾患特性（性別.年齢.BMI.IFN/RBV不適合/不耐性.IL28B遺伝子型.肝硬変の有無など）に基づくサブグループ間で同様のSVR24率が観察され.肝硬変患者と非肝硬変患者の両方で高い奏効率（90％ vs 92％）が観察されました。ウイルス学的失敗は稀であり.治療終了時にHCV RNAが検出されなかった後.12名（8%）が治療失敗を経験し.2名（1%）がウイルス学的再発を経験しました。表14は.HALLMARK ASIA（AI447036）試験におけるSVR達成者とSVR未達成者の国・地域別の患者成績をまとめたものである。多型は.SVR率を要約したものです。これらの多型に関する疫学的情報は.[Pharmacological Toxicology]に掲載されています。
表 14：HALLMARK ASIA（AI447036試験）：ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者におけるダラクタビル塩酸塩錠とアスルプリドソフトジェルの併用療法の治療成績治療成績中国大陸部
n=127 韓国
n=17 台湾
n=15 合計
n=159 SVR
すべて 91% (116/127) 94% (16/17) 87% (13/15) Y93H または L31F/I/M/Va を含む 91% (145/159)
Y93HまたはL31F/I/M/Vaを含まない20%(2/10)
98% (114/116) 67% (2/3)
100%(14/14)67%(4/6)
100% (9/9) 42% (8/19)
99% (137/139) 肝硬変
非出血性 91% (38/42)
92% (78/85) 83% (5/6)
100% (11/11) 100% (4/4)
82% (9/11) 90% (47/52) 92% (98/107) SVR を達成できなかった患者の転帰治療中のウイルス学的失敗 9% (11/127) 6% (1/17) 08% (12/159) 再発 0013% (2/15) 1% (2/147)a ベースラインのNS5A配列データを持つ患者が解析に含まれている。
世界中で実施された臨床試験。
HALLMARK DUAL（AI447028試験）は.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎で.一次治療.ペグインターフェロンα／リバビリン治療非応答者または部分応答者.インターフェロンベースの治療に不耐性または不適応の患者を対象としたグローバル試験です。主要治療群の患者さんは.ダラクタビル塩酸塩錠60mgとアスルプリティビルソフトゲル100mgを1日2回.24週間併用投与する群とプラセボを12週間投与する群に2対1で割り付けられました（プラセボの患者さんはその後別の試験に登録し.ダラクタビル塩酸塩錠とアスルプリティビルソフトゲルを組み合わせて24週間投与されました）。非奏功例または部分奏功例.および忍容性・不適応例には.ダクラタスビル塩酸塩錠60mgを1日1回.アスラビルソフトゲル100mgを1日2回併用し.24週間投与しました。投与中止後.24週間にわたり患者を追跡調査した。
HALLMARK DUAL（AI447028）の有効性解析対象は745名で.そのうち643名はダクラタスビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルを併用投与されました。これら643名の年齢中央値は57歳（範囲：20-79）.48％が男性.70％が白人.24％がアジア人（主に台湾と韓国）.5％が黒人であった。平均ベースラインHCV RNA量は6.4 log10 IU/mLで.32%の患者が肝硬変（Child-Pugh A）.29%がIL28B CC遺伝子型でした。プラセボ投与患者102名は.ダルテグラビル塩酸塩錠とアズラビルソフトジェルを併用した患者と同様のベースライン特性を有していました。
HALLMARK DUAL（AI447028）のSVR（主要評価項目）の結果およびSVRが得られなかった患者さんの転帰を患者さん集団別に表15に示しました。また.表にはベースラインのNS5A耐性関連多型に応じた患者のSVR率もまとめています。これらの多型の発生率に関する情報は.[薬理学と毒性学]に掲載されています。
表15 HALLMARK DUAL試験（AI447028試験）におけるジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者におけるダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用療法での治療成績
治療成績主要治療
n=203 過去のすべての治療失敗例（部分奏効例.非奏効例）。
n=205 インターフェロン不耐性・不適合
n=235SVR
すべて 91% (184/203) 82% (169/205) 83% (194/235) Y93H または L31F/I/M/Va 含有
Y93H.L31F/I/M/Vaなし
59% (10/17)
96% (162/169) 28% (7/25)
92% (151/165) 37% (11/30)
90% (172/191) 肝硬変
非皮膚炎性
91% (29/32)
91% (155/171) 87% (55/63)
80% (114/142) 81% (90/111)
84% (104/124) SVRが得られなかった患者さんの転帰
治療中のウイルス学的失敗
再発
治療後のデータ欠落 6% (12/203)
3% (5/189)
1% (2/203) 14% (29/205)
4% (7/174)
0 12% (28/235)
6% (12/204)
<1% (1/235) ベースラインのNS5A配列データが入手可能な患者を解析の対象とした。
SVR率（82％）は.前治療の部分奏功者84名と前治療の非奏功者119名で同じであった。ウイルス学的反応の発現は迅速であった（4週目に95％の患者でHCV RNA <LLOQ）．ウイルス学的効果は.人種.性別.年齢.IL28B対立遺伝子.肝硬変の有無による治療集団間の差はありませんでした。ベースラインのウイルス量によって分類されたすべての集団において.一貫して高いSVR率が達成されました。65歳以上の患者の88％（117/133人）がSVRを達成し.75歳以上の患者の100％（10/10人）がSVRを達成しました。
HALLMARK NIPPON（AI447026試験）は.インターフェロンαまたはβとリバビリン併用療法の効果が不十分であった（非奏功または部分奏功を含む）.あるいはインターフェロンベースの治療が不耐性／不適応であるジェノタイプ1bのC型慢性肝炎の日本からの患者さんを対象としたオープン試験です。反応性の低い患者および不耐性・不適合コホートには.ダルテグラビル塩酸塩錠60mgをアスラビルソフトゲル100mgと1日2回併用で24週間投与し.投与停止後24週間フォローアップを行いました。
HALLMARK NIPPON（AI447026）試験で治療を受けた222名の患者さんの年齢中央値は63歳（範囲：24～75歳）で.35％が男性でした。ベースラインの平均HCV RNA量は7 log10 IU/mLで.10％が代償性肝硬変（Child-Pugh A）であった。 87名のPoor Responderのうち.36名が部分奏功.48名が非奏功であった。インターフェロン不耐性／不適合コホート135名のうち.35名が不耐性.100名が不適合でした。反応不良コホートの患者の大多数は非IL28B CC遺伝子型であり.不耐性/不適合コホートの患者の大多数はIL28B CC遺伝子型であった。
HALLMARK NIPPON（AI447026）試験において.SVRを達成した患者と達成できなかった患者の転帰を患者集団別に表16に示す。また.表にはベースラインのNS5A耐性関連多型に応じた患者のSVR率もまとめています。これらの多型の発生率に関する情報は.[薬理学と毒性学]に掲載されています。
表16 HALLMARK NIPPON（AI447026試験）におけるジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者におけるダクラタスビル塩酸塩錠とアスルプリドソフトジェルの併用投与による治療成績
過去に反応不十分であった患者の治療成績
(部分反応者.非反応者)
n=87 インターフェロン不耐性・不適性
n=135SVR
すべて 81% (70/87) 88% (119/135) Y93HまたはL31F/I/M/Vaを含有するもの
Y93H.L31F/I/M/Vaなし
29% (4/14)
90% (65/72) 54% (13/24)
96% (100/104) 肝硬変
非皮膚炎性
91% (10/11)
79% (60/76) 91% (10/11)
88% (109/124) SVRが得られなかった患者さんの転帰
治療中のウイルス学的失敗
再発 13% (11/87)
8% (6/76) 4% (6/135)
8％（10/129）ベースラインの NS5A 配列データが入手可能な患者を解析対象とした。
先行反応不良者コホートでは.先行部分反応者の78％.先行非反応者の81％がSVRを達成した。不耐性/非適応者コホートでは.不耐性者の94％.不適応者の86％がSVRを達成した。ウイルス学的反応は迅速であった（4週目にHCV RNA <LLOQ が得られた患者の割合は96％であった）。性差.年齢.ベースラインのHCV RNA量.IL28B対立遺伝子状態.肝硬変の有無によるウイルス学的効果の差は.前治療の効果が不十分な患者およびインターフェロン不耐性／不適合集団では認められなかった。65歳以上の患者の91％（81/89）がSVR.75歳以上の患者の100％（4/4）がSVRを達成。
AI447031試験は.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎ウイルス感染症の一次治療として.ダルタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用投与またはテラプレビル＋ペグインターフェロンa-2b／リバビリン併用投与を24週間行った日本人患者を対象とする第3相オープンコントロール試験です。 SVR12（治療後12週間の追跡調査におけるHCV RNA < LLOQ TDまたはTND）率は.ダルタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用群で89％（106/119）.テラプレビル＋ペグインターフェロン＋リバビリン群で62％（69/111）でありました。ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用によるSVR率は.ベースラインのNS5A遺伝子多型の有無に影響された（表17参照）。
また.この試験では.以前のIFN含有レジメンで再発したC型慢性肝炎の患者さんに.ダクラタスビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用投与を24週間実施しました。再発した人のSVR12率は96％（21/22）であった。
表17：AI447031でダクラタスビル塩酸塩錠とアスルプリドソフトジェルを併用投与したジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者の治療成績治療成績主要症例
n=119 再発した人
n=22 SVR12
すべて 89% (106/119) 96% (21/22) Y93H または L31F/I/M/V を有するもの
    Y93H または L31F/I/M/V を使用しない場合 52% (11/21)
97% (95/98) 50% (1/2)
100% (20/20) Cirrhosisa
    非出血性 100％ (6/6)
88% (91/104) n/a
N/A SVRが得られない患者さんの転帰治療中のウイルス学的失敗
再発 3% (4/119)
8% (6/115) 0
5%（1/22） Fibrotest のスコアが線維化・肝硬変の進行を示す（METAVIR F4）ジェノタイプ 1a の C 型慢性肝炎
ジェノタイプ1型の慢性C型肝炎患者（ペグインターフェロンα＋リバビリンによる前治療が無効）を対象にダラクタビル塩酸塩錠とアスラビルのソフトスプレーを24週間併用した試験において.ジェノタイプ1a型の慢性C型肝炎患者9名中2名（22％）で投与後24週目にHCV RNAが検出されなかった。
ダラタビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用について
AI444040試験は.肝硬変を伴わないジェノタイプ1.2.3のC型慢性肝炎患者211人を対象に.ダラクタビル塩酸塩錠60mg1日1回およびソホスブビル400mg1日1回をリバビリン併用または併用せずに12週間または24週間投与しました。ジェノタイプ1型慢性肝炎患者167人のうち126人が初回投与患者.41人がプロテアーゼ併用患者です。阻害剤（PI）レジメン（BoceprevirまたはTelaprevir）治療失敗例。 211名の患者の年齢中央値は54歳（範囲：20-70）.53％が男性.83％が白人.12％が黒人.2％がアジア人でした。ジェノタイプ1型慢性肝炎の一次治療を受けた82名は12週間の治療を受け.その他の129名（ジェノタイプ1.2または3の一次治療を受けた患者とジェノタイプ1型のPI治療の前歴がある患者）は12週間の治療を受けました。その他の129名の患者（ジェノタイプ1.2.3の原発患者および前治療でPIが無効であったジェノタイプ1の患者）については.治療期間は24週間とし.全患者を治療後48週間まで観察した。 211名の患者さん全員の平均FibroTest（肝線維化の状態を評価する有効な非侵襲的診断法）スコアは0.460（範囲：0.03～0.89）であった。 2 型または 3 型の患者）は.F3 以上の重度の肝線維症を有していた。本試験の患者の大多数はIL-28B rs12979860の非CC遺伝子型（71％.うち98％は以前のPI療法が無効であった患者）であった。
ジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者の99％.ジェノタイプ2の患者の96％.ジェノタイプ3の患者の89％でSVRを達成しました。迅速な反応（4週目に97％以上の患者がHCV RNA&loQを達成）.慢性肝炎サブタイプ（1a/1b）やIL28B遺伝子型.リバビリン使用の影響は受けません。ジェノタイプ1型C型慢性肝炎の一次治療において.12週間の治療を受けた患者さんは.24週間の治療を受けた患者さんと同様の奏功率を示しました。
AI444040試験におけるSVRの成績とSVRが得られなかった患者の転帰を患者集団別に表18に示す。
表18 ジェノタイプ1.2.3型のC型慢性肝炎患者の治療成績ダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル（リバビリン併用または非併用）治療成績ジェノタイプ1型ジェノタイプ2型ジェノタイプ3型一次治療
n=126 TelaprevirまたはBoceprevirの治療失敗の前例あり
n=41 一次治療
n=26 一次治療
n=18 SVRa99% (125/126) 100% (41/41) 96% (25/26) 89% (16/18) ³ F3肝線維症 100% (41/41) 100% (20/20) 100% (8/8) 100% (5/5) SVR未実施患者の転帰 Virological breakthrough 0 0 6% (1/18) Relapse 0 0 0 6％（1/16）治療後のデータ欠落 1%（1/126） 0 4%（1/26） 0 a AI444040 試験において.31 名の被験者に 7 日間のソホスブビル単剤療法の導入期が与えられた。これらの被験者を除いた主要被験者のSVR率は.ジェノタイプ1型C型慢性肝炎で99％（110/111）.ジェノタイプ2型慢性肝炎で94％（16/17）.ジェノタイプ3型慢性肝炎で100％（11/11）であった。
ALLY-3（AI444218試験）は.ダラクタビル塩酸塩錠とソホスブビルを併用投与するオープン試験で.ジェノタイプ3のC型慢性肝炎の代償性疾患患者152名（n=101）または治療患者（n=51）を対象としました。治療対象となった患者のほとんどは.pegylated interferon/ribavirinによる治療の失敗例でしたが.7名の患者はsofosbuvirレジメンによる治療を受けたことがあり.2名の患者はシクロスポリンを含む治験薬のalisporivirレジメンによる治療を受けたことがありました。患者さんにはダクラタスビル塩酸塩60mg錠とソホスブビル400mgを1日1回12週間投与し.投与後24週まで観察しました。
ALLY-3（AI444218）で治療を受けた152名の年齢中央値は55歳（範囲：24-73）.59％が男性.90％が白人.5％がアジア人.4％が黒人であった。患者の大半（71％）はベースラインのHCV RNA量が800,000 IU/mL以上.21％は代償性肝硬変.20％は線維化ステージF4（FibroTest結果による）.40％はIL28B rs12979860 CC genotypeであった。
ALLY-3試験におけるSVRの成績とSVRが得られなかった患者の転帰を患者集団別に表19に示す。
表19 ALLY-3（AI444218）のジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者にダクラタスビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用投与を行った際の転帰治療成績 Primary n=101 Treated n=51 Total n=152SVR12 All 90%(91/101) 86%(44/51) 89%(135/152) Cirrhosisa 58%(11/19) 69% (9/13) 63% (20/32) 非白癬菌 97% (73/75) 94% (32/34) 96% (105/109) SVRのない被験者の転帰12 治療中のウイルス学的失敗b1% (1/101) 0 0.7% (1/152) 再発9% (9/100) 14% (7/51) 11% (16/151) ).肝硬変の状態が不明または不確定であった11名の患者。
b HCV RNAが治療終了時に検出された患者は1名であった。
SVR12率は.年齢.人種.性別.IL28B対立遺伝子の有無.ベースラインのHCV RNA量が異なる患者においても同等であった。
ALLY-2（AI444216試験）は.153名のHCV/HIV共感染患者を対象としたオープン試験で.ダルテグラビル塩酸塩錠とソホスブビルを12週間投与した試験です。ジェノタイプ1.2.3.4.5.6のC型慢性肝炎患者を対象とし.原発性C型慢性肝炎患者（n=101）および治療中のC型慢性肝炎患者（n=52）が含まれています。ダルテグラビル塩酸塩の用量は1日1回60mg（抗レトロウイルス薬の併用により用量調節）.ソホスブビルの用量は1日1回400mgとした。
153人の患者の年齢中央値は53歳（範囲：24-71）.88％が男性.63％が白人.33％が黒人.1％がアジア人でした。患者の68％がジェノタイプ1aのC型慢性肝炎.15％がジェノタイプ1b.8％がジェノタイプ2.7％がジェノタイプ3.2％がジェノタイプ4でした。大多数の患者（80％）はベースラインのHCV RNA量が80万IU/mL以上であり.16％が代償性肝硬変.27％がIL28B rs12979860 CC遺伝子型であった。 HIV併用療法では.PI系レジメン（ディリナビル＋リトナビル.アタザナビル＋リトナビル.ロピナビル／リトナビル）が46％.NNRTI系レジメン（エファビレンツ.ネビラピン.リルピビリン）が26％.インテグラーゼ阻害剤系レジメン（ラルテグラビル.ドルテグラビル）が26％でありました。 2名の患者はHIVの併用療法を受けていない。
ALLY-2（AI444216）のSVRの成績とSVRが得られなかった患者の成績を患者集団別に表20に示す。
表20 ALLY-2（AI444216）においてダクラタスビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用投与を受けたジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者の転帰一次治療の結果
n=101 処理済みa
n=52 SVR12 97% (98/101)98% (51/52) 肝硬変患者b, c 89% (8/9)93% (14/15) 非肝硬変患者c98% (88/90)100% (34/34) 遺伝子型1 96% (80/83 )98% (43/44) 1a
    1b96% (68/71)
100% (12/12) 97% (32/33)
100% (11/11 )遺伝子型 2100% (11/11)100% (2/2)genotype 3100% (6/6 )100% (4/4)genotype 4100% (1/1)100% (2/2)Outcome on treatment SVR12 のない被験者 virological failured 1% (1/101)0 relapse 1% (1/100)2% (1/52)All Rights Reserved. 治療後のデータ欠落1% (1/101)0a 前治療はインターフェロン49人.ソホスブビルとリバビリン3人。
b 肝硬変を伴うジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者22/127.肝硬変を伴うジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者1/13.肝硬変を伴うジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者1/10.肝硬変を伴うジェノタイプ4の患者なし。
c 5人の患者の肝硬変の状態は決定されていない。
d 1名の患者が治療終了時に測定可能なHCV RNAを有していた。

SVR12率は.適用された抗レトロウイルス薬併用療法（CART）にかかわらず.高いものでした。 SVR12は.PI系レジメン投与群の98％（46/47）.NNRTI系レジメン投与群の100％（28/28）.インテグラーゼ阻害剤投与群の92％（23/25）.抗レトロウイルス併用療法を受けていない患者のうちSVR達成者は1名であった。 SVRは.PIベースのレジメンを投与されたC型慢性肝炎患者の96％（22/23）.NNRTIベースのレジメン投与患者の100％（12/12）.インテグラーゼ阻害剤ベースのレジメン投与患者の100％（14/14）.ヌクレオシドアナログのみの投与患者2名.抗レトロウイルス剤の併用療法を行っていない患者1名に達成されています。
SVR率は.年齢.人種.性別.IL28B対立遺伝子の有無.ベースラインのHCV RNA量が異なる患者間で同等であった。
ALLY-1（AI444215）は.ダクラタスビル塩酸塩錠.ソホスブビル.リバビリンのオープン試験で.進行肝硬変（n=60）または肝移植後再発のC型慢性肝炎患者（n=53）113名を対象としています。ジェノタイプ1.2.3.4.5.6のC型慢性肝炎患者が登録されました。患者さんにはダルテグラビル塩酸塩錠60mgを1日1回.ソホスブビル400mgを1日1回.リバビリンを12週間継続投与し.投与後24週間までフォローアップを行いました。リバビリンの初期投与量は.ヘモグロビンおよびクレアチニンクリアランス検査の結果に応じて調整し.1日600mgを食事とともに投与することが推奨されています。忍容性があれば.リバビリンの投与量を1000mg/日まで増量することができます。追跡期間中に再発した患者さんには.再度DAKLINZA.ソホスブビル.リバビリンを24週間投与し.その後さらに24週間の追跡を行いました。
ALLY-1（AI444215）試験で治療を受けた113名の患者の年齢中央値は59歳（範囲：19-82）.患者の67％が男性.96％が白人.4％が黒人.1％がアジア人であった。ほとんどの患者（59％）は治療を受けており.ほとんどの患者（71％）はベースラインのHCV RNA量が80万IU/mL以上でした。患者の58％はジェノタイプ1aのC型慢性肝炎.19％はジェノタイプ1b.4％はジェノタイプ2.15％はジェノタイプ3.4％はジェノタイプ4.1％はジェノタイプ6でした。コホート内の肝硬変患者60名のうち.20％がChild-PughクラスA.53％がChild-PughクラスB.27％がChild-PughクラスCであった。肝硬変コホートの進行性肝疾患スコア（MELD）の中央値は13（範囲：8～27）でした。移植後患者53人のコホートの大半（55％）はF3またはF4の線維化（FibroTestの結果に基づく）でした。全113例のうち77％がIL28B rs12979860の非-CC遺伝子型であった。
ALLY-1（AI444215）のSVRアウトカムとSVRが得られなかった患者のアウトカムを患者集団別に表21に示す。
表21 ALLY-1（AI444215）でダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリンを投与した肝移植後の進行肝硬変又はC型慢性肝炎再発患者における治療成績治療成績進行肝硬変
n=60 移植後 n=53 SVR12 全て 83% (50/60) 94% (50/53) Child-Pugh A 92% (11/12) Child-Pugh B 94% (30/32) Child-Pugh C 56% (9/16) MELDスコア ³15 <1567% (14/21) 87% ( 34/39）ジェノタイプ 1a, b 82% (37/45) 95% (39/41) ジェノタイプ 2 80% (4/5) – ジェノタイプ 3 83% (5/6) 91% (10/11) ジェノタイプ 4 100% (4/4) – ジェノタイプ 6- 100% (1/1) SVR 未発症者の転帰治療中のウイルス学的失敗c2% (1/60) 0 再現 16% (9/58) 6% (3/53) a Genotype 1a：肝硬変が進行した患者では76% (26/34) .移植後の患者では97% (30/31) でした。 Genotype 1b：進行性肝硬変患者において100％（11/11）.移植後患者において90％（9/10）。
b ジェノタイプ1型の進行性C型肝炎患者では.Child-Pugh Aの91％（10/11）.Child-Pugh Bの92％（22/24）.Child-Pugh Cの50％（5/10）がSVR12を達成しました。
c HCV RNAが治療終了時に検出された患者は1名であった。
SVR率は.年齢.人種.性別.IL28B対立遺伝子の有無.ベースラインのHCV RNA量が異なる患者においても同等であった。肝硬変コホートでは4名の肝細胞癌患者が治療開始1〜71日後に肝移植を受け.4名中3名は移植後12週間後に延長治療を受け.1名は移植前に23日間治療を受け延長治療は受けませんでした。 4 名全員で SVR12 が達成された。
ダラタビル塩酸塩錠とペグインターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用療法
COMMAND試験では.ジェノタイプ1型（COMMAND-3.AI444052）およびジェノタイプ4型（COMMAND-4.AI444042）の成人原発性C型肝炎患者の治療において.ダクラタスビル塩酸塩錠とペグインターフェロン／リバビリンとの併用療法の有効性および安全性が.レスポンスガイドレジメンに従って評価されました。ダクラタスビル塩酸塩錠とペグインターフェロン/リバビリンを併用し.レスポンスガイドレジメンに従って24週間または48週間投与しました。患者は24週間のdaclatasvir塩酸塩錠/pegIFN/RBV投与を受け.投与4週目と12週目の両方でHCV RNA非検出（eRVR）を達成した患者は24週目に治療を完了しました。治療開始4週間と12週間の両方でHCV RNAが非検出とならなかった患者さんには.さらに24週間のpegIFN/RBV治療が行われました。
COMMAND-3（AI444052試験）は.ダルテグラビル塩酸塩錠60mg1日1回（n=402）またはテラプレビル750mg1日3回（n=200）＋pegIFN/RBVによる患者治療試験である。
602人の患者の年齢中央値は48歳（範囲：18〜71）.92％が白人.5％が黒人／アフリカ系アメリカ人.1％がアジア人だった。患者の33％がジェノタイプ1aのC型慢性肝炎.67％がジェノタイプ1bのC型慢性肝炎.11％が補償肝硬変.76％がIL-28B rs12979860非CC遺伝子型を有していた。サブグループ（年齢.性別.ベースラインのウイルス量.肝硬変の状態.IL28B遺伝子型を含む）全体において.ダクラタスビル塩酸塩錠＋pegIFN/RBVを投与したジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者のSVR12は.テラプレビル＋pegIFN/RBV投与患者より高かった（表22を参照のこと）。
表22.
COMMAND-3（AI444052試験）でプライム化されたジェノタイプ1型C型慢性肝炎患者に対するダラクタビル塩酸塩錠とペグIFN/リバビリン併用投与の.テラプレビルとペグIFN/リバビリン併用投与に対する治療成績パラメータジェノタイプ1b型慢性肝炎 C型1a型慢性肝炎ダラクタビル塩酸塩錠＋の結果。 pegIFN/RBV
n=268 Telaprevir + pegIFN/RBV
n=134 Dalatavir hydrochloride tablets + pegIFN/RBV
n=134テラプレビル＋pegIFN/RBV
n=66SVRa 85% (228/268) 81% (109/134) 65% (87/134) 70% (46/66)
肝硬変 77% (20/26) 67% (10/15) 56% (9/16) 56% (5/9)
非出血性 86% (208/242) 83% (99/119) 66% (78/118) 72% (41/57)
後天性eRVR94% (189/201) 88% (86/98) 90% (65/72) 86% (31/36)
eRVRが得られない 58% (39/67) 64% (23/36) 36% (22/62) 50% (15/30) ウイルス学的失敗 On-treatment virological failure 8% (21/268) 2% (3/268) 22% (29/268) 15% (10/268) 再発 5% (12/244) 15% (20/131) 9% (9/131) 102） 6%（3/53）治療後 12 週目のデータ欠落 3%（7/244） 2%（2/131） 9%（9/102） 13%（7/53） a 修正 intention-to-treat 解析（治療後 12 週目のデータ欠落患者を治療失敗とみなした）。ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎に対するSVR率の差（95％信頼区間）（ダクラタスビル塩酸塩錠/pegIFN/RBV-テラプレビル/pegIFN/RBV）（主要評価項目）: 4.3%（-3.3, 11.9）] とした。 95％信頼区間の下限は-12％以上であり.非劣性であることを示した。
COMMAND-4（AI444042試験）で治療を受けた患者の年齢中央値は49歳（範囲：20～71）.77％が白人.19％が黒人/アフリカンアメリカン。10％が代償性肝硬変.75％がIL-28B rs12979860非CC遺伝子型だった。 -28B CC遺伝子型患者では.非CC遺伝子型患者よりもSVR12が高く.ベースラインのHCV RNAが80万IU/ml未満の患者では.ダルテグラビル塩酸塩錠を投与した患者のSVR12は.すべてのサブグループでプラセボ投与した患者よりも高い値を示した。
表23 COMMAND-4試験（AI444042試験）でプライム化されたジェノタイプ4型C型慢性肝炎患者におけるダラクタビル塩酸塩とペグインターフェロンアルファ/リバビリン併用投与の成績ダラクタビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン併用投与
n=82 ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン
n=42SVR12
肝硬変
非出血性 82% (67/82)
78% (7/9)b
81% (56/69)b43% (18/42)
25% (1/4)
45% (17/28) 治療中のウイルス学的障害治療中のウイルス学的障害c
再発 10％ (8/82)
3% (2/74) 36% (15/42)
30% (8/27) a フォローアップ12週目にデータが欠落している患者は.次に入手可能なHCV RNA値<LLOQがあれば.レスポンダーと見なす。
b ダルテグラビル塩酸塩錠＋ペグインターフェロンα／リバビリン群の4名は肝硬変の状態を報告していない。
長期的なフォローアップ
第2相及び第3相試験において.ダクラタスビル塩酸塩錠の投与終了後3年までの奏功持続性を評価した進行中の追跡試験のデータは限られています。ダクラタスビル塩酸塩錠とソフトスプレー・カプセルの併用投与を受け.SVR12を獲得した224例（SVR12獲得後の追跡期間中央値は約8.5カ月）のうち.1例（&lt；1%）が再発を発症しました。ダラクタビル塩酸塩とソホスブビル（±リバビリン）の併用療法でSVR12を獲得した28例では再発はなく.SVR12獲得後の経過観察期間の中央値は約14.5カ月であった。ダクラタスビル塩酸塩錠とペグインターフェロンα／リバビリンとの併用により.SVR12を獲得した194例中4例（2％）に再発が認められ.SVR12獲得後の追跡期間中央値は約22カ月であった。
[薬理学と毒性学］。
作用機序

ダクラタスビル塩酸塩は.HCV複製複合体の必須構成要素である多機能タンパク質.NS5Aの阻害剤である。ダクラタスビル塩酸塩は.ウイルスRNAの複製とウイルス粒子の集合を阻害する。 In vitroおよびコンピュータモデリングのデータから.ダラクタビル塩酸塩がタンパク質領域1内のN末端と相互作用し.NS5Aの機能を妨げる構造上の歪みをもたらすことが示唆されています。
抗ウイルス作用

ダラタビル塩酸塩は.HCVジェノタイプ1-6の臨床分離株をコードするNS5A配列の完全長／キメラレプリコンを阻害する。 0.002 nM (範囲 0.00070.006 nM, n=30), 0.008 nM (範囲 0.005-0.02 nM, n=5), 0.2 nM (範囲 0.006-3.2 nM, n=17) and 0.003 nM (範囲 0.001-0.007 nM, n=4). 薬剤耐性に関連するアミノ酸座28.30.31または93の多型を含む遺伝子1a.1b.2.3および4の被験者由来のレプリカについて.塩酸ダルテグラビルの阻害活性は.EC50値の中央値がそれぞれ76 nM（4.6-2409 nM.n=5）.0.05 nM（0.00210 nM.n=12）と低下していることが確認されています。 17.5 nM (range 0.3-60 nM, n=16), 1835 nM (range 1.3> 5000 nM, n=8) and 0.035 nM (range 0.007-158 nM, n=10).
ジェノタイプ5の被験者由来のNS5Aハイブリッドレプリコンでは.ダルテグラビル塩酸塩のEC50値の中央値は0.004 nM（範囲0.003～0.019 nM.n=3）であり.これに対してジェノタイプ6由来の単一HCVレプリコンの阻害は0.054 nMであった。
細胞培養のHCVレプリコンベースのシステムを用いた複合抗ウイルス活性試験において.ダラタビル塩酸塩はインターフェロンアルファ.HCV NS3プロテアーゼ阻害剤.HCV NS5Bヌクレオシド類似体およびHCV NS5B非ヌクレオシド阻害剤との重畳的相乗効果を示しました。
ファーマコダイナミクス
ダルテグラビル塩酸塩60mg及び180mgのQTc間隔に対する影響を.56名の健常者を対象とした無作為化.部分盲検.プラセボ対照.陽性対照.完全QT試験で評価しました。ダラクタビル塩酸塩60mgまたは180mgの単回投与では.QTc間隔（Fridericia法（QTcF）で補正）に臨床的に意味のある影響は認められなかった。ダクラタスビル塩酸塩の血漿中濃度上昇とQTc間隔の変化との間に有意な関係は認められなかった。ダルテグラビル塩酸塩として180mgの投与により.臨床的に期待される最高の血漿中濃度を達成することが期待されます。
薬剤耐性
細胞培養
HCVジェノタイプ1-6における塩酸ダクラタスビル耐性に関連するアミノ酸置換は.細胞ベースの複製サブシステムで選択され.NS5AのN末端100アミノ酸領域で観察されました。安定した遺伝子型1aのレプリコン細胞株の表現型解析の結果.M28T.Q30H.Q30R.L31V.Y93Cの置換を含む遺伝子型1a変異体のレプリコンは塩酸ダクラタスビルに対して500倍以上感受性が低いことが示された。 L31M/Y93HとL31V/Y93Hの複合置換を有するGenotype 1bは.daclatasvir hydrochlorideに対して>8000倍の感度低下を示していた。 F28S.C92R.Y93Hに置換した遺伝子型2aは塩酸ダクラタスビルに対して470倍以上感受性が低く.Y93Hに置換した遺伝子型3aは塩酸ダクラタスビルに対して2738倍も感受性が低かった。 R30G/S.L30H/R.Y93H/Rを持つ遺伝子型4aレプリカは塩酸ダクラタスビルに対して143倍以上感受性が低下した。 L31F/K56RおよびL31V/K56R置換を併せ持つGenotype 5aは.塩酸ダクラタスビルに対して>6000倍の感受性を示した。 L31M.P32L.P32S.T58Nに置換した遺伝子型6aは塩酸ダクラタスビルに対する感受性が382倍以上減少していた。
交差抵抗
ダラクタビル塩酸塩に関連する耐性変異体を含むHCV複製体は.インターフェロンαや.NS3プロテアーゼ阻害剤およびNS5Bポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド）などの異なる作用機序の抗HCV薬に対して完全に感受性を維持しています。
臨床試験
ベースラインのHCV多型が治療効果に与える影響
NS5A多型の影響はプロトコールに依存するものであった。
ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用について
第3相臨床試験HALLMARK ASIA（AI447036）において.NS5A配列データがあり.インターフェロンαに不耐または不適格であったジェノタイプ1b HCV感染者159名におけるベースライン時のL31F/I/M/VまたはY93H座におけるNS5A多型の発生率は12%（19/159）. <1% でした。 (ウイルス学的効果がなく，ベースラインのNS5A配列を確認した13例中8％（1/13）がL31M単独，77％（10/13）がY93H単独のウイルスであった．
ベースラインでウイルスL31（M）またはY93（H）遺伝子座のNS5A多型が検出された患者では.アスラビルソフトゲルおよびダクラタスビル塩酸塩錠の有効性が低下した：ウイルスL31MまたはY93H多型を有する患者の全SVR率は42％（8/19）であるのに対し.137%（10/19）であった。 139）.【臨床試験】をご参照ください。
ジェノタイプ1bのHCV感染症患者を対象とした第2/3相国際共同治験のプール解析では.ベースラインでウイルスのL31（F.I.M.V）またはY93（H）遺伝子座にNS5A多型が検出された患者において.ダルテグラビル塩酸塩錠とアズラビルソフトゲルの併用投与の効果が低下することが示されました。 L31F/I/M/VまたはY93H多型を有する患者の全SVR率は42％（59/142）であったのに対し.L31F/I/M/VおよびY93H多型が認められなかった患者では93％（792/850）でした（【臨床試験】を参照）。
NS5Aの配列データが入手可能な第2/3相国際共同治験に参加したジェノタイプ1b HCV感染患者992名のうち.ベースラインでL31F/I/M/VまたはY93Hを有するNS5A多型の発現率は14％（142/992名）.Y93HなしのL31F/I/M/Vは4％（38/992名）.10％（99/992名）でした。はL31F/I/M/Vを伴わないY93Hであり.0.5%（5/992）はL31F/I/M/V+Y93Hの複合型ウイルスであった。ベースラインのNS5A配列データを有するウイルス学的失敗患者141人のうち.15％（21/141人）はL31F/I/M/Vのみ.41％（58/141人）はY93Hのみ.3％（4/141人）はL31F/I/M/V+Y93Hであった。
ダラタビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用について
第2相及び第3相試験のプール解析では.（ダクラタスビル塩酸塩錠及びソホスブビルをリバビリン併用又は非併用で12週間又は24週間継続投与した患者）ベースラインのNS5A配列が入手できた患者の19％（116/605人）において（ジェノタイプ1a 32/295, ジェノタイプ1b 15/75, ジェノタイプ2 33/36, ジェノタイプ3 31/192, 4/6人の患者が対象および1/1遺伝子型6）.NS5A多型は.ベースラインのダクラタスビル塩酸塩錠耐性関連アミノ酸座（28.30.31または93）で検出された。これらのNS5A多型は.ジェノタイプ1aの患者ではM28T/V, Q30E/H/L/R, L31M または Y93C/H/L/N/S, ジェノタイプ1bの患者では R30K/M/Q, L31M または Y93H, ジェノタイプ2の患者では F28L または L31M そしてジェノタイプ3の患者では M28V, A30E/K/S/T/ が含まれていました。 V.L31M.Y93Hはジェノタイプ4の患者.L28M.L30Rはジェノタイプ6の患者.F28M/V.R30Sはジェノタイプ6の患者を対象とした。
全体として.ベースラインのNS5A多型が28.30.31.93番にある患者とない患者のSVR12率は.それぞれ88％（102/116）と96％（469/489）であった（表24を参照）。 SVR12率は.ベースラインのNS5A多型がある患者とない患者で高く.それぞれ95%（83/87）と99%（350/353）であった。肝硬変患者におけるベースラインNS5A多型の有無によるSVR12率は53％（11/21）.85％（77/91）であった。肝硬変不全患者10人は.ベースラインNS5A多型を有していた：遺伝子型1aの患者ではM28T（n=1）.L31M（n=2.いずれもChild-Pugh B）.Y93N（n=1）.遺伝子型3ではA30K（n=1）。はA30K（n=1）.Y93H（n=3）.A30T（n=1）であり.遺伝子型2の患者はL31M（n=1.Child-Pugh C）であることが判明した。 NS5A多型が検出されなかった14例中6例はChild-PughクラスCであった．
すべての集団の配列決定に基づき.ソホスブビル耐性に関連する置換S282Tは.第2相または第3相試験のすべての患者においてベースラインのNS5B配列で検出されませんでした。
表24：ダルテグラビル塩酸塩錠＋ソホスブビル（リバビリン併用または非併用）を12週間または24週間投与したベースラインの肝硬変患者／非肝硬変患者のSVR12反応に対するNS5A多型（アミノ酸アミノ部位28.30.31または93）の影響 NS5A配列を有する患者のSVR12率ベースラインNS5A多型検出a ベースラインNS5A多型なし合計a 88％（Total (104/118) 96% (469/489) 肝硬変患者 57% (13/23) 85% (77/91) 遺伝子型1a 33% (2/6) 88% (42/48) 遺伝子型1b 0100% (12/12) 遺伝子型2 83% (5/6)0 遺伝子型3 29% (3/8)a 73% (22/30) 遺伝子型4 100% (3/3)a100% (1/1) 肝硬変のない患者 95% (83/87)99% (350/353) ジェノタイプ 1a
100％（24/24）100％（186/186）ジェノタイプ1b
100%（11/11）100%（42/42）ジェノタイプ2 100%（27/27）100%（3/3）ジェノタイプ3 83%（19/23）98%（118/121）ジェノタイプ4 100%（2/2）100%（1/1） 53人の肝臓移植患者に対してダクラタスビル塩酸塩錠＋ソホスブビル＋リバビリン投与または非投与で12週間投与した場合。移植後の患者さんでは.ベースラインのNS5A多型（28.30.31.93）の有無は奏効率に影響せず.これらの多型を持つすべての患者さん（n=8）がSVR12を達成しました。この患者集団は表の合計に含まれていますが.肝硬変を持つ患者と持たない患者には含まれません。
ダラタビル塩酸塩錠.ペグインターフェロンアルファ.リバビリン
ダルタビル塩酸塩錠のin vitroにおける感度低下を引き起こすことが知られている治療前のNS5A多型は.ジェノタイプ1a HCVの7％（9/125）.ジェノタイプ1b HCVの16％（8/50）.ジェノタイプ4プライムの63％（59/94）に認められた（ジェノタイプ1a：M28T.Q30H/R.L31M/V.Y93H/N；ジェノタイプ1b：M28T.Q30H/R.Y93H/N；ジェノタイプ4：M31M/V）。 : L31M, Y93C/H; 遺伝子型4: L28M, L30C/R, M31V)がある。これらの治療前のNS5A耐性関連多型を持つ患者の大多数がSVRを達成した［遺伝子型1a 56% (5/9), 遺伝子型1b 75% (6/8), 遺伝子型4 83% (49/59)]．
治療後.SVRが得られなかった患者さんで出現した耐性関連バリアント
ダラタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用について
第3相臨床試験HALLMARK（AI447036試験）においてダラクタビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用投与を受けたインターフェロンアルファ治療不耐性又は不適応のジェノタイプ1b HCV感染患者の解析では.ウイルス学的不成功を示した患者の13/13（100%）が治療中のウイルスNS5Aアミノ酸置換を検出し耐性データを有していました（Table 25). これらの患者全員（13/13.100％）が.治療中にウイルスNS5Aアミノ酸部位L31および/またはY93とNS3アミノ酸部位D168にアミノ酸置換を有していた。
表25 HALLMARK ASIA試験（AI447036）：SVR24が得られなかった患者におけるダクラタスビル塩酸塩錠＋アスラビルソフトゲルの治療上のアミノ酸置換区分（％.n）ジェノタイプ1b
n = 13* SVR24 がなく.NS5A と NS3 の配列データがある被験者13 NS5A 遺伝子座における治療中の NS5A 置換 31, 93 100% (13/13) L31: F, M, V 92% (12/13) Y93H 23% (3/13) L31F/V と Y93H 15% (2/13) NS3 遺伝子座における NS3 置換56, 155, 168 168での治療でNS3置換。
100% (13/13) Y56: H 23% (3/13) R155: Q 8% (1/13) D168: A, E, N, T, V, Y 100% (13/13) *重大な有害事象（Adams-Stokes症候群.不整脈.冠動脈）により25日目に1名が死亡した。この患者は非生理学的障害とみなされ.抵抗性解析には含まれなかった。
ダルテグラビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用投与を受けたジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者［AI447011.AI447017.AI447031.HALLMARK NIPPON（AI447026）及びHALLMARK DUAL（AI447028）試験のプール解析］において.以下のような症状が現れた132名の患者を対象としました。治療後のNS5Aアミノ酸置換が検出可能な患者のうち.ウイルス学的失敗及び利用可能な耐性データ131例（99％）（表26参照）。 NS5AとNS3の耐性データが得られた135例のうち108例（80％）では.NS3のD168部位とNS5AのL31およびY93部位に検出可能な複合置換が認められた。
表26 ダラタビル塩酸塩錠＋アスラビルソフトジェルの第2相及び第3相臨床試験においてSVR12が得られなかった患者のプールデータにおける投与後のNS5Aアミノ酸置換数。
分類（%, n）ダラタビル塩酸塩錠＋アスラビルソフトゲルジェノタイプ 1b
SVR12 が得られず.ベースラインと治療失敗時に NS5A 配列データがあった被験者 n=132 NS5A の 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 93 遺伝子座の置換率 98% (130/132) L31: F, I, L, M, V 69% (91/132) Y93: C, H, N 48% (64/132) Y93H 46% (61/132) L31X と Y93X a27% (36/132) L28M/T, P29S/Δb, R30G/H/P/Q, Q54H/Y, P32F/L/Δb, P58A/G/S または Q62D/Ec L31F.I.M または V と Y93H または N は 10% X未満である。
Δは特定のアミノ酸の欠失を表す。
治療中のジェノタイプ1aの被験者におけるNS5A M28T置換の発生率は10％未満である。
ダラタビル塩酸塩錠とソホスブビルの併用について
第2相または第3相試験（ダクラタスビル塩酸塩錠とソホスブビルを併用し.リバビリンを含むまたは含まない12週間または24週間の治療を受けた629例）のプール解析では.このうち36例がウイルス学的失敗または試験の早期終了とHCV RNA値1,000 IU/ml超による耐性について分析されています。表27は.NS5A耐性の治療関連置換を観察した結果である。
表 27：SVR12 のないジェノタイプ 1～3 の HCV 感染者における治療中または追跡調査中の新しい HCV NS5A 置換のまとめ分類/置換のまとめ n（％）ジェノタイプ 1a ジェノタイプ 1b ジェノタイプ 2 ジェノタイプ 3 n=301 n=79 n=44 n=197 非応答者（SVR12 なし） 14*1 2*21** ベースラインおよびベースライン後の配列がある 12 1 1 20 NS5A RAVの有無*** 83% (10/12) 100% (1/1) 0 80% (16/20) M28: T 17% (2/12) — 0 Q30: H, K, R 75% (9/12) — — L31: I, M, V 17% (2/12) 0 5% (1/20) P32-欠失 0 100% (1/1) 0 0 H58: D, P 17% (2/12) – – – S62: L – – 10% (2/20) Y93: C, H, N 17% (2/10) 0 0 55% (11/20) * 1名欠員あり。
** SVRを達成できなかった患者（非SVR）1名
*** アミノ酸配列28.29.30.31.32.58.62.92.93でモニターされたNS5A RAV。
SVR12以外のジェノタイプ3のHCV感染者で.ソホスブビル耐性に関連する置換型S282Tを発現したのは1例のみであった。
ダラタビル塩酸塩錠とペグインターフェロンアルファおよびリバビリンとの併用療法
一次治療患者および前治療の不応者210名（ジェノタイプ1a 153名，ジェノタイプ1b 57名）において，大部分がNS5A耐性に関連した置換を起こした（ジェノタイプ1a 91% [139/153], ジェノタイプ1b 86% [49/57]）． NS5Aの置換部位は，Q30EまたはQ30RとL31Mの組み合わせが最も多く検出された． NS5Aの置換は，ジェノタイプ1aの失敗例のほとんど（91％，127/139例）でQ30に，ジェノタイプ1bの失敗例のほとんどでL31（76％，37/49）またはY93H（69％，34/49）に検出された．治療失敗時に複合型NS5A変異が74％（36/49）の患者で検出された。69％（25/36）の患者は治療中にL31M/V-Y93Hの両方を持ち.31％（11/36）は治療中に生じた一方の遺伝子座の置換と治療前に存在したもう一方の遺伝子座の置換を有していた。
薬剤耐性に関連する置換基の持続性
現在進行中の観察型長期追跡試験では.ダルテグラビル塩酸塩錠による耐性代替の持続性を評価しており.現在までに.ダルテグラビル塩酸塩錠とペグインターフェロン／リバビリンおよび／またはNS3プロテアーゼ阻害剤アスラビルソフトゲルとの併用に関する中間解析が1件のみ実施されています。治療後2年まではすべての遺伝子型においてNS5Aの耐性関連置換が認められましたが.NS5Aの耐性関連置換の部分的な置換も認められました。ダクラタスビル塩酸塩耐性変異体の存在による長期的な臨床的影響は不明である。
がん原性.変異原性.生殖能力障害

ダクラタスビル塩酸塩は.マウスではヒト推奨用量AUC値の8.7倍まで.ラットではヒト推奨用量AUC値の4.7倍までのAUC値で発がん性がない。 in vitro変異原性（Ames）試験.チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた哺乳類変異試験.ラットの経口小核試験では.変異原性及び染色体破壊の証拠は認められなかった。
ダクラタスビル塩酸塩は.調査したいずれの用量においても雄ラット及び雌ラットの生殖能力に影響を与えなかった。男性では，生殖に関するエンドポイントへの影響は，200 mg/kg/日の用量レベルでの前立腺/精嚢重量の減少および異常精子のわずかな増加にとどまったが，生殖能力への悪影響および生存精子数への影響は観察されなかった．男性におけるこの用量レベルでのAUCは.ヒトの推奨用量の19倍であった。
動物毒性学
ダルテグラビル塩酸塩を10週間投与した幼若ラットの毒性プロファイルは.成体ラットで観察されたものと同様であった。調査した最高用量レベルは副腎肥大と関連しており.AUCはヒトの推奨用量の7.8倍であった。幼若ラットにおける無毒性量（NOAEL）のAUC値は.ヒトの推奨用量のAUCの3.1倍であった。
薬物動態] 薬物動態
健康成人およびC型慢性肝炎患者を対象にダラクタビル塩酸塩の薬物動態を検討した結果，HCV感染者における1日1回60 mgとペグインターフェロンα／リバビリン併用時の幾何平均値（CV％）は1156（30.4）ng/ml，AUC 0-24hは1.5（0.5）であり，Cmaxは1.5（0.6）であった． 12175 (37.2) ng*h/ml.Cminは221 (54.4) ng/mLであった。
吸収とバイオアベイラビリティ
ダクラタスビル塩酸塩錠は.複数回の経口投与により容易に吸収され.血漿中濃度のピークには1～2時間で到達する。ダルテグラビル塩酸塩のCmax.AUCおよびCminは用量に比例して増加する。 1日1回の投与で4日後に定常状態に到達する。ダラタビル塩酸塩の60 mgの用量レベルでの曝露量は.健康な被験者とHCV感染者の間で同程度であった。
ヒトCaco-2細胞を用いたin vitro試験により.ダラクタビル塩酸塩がP-gpの基質であることが示されています。また.錠剤の絶対的バイオアベイラビリティは67％であった。
経口吸収に及ぼす食物の影響
高脂肪食（約1000kcal.脂肪由来約50％）後にダクラタスビル塩酸塩60mg錠を投与した健康被験者では.空腹時の投与と比較してCmaxおよびAUCがそれぞれ28％および23％減少した。ダラクタビル塩酸塩60mg錠は軽食（約275kcal.脂肪由来約15％）の後に投与しても曝露量は減少しなかった。
流通
HCV感染者におけるダクラタスビル塩酸塩の定常状態での蛋白結合率は.検討した用量範囲（1mg～100mg）で約99％であり.用量依存性は認められませんでした。 In vitro試験において.ダラクタビル塩酸塩の肝細胞への能動的および受動的な輸送が確認され.能動的輸送が優勢であった。活性輸送はOCT1と.有機アニオン輸送タンパク質（OAT）2.タウロコール酸共輸送ペプチド（NTCP）またはOATPを除く未同定の取り込み輸送タンパク質によって媒介されていた。
メタボリズム
In vitro試験において.ダルテグラビル塩酸塩はCYP3A基質であり.CYP3A4が代謝に関与する主要なCYPアイソフォームであることが示されています。循環代謝産物はいずれも親薬濃度レベルの5％を超えていない。
消去
HCV感染者に14C-ダルテグラビル塩酸塩を単回経口投与したとき.総放射能の88％が糞便中に回収され（53％が原薬として）.6.6％が尿中に排泄された（主に原薬として）。ダクラタスビル塩酸塩錠60mgを経口投与後.100μg［13C,15N］-ダクラタスビル塩酸塩を静脈内投与したときの総クリアランスは4.24L/hであった。
特殊な集団
腎臓障害
腎機能が正常な非HCV感染者［Cockcroft-Gault CrCL式によるクレアチニンクリアランス（CrCL）が90mL/min］と比較して.CrCL値が60.30.15mL/minの被験者では.ダクラタスビル塩酸塩の推定AUCがそれぞれ26%.60%および80%高くなることが示された。未変化体ダクラタスビル塩酸塩の推定AUCは.CLcr値が60.30.15mL/minの被験者では.腎機能が正常な被験者と比較してそれぞれ18％.39％.51％高い値を示した。血液透析を必要とする末期腎臓病の被験者では.腎機能が正常な被験者と比較して.ダクラタスビル塩酸塩のAUCが27％増加し.未抱合ダクラタスビル塩酸塩のAUCが20％増加しました。軽度から中等度の腎機能障害を有するC型慢性肝炎患者を対象とした薬物動態解析において.CrCLは統計的に有意な共変量として定義され.中等度の腎機能障害を有する被験者で曝露量が多くなったが.この程度の影響はダルテグラビル塩酸塩の薬物動態パラメータに臨床的に意味のある影響を与えるとは考えられない（［用法・用量］を参照のこと）。
肝機能障害
軽度（Child-Pugh A）.中等度（Child-Pugh B）および高度（Child-Pugh C）の肝障害を有する非HCV感染者を対象に.ダルテグラビル塩酸塩の30 mg単回投与後の薬物動態特性を.肝障害のない被験者と比較して検討しました。肝障害のある被験者では.総ダルテグラビル塩酸塩のCmax及びAUC（遊離体及び蛋白結合体）が低下したが.ダルテグラビル塩酸塩の遊離体血中濃度に対する肝障害の臨床的意義は認められなかった（［DOSAGE］及び［PRECAUTIONS］を参照）。
高齢者
臨床試験データ集団の薬物動態解析では.ダルテグラビル塩酸塩錠の薬物動態に年齢による有意な影響は認められなかった（【高齢者の使用】の項参照）。
子供および青年
ダクラタスビル塩酸塩錠の小児における薬物動態は評価されていない（【小児の用法・用量】を参照）。
性別
臨床試験データ群の薬物動態解析では.性別はダルテグラビル塩酸塩の見かけの経口クリアランス（CL/F）に対して統計的に有意な共変量であり.女性被験者でCL/Fが低くなったが.性別がダルテグラビル塩酸塩曝露に影響を与える程度は臨床的に重要ではないと思われた。
エスニシティ
臨床試験データ集団の薬物動態解析では.見かけの経口クリアランス（CL/F）および見かけの分布容積（Vc/F）について人種が統計的に有意な共変量であり.白人と比較して黒人の曝露量がわずかに多かったが.人種がダクラタスビル塩酸塩の曝露量に影響を与える程度は臨床的に重要ではなかった。
[ストレージ】です。］
30℃以下で保存
パッケージング
アルミニウムプラスチック製ブリスターパック.箱入り.7錠/箱.14錠/箱
有効期限
30ヶ月
標準
JX20160253
承認番号
保留
メーカー
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