IgG4関連硬化性胆管炎の診断と治療の進歩
IgG4関連硬化性胆管炎（IgG4-SC）は.I型自己免疫性膵炎（AIP）.IgG4関連涙腺炎.唾液腺炎およびIgG4関連後腹膜線維症をしばしば伴う胆道系に発現するIgG4関連疾患である。本疾患は.血清IgG4値の上昇.胆管周囲へのIgG4陽性形質細胞の浸潤.マット状の線維形成が主な特徴である。画像診断上.IgG4-SCは原発性硬化性胆管炎（PSC）.膵頭部癌.胆管癌に類似しています。
I. 臨床症状
IgG4-SC は主に中高年男性にみられ.閉塞性黄疸で受診することが多く.ほとんどの患者は自己免疫性膵炎 AIP を有しています。2008年のGhazale Aらの研究によると.IgG4-SC患者58名の初期臨床症状は.黄疸（77%）.体重減少（53%）.腹痛（26%）.ステアトルレア（15%）および初発糖尿病（8%）であることが示されています。. さらに.IgG4関連涙腺炎.唾液腺炎.IgG4関連後腹膜線維症もIgG4-SC患者にはよく見られる症状である。一方.韓国の学者による研究では.IgG4-SC患者の40％が皮膚炎.湿疹.喘息.副鼻腔炎などのアレルギーの既往を有していることが示されている。
II. 検査指標
IgG4-SCの患者は.しばしば肝酵素の上昇を示し.アルカリフォスファターゼとグルタミンアミノトランスフェラーゼの上昇が最も一般的である。また.胆道狭窄のある患者では.程度の差こそあれ.血清ビリルビンの上昇も認められる。IgG4-SCの血清学的な重要な特徴は.血清IgG4の上昇である。正常集団のIgGの約5％を占めるこのサブグループは.抗原親和性が低く.C1q補体と結合する能力を欠く。血清IgG4値の上昇は.アトピー性皮膚炎.フィラリア症.アスペルギルス症など他の疾患でも認められる。血清IgG4≧135mg/dlは.IgG4-SCの診断基準の一つである。研究報告では.IgG4≧135
AIPの研究では.20％の患者は血清IgG4値の上昇を認めず.血清IgG4値が正常な疑い患者については.IgG4/IgG≧40％が診断に寄与していました。また.IgG4-SCの患者は末梢血好酸球（600個/mm3以上）の上昇や血清IgEの上昇がしばしば認められます。さらに.血清免疫グロブリンIgGの上昇.抗核抗体陽性.リウマチ因子陽性もそれぞれ56％.44％.16％にみられた。
画像診断
画像診断はIgG4-SCを発見するための重要な手段であり.研究の進展に伴い.画像特有の症状が本疾患の診断および鑑別診断にますます重要な役割を果たすようになってきている。画像診断では.胆管壁や内縁・外縁が円形に均一に肥厚し.狭窄部だけでなく.胆管造影下で形態的に正常な部分にも認められます。
AIPを合併したIgG4-SC患者では.胆管肥厚と膵臓の腫脹・圧迫による総胆管下端の狭窄が多く.合流した胆管狭窄の後に胆管拡張が見られることがIgG4-SCの主な画像的特徴である。一方.PSCでは胆道造影下で帯状の狭窄.ビーズ状の変化.樹枝状像.憩室突起を認めます。
IV. 組織学的症状
IgG4関連胆管炎の主な病理学的特徴は.胆管周囲の大量のリンパ形質細胞性炎症反応.マット状の線維形成と閉塞性静脈炎.胆管壁への大量のIgG4陽性形質細胞浸潤.免疫組織化学的に10個以上/高倍率視野のIgG4陽性細胞です [14]．胆管周囲の緻密な炎症反応にもかかわらず.一般に胆管上皮は損傷していないことは特筆に値する。
V. 診断
2009年.Mayo ClinicはIgG4-SCの診断基準として.組織像.画像.血清.他臓器集積.治療効果の5つを提案し.HISORt criteriaと呼ばれる。2012年.日本の学者は.主に画像症状.血清IgG4値.肝外病変.組織的特徴の4側面から診断する国際診断基準.IgG4-SCの診断基準を発表している。
VI. 鑑別診断
(a) IgG4関連硬化性胆管炎と胆管癌の鑑別診断。
IgG4 関連硬化性胆管炎は.胆管癌.胆嚢癌.膵頭部癌.特に胆管癌との鑑別が最も重要である。田畑卓 [16] らは IgG4 関連胆管炎患者 6 名と胆管癌患者 42 名をレトロスペクティブに分析した。その結果.閉塞性黄疸は胆管癌患者でより一般的であることが示唆された（p<0.01）。
(p<0.01).総ビリルビン値が高いこと
(ERCPでは肝門部胆管癌患者の83％が肝門部または肝胆管に完全閉塞を有していた（p<0.01））。IgG4関連胆管炎患者では.低位胆道狭窄と胆管壁肥厚がより一般的であった（p<0.01）。ghazale igg4="">140 mg/dl と IgG4>280 mg/dl は悪性腫瘍患者のそれぞれ10％と1％にみられた。Abdul M [18] は.胆管癌（CCA）患者147人とIgG4関連胆管炎患者50人をレトロスペクティブに分析し.一部のCCAとPSC患者の血清IgG4値は正常上限の2倍以上に達する可能性があることを示しました。したがって.血清IgG4値をCCAの除外診断として使用することはできない。また.血清IgG4が正常上限の4倍以上の場合.IgG4関連胆管炎の診断の特異度は100％であった。IgG4関連胆管炎と胆管癌の鑑別には.血清.画像.病理組織を徹底的に評価することが必要である。グルココルチコイドによる診断的治療を行う前に.悪性腫瘍を厳密に除外する必要がある。
(ii) IgG4関連胆管炎とPSCの鑑別診断
IgG4-SCは.副腎皮質ステロイド治療に対する反応が全く異なるため.PSCとの鑑別が必要である。臨床的には.年齢 << i="">40 歳.炎症性腸疾患の存在は.PSCを示唆する。
血清学的には.PSC患者の9％が血清IgG4値の上昇を示す。最近の研究では.PSC患者の15％が血清IgG4（>1.4 g/L）を有していることが判明している。しかし.血清IgG4 > 1.4 および < 2.8 g igg1="">0.24 では.IgG4関連胆管炎の診断に対する特異度と陽性適中率が有意に改善された。このことは.IgG4-SCとPSCの鑑別診断に大いに役立つと考えられる。組織学的には，IgG4関連胆管炎ではマット状の線維化と閉塞性静脈炎形成がみられ，PSCでは胆管内腔の炎症がより顕著で，びらんや黄色肉芽腫を伴い，オニオンスキン様変化を形成していた．肝臓穿刺組織におけるIgG4+細胞質細胞浸潤や大動脈周囲線維性炎症結節形成はIgG4-SCを.胆管の消失や環状線維形成はPSCを示唆する。
VII. 治療法
IgG4関連疾患のホルモン治療について解析した無作為化比較試験は行われていない。現在の治療方針は.レトロスペクティブな解析と大規模サンプルでの経験的治療に基づいており.そのほとんどはAIPに関する研究である。広く受け入れられている治療レジメンは主に2つある。
Mayo Clinicが提唱した最初のレジメンは.プレドニゾロン1日40/mgで4週間治療を開始し.その後1週間に5mgずつ減量して7週間続け.11週間のコース終了時にホルモンを中止することを推奨している。このレジメンの欠点は.休薬後3ヶ月以内に50％の患者が再発を経験することである。
2009年に行われた日本の17施設からの別のレトロスペクティブな解析：このレジメンは.初期治療として0.6mg/kg/日を2〜4週間投与し.3〜6ヶ月かけて徐々に5mg/日に減らし.2.5〜5mg/日の用量で3年間維持治療することを推奨しています。なお.Kamisawaらによるレトロスペクティブスタディでは.維持量のホルモン療法を受けたにもかかわらず.25％の患者に再発が見られたという。
治療反応は.ホルモン療法4週間後の患者において.胆道系の狭窄が有意に改善し.肝酵素値が正常上限の2倍以内に低下し.IgG4値とCA199値が低下することと定義された。しかし.Kamisawaらの研究では.治療後に患者の血清学的検査が正常に戻ったのは63％に過ぎないことが判明した。また.Mayo Clinicによるレトロスペクティブな研究では.30人中18人（60％）しか胆道狭窄と肝機能異常が改善されず.さらに11人（37％）は部分寛解のみか治療未実施であることが判明した。
IgG4 関連疾患におけるグルココルチコイドの有効性は.主に罹患臓器の線維化の程度に関係し.未治療の場合はリンパ球形質細胞性の炎症から広範囲の線維化（特に甲状腺病変と後腹膜の線維化がある場合）へと進行する。 関連疾患はホルモン療法に感受性を維持している。
24ヶ月間のレトロスペクティブ研究により.ホルモン療法の維持量により再発の確率が32％に減少することが示唆された一方.ホルモン療法の完全中断により再発の確率は70％となった(p=0.01)。Kamisawaらは.低用量ホルモン維持療法を受けている患者において.血清IgG4値が正常値に戻ることが再発の予測因子であることを明らかにした。血清 IgG4 値が持続的に上昇した患者の再発率は 30％であり.正常値に戻った患者の再発率はわずか 10％であった。
7.2 その他の薬物療法
アザチオプリン.メスカリン.メトトレキサートなどの改善薬も.ホルモン療法が最適でない患者や不耐性の患者のIgG4関連疾患の治療に用いられているが.これらの薬剤は少ないサンプルで経験的に用いられており.その効果を実証する大規模臨床試験は実施されていない。リツキシマブも難治性IgG4関連疾患の一部の患者さんに使用され.大きな効果を上げています。治療後.患者の血清IgG4値は有意に低下したが.残りのIgGサブタイプは影響を受けず.患者は数週間以内に有意な臨床的緩和を経験した。rituximabの有効性は.本疾患の病態を示唆するものである。