プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠の使用説明書

by Specialist

承認日
改訂年月日
プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠の使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとで使用してください
薬剤名
一般名：テノホビル アラフェナミド フマル酸塩錠
英語名：Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets
羽生 拼音: Fumasuan Bingfentinuofuwei Pian
原材料名
本製品の主成分は.テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩である。
化学名：プロップ-2-イル N-［（S）-（｛［（2R）-1-（6-アミノ-9H-プリン-9-イル）プロパン-2-イル］-オキソ｝メチル）（フェノキシ）ホスホリル］-l-アラニンエステル.（2E）-ブト-2-エン酸（2：1）（2E
化学構造式。
分子式：C21H29O5N6P-½(C4H4O4)
分子量：534.50
物件紹介
本品は黄色の円形フィルムコーティング錠で.コーティングを除去した後は白色またはオフホワイトに見える。
効能・効果
プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠は.成人および青年（12歳以上.体重35kg以上）のB型慢性肝炎の治療を適応としています（【薬効・毒性】をご参照ください）。
仕様
25mg（プロポフォール・テノフォビルとして）
用法・用量］
治療は.B型慢性肝炎の管理に経験豊富な医師が開始する必要があります。
成人及び青年（12歳以上.体重35kg以上）：1日1回.1錠。 口から摂取する。 食事と一緒に摂取すること。
投与漏れ
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩の投与を見合わせた場合.通常の投与時間が18時間未満であれば.できるだけ早く服用し.通常の投与スケジュールを再開すること。 通常の投与時間から18時間以上経過した場合.患者は見逃した分を服用せず.通常の投与スケジュールを再開するのみとすること。
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠を服用後.1時間以内に患者が嘔吐した場合は.もう1錠服用すること。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を服用後.1時間以上経ってから患者が嘔吐した場合は.もう1錠服用する必要はありません。
特殊な集団
高齢者
65歳以上の患者にはテノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠の用量調節は必要ない（【薬理作用・毒性】の項参照）。
腎臓障害
推定クレアチニンクリアランス（CrCl）が15mL/分以上の成人又は青年（年齢12歳以上.体重35kg以上）.あるいは血液透析を受けているCrCl<15mL/分では.テノホビル ジソプロキシルフマレート錠の用量調整は必要ない。
血液透析当日は.プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠を血液透析治療終了後に投与する（【薬理作用・毒性】の項参照）。
血液透析を受けていないCrCl<15mL/minの患者への投与には推奨用量はない（【薬理作用及び毒性】の項参照）。
肝機能障害
テノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠は.肝障害のある患者に対して用量調節の必要はない（【使用上の注意】及び【薬理作用・毒性】の項参照）。
小児
テノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠の12歳未満又は体重35kg未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。 利用可能なデータはありません。
[副反応】をご覧ください。］
海外患者における安全性プロファイルの概要
副作用の評価は.海外で実施された2つの対照第3相試験（866名のHBV感染患者にプロポフォール・テノフォビル25mgを1日1回.96週まで二重盲検法で投与）の安全性データのプールに基づいて行いました（盲検下での薬剤曝露期間の中央値は104週でした）。 最も多く報告された副作用は.頭痛（12％）.吐き気（6％）.疲労（6％）でした。 96週目以降.患者は元の盲検化された治療形態を継続するか.オープンラベルのプロポフォール・テノフォビル フマル酸塩錠剤を投与されました。 二重盲検期間96週から120週までテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩錠の非盲検投与を受けた被験者のサブグループにおいて.その他の副作用は確認されなかった（【薬理・毒性】を参照）。
副反応のまとめ表
B型慢性肝炎患者におけるプロポフォール・テノフォビルの使用により.以下の副作用が確認されています（表1）。 海外試験96週目の解析に基づく.身体システム器官別.発現頻度別の副作用は以下のとおりです。 頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1000～<1/100）.少ない（≧1/10000～<1/1000）.非常に少ない（<1万）と定義されています。
表1 プロポフォール・テノフォビルを使用した海外被験者に認められた副作用
システム 臓器分類 頻度 副作用 消化器障害 一般的な下痢.嘔吐.悪心.腹痛.鼓腸.全身障害及び薬剤部位状態 一般的な疲労 神経障害 非常に一般的 頭痛 一般的 めまい 皮膚及び皮下組織障害 一般的 発疹.そう痒症 肝胆道障害 一般的なアラニンアミノフェラーゼ増加 筋骨格及び結合組織障害 一般的関節痛 中国本土患者に対する安全性 特性概要
中国本土の患者における副作用の評価は.中国本土で実施された2つの第3相試験（中国本土のHBV感染患者227名がプロポフォール・テノフォビル25mgを1日1回投与）の96週目まで分析した安全性データに基づいて行われました。 中国本土でプロポフォール・テノフォビルを投与されたHBV感染症患者の安全性プロファイルは.海外の2つの第3相試験で観察されたものと概ね一致していました。
中国本土では.有害事象のためにプロポフォール・テノフォビルの投与を中止した患者はいなかった。
副作用が疑われる報告
医薬品承認後の副作用の疑いに関する報告は重要である。 これにより.薬剤の使用によるベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニターすることができます。 中国では.医療従事者は副作用の疑いがある場合.国家報告制度を通じて報告することが義務付けられています。
禁忌事項]。
有効成分または以下に示す賦形剤に対する過敏症：α-ラクトース.微結晶セルロース.架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム.ステアリン酸マグネシウム.ポリビニールアルコール.二酸化チタン.ポリエチレングリコール.タルク.酸化鉄黄。
注意事項]をご覧ください。
1.肝炎の悪化
治療中止後の突然の発症
警告：B型肝炎の治療を中止した患者において.肝炎の急性増悪（通常.血漿中HBVDNA濃度の上昇を伴う）が報告されています。 ほとんどの症例は自己限定的ですが.B型肝炎治療の中止後に重篤な増悪（致命的な転帰を含む）を起こすことがあります。 B型肝炎治療中止後.少なくとも6ヶ月間は.臨床検査によるフォローアップで定期的に肝機能を監視する必要があります。 適切であれば.B型肝炎の治療を再開する必要があるかもしれません。
進行性の肝疾患又は肝硬変の患者では.投与後に肝炎が増悪し.肝機能が低下するおそれがあるため.投与中止は推奨されない。 肝炎の再燃は.特に肝疾患の減退した患者さんでは深刻で.時には命にかかわることもあります。
治療中の突然の発作
B型慢性肝炎の自然増悪は比較的よく見られ.血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の一過性の上昇で特徴づけられる。 抗ウイルス剤治療開始後.一部の患者では血清ALTが上昇することがあります。 代償性肝疾患の患者では.このような血清ALTの上昇は.通常.血清ビリルビン濃度の上昇や肝不全を伴うことはない。 肝硬変の患者は.肝炎が進行した後に肝不全を起こすリスクが高い可能性があるため.治療中は注意深く観察する必要があります。
2.HBVの感染
プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠は.性的接触や血液汚染によるHBV感染のリスクを防ぐものではないことを患者に伝える必要がある。 今後も適切な予防措置を講じる必要があります。
3.肝疾患の悪化した患者さん
ChildPughTurcotte（CPT）スコア>9（すなわちグレードC）の非代償性肝疾患及びHBV感染患者におけるテノホビル ジソプロキシルフマレート錠の安全性及び有効性に関するデータはない。 これらの患者は.重篤な肝または腎臓の副作用を発症するリスクが高い可能性があります。 したがって.この患者集団では肝胆膵および腎の指標およびパラメータを注意深く監視する必要がある（［薬理学および毒性］を参照）。
4.乳酸アシドーシス／重篤な脂肪性肝炎
ヌクレオシド類似体（テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩または他のテノホビル前駆体を含む）の単独投与または他の抗レトロウイルス薬との併用投与により.致死例を含む乳酸中毒および重度の脂肪性肝腫瘍が報告されています。 プロポフォール・テノフォビル フマル酸塩錠の投与は.臨床所見又は検査所見で乳酸アシドーシス又は著しい肝障害（トランスアミナーゼが有意に上昇していなくても.肝腫大及び脂肪症を含む場合がある）が示唆される患者については.投与を中止すべきである。
5.腎臓障害
クレアチニンクリアランスが30mL/minの患者様
CrCl≧15 mL/min but <30 mL/minの患者及び血液透析を受けているCrCl <15 mL/minの患者におけるプロポフォール・テノフォビルフマル酸塩錠の1日1回の使用は.非常に限られた薬物動態データ及びモデル化とシミュレーションに基づいて決定されました。 CrCl<30mL/minのHBV感染患者に対するプロポフォール・テノフォビル フマル酸塩錠の使用に関する安全性データはない。
テノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠は.血液透析を受けていないCrCl<15mL/minの患者には使用しないことが推奨されている（［用法・用量］の項参照）。
6.ネフロトキシシティ
プロポフォール・テノフォビル投与の結果.低濃度のテノフォビルに長期間曝露されることによる腎毒性の潜在的リスクは除外できない（【薬理学及び毒性学】を参照）。
HBVとC型肝炎ウイルスまたはD型肝炎ウイルスに重複感染している患者 7．
C型肝炎ウイルス又はD型肝炎ウイルスに重複感染している患者におけるテノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠の安全性及び有効性に関するデータはない。 C型肝炎の治療薬の併用に関するガイダンスに従うこと（［薬物相互作用］を参照）。
8.B型肝炎とHIVの同時感染
プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠は.HIV耐性を獲得するリスクがあるため.HIV-1感染症の治療には推奨されません。 HIV-1およびHBVの共感染患者におけるテノホビルプロポフォールフマル酸塩錠の安全性および有効性は確立していない。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩による治療を開始する前に.すべてのHBV感染者はHIV抗体検査を受け.陽性の場合は.HIV-1と共存する患者に推奨される適切な抗レトロウイルス併用療法を行う必要があります。
9.他剤との併用
テノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠は.テノホビル・プロポフォール.テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩またはアデフォビルを含む製品と併用してはならない。
10.乳糖不耐症（Lactose intolerance
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠は.α-ラクトースを含んでいます。 したがって.ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.またはグルコース・ガラクトース吸収不全のまれな遺伝的問題を抱える患者は.この薬を服用しないでください。
11.運転および機械操作能力への影響
プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩錠は.運転および機械操作の能力に影響を及ぼさないか.または無視できる程度である。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩による治療中にめまいが報告されていることを患者に説明すること。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
妊婦へのプロポフォール・テノフォビルの使用に関するデータはないか.非常に限られている（妊娠転帰は300件以下）。 しかし.妊婦に関する多くのデータ（1000以上の曝露結果）があり.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩に関連する奇形や胎児・新生児毒性はないことが示されています。
生殖毒性については.動物実験では直接的.間接的な有害性は証明されていない（【薬理毒性】参照）。
適応があれば.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩錠の妊娠中の使用を検討すること。
授乳期
プロポフォール・テノフォビルがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。 しかし.動物実験の結果.テノホビルは母乳中に分泌されることが確認されています。 新生児／乳児におけるテノホビルの影響に関する情報は十分ではありません。
授乳中の子供へのリスクは排除できない。 したがって.テノホビルプロポフォールフマル酸塩錠は授乳中には使用しないでください。
受胎能力
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠のヒト生殖能力への影響に関するデータはない。 動物実験では.プロポフォール・テノフォビルが生殖機能に有害な影響を与えることは示されていない。
小児用】について］
テノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠の12歳未満又は体重35kg未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。 利用可能なデータはありません。
老人用】について］
65歳以上の患者にはテノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠の用量調節は必要ない（【薬理作用・毒性】の項参照）。
薬物相互作用】について］
相互作用試験は成人のみで実施されています。
テノホビル・プロポフォールフマル酸塩錠は.テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩.プロポフォール・テノホビルまたはアデフォビルを含む医薬品と併用しないでください。
プロポフォール・テノフォビルに影響を与える可能性のある医薬品
プロポフォール・テノフォビルは.Pgpと乳癌耐性タンパク質（BCRP）によって輸送される。 P-gp誘導剤クラスの薬剤は.プロポフォール・テノフォビルの血漿中濃度を低下させると予想され.プロポフォール・テノフォビルフマル酸塩錠の有効性が損なわれる可能性があります（表2参照）。
プロポフォールテノフォビルフマル酸塩錠とPgp及び／又はBCRPを阻害する薬剤との併用により.プロポフォールテノフォビルの血漿中濃度が上昇する可能性があります。
In vitroでは.プロポフォール・テノフォビルはOATP1B1およびOATP1B3の基質となる。 プロポフォールテノフォビルの生体内分布は.OATP1B1および/またはOATP1B3の活性に影響される可能性があります。
プロポフォール・テノフォビルの他の医薬品への影響について
In vitroにおいて.プロポフォールテノフォビルはCYP1A2.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19またはCYP2D6の阻害剤ではありません。 また.生体内では.CYP3A の阻害剤.誘導剤ではありません。
In vitroでは.プロポフォール テノフォビルはヒト ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1の阻害剤ではありません。 プロポフォールテノフォビルが他のUGT酵素の阻害剤であるかどうかは不明である。
プロポフォールテノホビルフマル酸塩錠と併用注意薬との薬物相互作用の情報を以下の表2にまとめた（「↑」は増加.「↓」は減少.「↔」は変化なし.「b.i.d」は1日2回.「s.d」は単回投与.「q.d」は1日1回.「iv」は静注用を意味します）。 記載されている薬物相互作用は.プロポフォールテノフォビルまたはプロポフォールテノフォビルフマル酸塩錠を使用して実施された試験に基づいています。
表2 プロポフォール・テノフォビルと他の医薬品の相互作用
治療領域別薬物濃度への影響a,b.
抗けいれん薬カルバマゼピンとプロポフォール・テノフォビル フマル酸塩錠剤の併用におけるAUC.Cmax.Cminの平均比（90％信頼区間）。
(300mgを1日2回に分けて経口投与）。
プロポフォール テノフォビル c
(25mg 経口投与.日中) プロポフォール テノフォビル
↓Cmax0.43(0.36,0.51)です。
↓auc0.45(0.40,0.51)
テノホビル
↓Cmax0.70(0.65,0.74)
↔AUC0.77(0.74,0.81) 併用は推奨されない。 オクスカルバゼピン
フェノバルビタールとの相互作用は検討されていない。
期待される。
プロポフォール テノフォビルの併用は推奨されない ↓ プロポフォール テノフォビルの併用は推奨されない。 フェニトイン 相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。 ミダゾラム d
(2.5mgを経口投与.1日2回）。
プロポフォール テノフォビック
(25mgを1日2回経口投与） Midazolam
↔Cmax1.02(0.92,1.13)の場合
↔ AUC1.13(1.04,1.23) ミダゾラム（経口又は静脈内投与）については.用量調節の必要性はない。 ミダゾラム d
(1mg静注.1日2回）。
プロポフォール テノフォビル c
(25mgを1日2回経口投与) Midazolam
↔Cmax0.99(0.89,1.11)の場合
↔ AUC1.08(1.04,1.14) 抗うつ剤 サートラリン
(50mgを経口投与.1日1回）。
プロポフォール テノフォビル e
(10mgを1日2回経口投与) プロポフォール テノフォビル
↔Cmax1.00(0.86,1.16)
↔ auc0.96(0.89,1.03)
テノホビル
テノホビル↔Cmax1.10(1.00,1.21)
AUC1.02(1.00,1.04) ↔ AUC1.02(1.00,1.04)
↔Cmin1.01(0.99,1.03) テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠.セルトラリンの用量調節は不要であった。 セルトラリン
(50mgを経口投与.1日1回）。
プロポフォール テノフォビル
(10mgを1日2回経口投与） サートラリン
↔Cmax1.14(0.94,1.38)の場合
↔ AUC0.93(0.77,1.13) 抗真菌剤 イトラコナゾール
ケトコナゾールは相互作用について研究されていません。
期待される。
↑ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されません。 抗分裂菌薬リファンピシン
リファペンチン
相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。 リファブチンの相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。 HCV 抗ウイルス剤ソホスブビル（400mg を q.d. 経口投与）相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ソホスブビル
↔ GS331007 テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠及びソホスブビルの用量調節は必要ない。 レディパビル／ソホスブビル
(90mg/400mgを1日2回に分けて経口投与）。
プロポフォール テノフォビル f
(25mgを1日1回経口投与) レディパビル
↔Cmax1.01(0.97,1.05)の場合
↔ auc1.02(0.97,1.06)
Cmin1.02(0.98,1.07) ↔ Cmin1.02(0.98,1.07)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax0.96(0.89,1.04)
AUC1.05(1.01,1.09) ↔ AUC1.05(1.01,1.09)
GS331007g
↔ Cmax1.08(1.05,1.11)
GS331007g ↔ AUC1.08(1.06,1.10)
Cmin1.10(1.07,1.12) ↔ Cmin1.10(1.07,1.12)
プロポフォール テノフォビル
Cmax1.03(0.94,1.14) ↔ Cmax1.03(0.94,1.14)
AUC1.32(1.25,1.40) ↔ AUC1.32(1.25,1.40)
テノホビル
↑ Cmax1.62(1.56,1.68)
↑auc1.75(1.69,1.81)
↑Cmin1.85(1.78,1.92) テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠及びレディパビル・ソフォスブビルの用量調節は必要ない。 ソホスブビル／ビパタビル
(400mg/100mgを1日2回に分けて経口投与） 相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ソホスブビル
↔ GS331007
↔ ヴィパタヴィル
↑ プロポフォール・テノフォビル フマル酸塩錠.ソホスブビル／ビパタスビルの用量調節は必要ありません。 ソホスブビル/ビパタスビル/ボシクリブ（400mg/100mg/100mg+100mgi.1日1回経口投与）。
プロポフォール テノフォビル f
(25mg 経口.1 日 1 回) ソホスブビル
↔Cmax0.95(0.86,1.05)の場合
AUC1.01(0.97,1.06) ↔ AUC1.01(0.97,1.06)
GS331007g
↔ Cmax1.02(0.98,1.06)
AUC1.04(1.01,1.06) ↔ AUC1.04(1.01,1.06)
ヴィパタヴィル
Cmax1.05(0.96,1.16) ↔ Cmax1.05(0.96,1.16)
AUC1.01(0.94,1.07) ↔ AUC1.01(0.94,1.07)
Cmin1.01(0.95,1.09) ↔ Cmin1.01(0.95,1.09)
ボクシリビル
ボクシリビル↔Cmax0.96(0.84,1.11)
ボクシリビル↔AUC0.94(0.84,1.05)
Cmin1.02(0.92,1.12) ↔ Cmin1.02(0.92,1.12)
プロポフォール・テノフォビル・フマル酸塩
↑ Cmax1.32(1.17,1.48)
↑ AUC1.52(1.43,1.61) プロポフォール・テノホビル フマル酸塩錠及びソホスブビル/ベルパタスビル/ボス レビルの用量調節は必要ない。 ハーブのサプリメントであるセント・ジョーンズ・ワート（Hypericumperforatum）との相互作用は研究されていません。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。 経口避妊薬 ノルゲストレル
(0.180mg/0.215mg/0.250mgを1日2回に分けて経口投与する）。
エチニルエストラジオール
(0.025mgを1日2回に分けて経口投与）。
プロポフォール テノフォビル c
(25mgを1日2回経口投与) ノルゲストロミン
↔Cmax1.17(1.07,1.26)
↔auc1.12(1.07,1.17)
Cmin1.16(1.08,1.24) ↔ Cmin1.16(1.08,1.24)
メチルノルトリプチリン
↔ Cmax1.10(1.02,1.18)
AUC1.09(1.01,1.18) ↔ AUC1.09(1.01,1.18)
Cmin1.11(1.03,1.20) ↔ Cmin1.11(1.03,1.20)
エチニルエストラジオール
Cmax1.22(1.15,1.29) ↔ Cmax1.22(1.15,1.29)
AUC1.11(1.07,1.16) ↔ AUC1.11(1.07,1.16)
↔Cmin1.02(0.93,1.12) テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠及びノルゲスチメート・ エチニルエストラジオールの用量調節は必要ない a. 相互作用試験は全て健康なボランティアで実施された。
b. ノーアクションカットはすべて70%から143%の範囲にある。
c. エムトリシタビン／プロポフォール／テノフォビル合剤を用いた試験が実施されました。
d. 敏感なCYP3A4基質であること
e. エベロリムス／コビシスタット／エムトリシタビン／プロポフォール／テノフォビルの合剤錠を用いた試験
f. エムトリシタビン／リビビリン／プロポフォール／テノフォビル合剤錠を用いた試験
g. ソホスブビルの主な循環ヌクレオシド代謝物
h. プロポフォール・テノフォビル40mg・エムトリシタビン200mgを用いた試験
i. HCV感染患者において期待されるホスアンプレナビルの曝露量を達成するために.ホスアンプレナビル100mgを用いた追加試験。
[薬物の過剰摂取】です。］
過量投与が発生した場合.患者は毒性の兆候を監視する必要があります（[副反応]を参照）。
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩錠の過量投与の治療には.バイタルサインの監視や患者の臨床状態の観察を含む一般的な支持措置が必要である。
テノホビルは.血液透析により約54％の抽出率で効果的に除去されます。 テノホビルが腹膜透析で除去できるかどうかは不明です。
薬理学・毒性学
薬理効果
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩は.抗B型肝炎ウイルス薬である。
作用機序
テノホビルプロポフマル酸塩は.テノホビル（2′-デオキシアデノシン一リン酸アナログ）をリン酸化するためのプロドラッグである。 テノホビル・プロポフォール・フマル酸は.親油性の細胞透過性化合物として.輸送タンパク質OATP1B1およびOATP1B3による受動拡散および肝吸収を介して初代肝細胞に入り.カルボキシルエステラーゼ1によってテノホビルに加水分解され.細胞内キナーゼによってリン酸化されて薬理活性代謝物テノホビル2リン酸に変化します。 テノホビル二リン酸は.HBV逆転写酵素を介してウイルスDNAに結合し.DNA鎖を終止させることによりHBVの複製を阻害する。
テノホビル二リン酸は.ミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含む哺乳類DNAポリメラーゼの弱い阻害剤であり.細胞培養におけるミトコンドリアへの毒性は確認されていない。
抗ウイルス作用
HepG2細胞を用いた一過性のトランスフェクションアッセイで.genotype A-Hを代表する臨床分離HBVに対するtenofovir propofol fumarateの抗ウイルス活性を評価した。 テノホビルとHBVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エンテカビル.ラミブジン.テルビブジン）との併用による細胞アッセイでは.拮抗作用は認められませんでした。
薬剤耐性
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩による初回治療又は既治療者を対象とした108及び110試験のプール解析では.48週目のウイルス学的ブレークスルー（HBV DNAが69IU/mL以上.又はHBV DNAが400コピー/mLから1.0log10増加してから連続する2回の診察でHBV DNAが69 IU/mL, or HBV DNAが400コピー/mL）に関して.テクノフォビア・プロポフォール・フマル酸塩による初回治療の被験者では.ウイルス学的ブレスルーが1週間後に認められた。 (HBV DNAが直下点から1.0log10以上増加した被験者.または24週目にHBV DNAが69IU/mL以上となった被験者.またはその後早期に治療を中止した被験者に対して.ベースラインのペアと治療中のHBV分離株について遺伝子型別耐性解析を実施しました。 HBV逆転写酵素の構造ドメインにおける治療中のアミノ酸置換が一部のHBV分離株（5/20）で認められた（すべて多型位置で生じた）。しかし，フマル酸プロポに対するテノホビル耐性に関連する十分に高い頻度の特定の置換は認めなかった。
交差抵抗
HBVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤耐性変異を有する分離株群を対象に.HepG2細胞一過性トランスフェクションアッセイでtenofovir propofol fumarateの抗ウイルス活性を測定した。 ラミブジン耐性関連変異rtM204V/I（±rtL180M±rtV173L）およびエンテカビル耐性関連変異rtT184G，rtS202GまたはrtM250V（rtL180MおよびrtM204V変異の場合）のHBV分離体は，フマル酸プロポール併用テノホビルに対して2倍未満の感受性低下を示した． アデフォビル耐性関連変異を有するHBV分離株は.rtA181T.rtA181V.rtN236Tのいずれにおいても.フマル酸プロポフォールを用いたテノフォビルに対するEC50値が2倍未満に減少したが.rtA181VとrtN236Tのダブル変異はフマル酸プロポフォールを用いたテノフォビルに対して3.7倍の感受性が減少していた。 これらの変異の臨床的な関連性は明らかではありません。
毒性試験
遺伝毒性
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩は.Ames試験.マウスリンパ腫試験およびラット小核試験において遺伝毒性は認められなかった。
生殖毒性
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩のヒトでの投与量（体表面積換算）の155倍に相当する量を.雄ラットには交配28日前から交配期まで.雌ラットには交配14日前から妊娠7日目まで投与しても.受胎能力.交配行動及び初期胚発生に影響は認められなかった。
胚・胎児発生毒性試験において.器官形成期（ラットでは妊娠6～17日目.ウサギでは妊娠7～20日目）にテノホビルプロポフォルフマレートとして25.100.250mg/kg/日及び10.30.100mg/kg/日を妊娠ウサギに経口投与しても妊孕性障害及び胚・胎児毒性が認められず.ラット及びウサギにおける胚・胎児毒性に関する無毒性は次のとおりである。 (テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩について.ヒトの1日推奨用量の1倍および51倍に相当する用量で.それぞれ「有害事象が認められない用量」（no adverse effect dose seen）を確認しました。 プロポフォールテノホビルフマル酸塩は速やかにテノホビルに変換された。テノホビルへの曝露量は，ラットでヒトの1日推奨用量の54倍，ウサギで85倍で測定された．
プロポフォールテノホビルフマル酸塩のテノホビルへの変換が早く.ラット及びマウスにプロポフォールテノホビルフマル酸塩を投与した場合のテノホビル曝露量がテノホビルジソプロキシル（TDF）と比較して低いことから.TDFによるラット周産期毒性試験のみが実施されました。 授乳期には600 mg/kg/日まで投与した。テノホビルの曝露量がヒトプロポフォールフマル酸塩におけるテノホビルの1日推奨用量のそれぞれ約12倍および18倍である妊娠7日目および授乳期20日目の子には有害事象は認められなかった。
ラットおよびサルを用いた試験で.テノホビルは母乳中に分泌されることが示されています。 授乳期ラットにTDF（最大用量600mg/kg/日）を経口投与した11日目に.乳汁濃度は高用量群の動物の血漿中濃度中央値の約24％でピークとなった。 授乳期サルにテノホビル30 mg/kgを単回皮下投与したところ，乳汁中濃度は血漿中濃度の約4％，曝露量（AUC）は血漿中曝露量の約20％であった。
発がん性
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩は，投与後ラットおよびマウスで速やかにテノホビルに変換され，後者の曝露量はTDF投与後のテノホビルの曝露量より少ないため，発がん性試験にはTDFのみを使用した． 長期経口投与がん原性試験において.テノホビルの曝露量は.ヒトのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩によるB型慢性肝炎感染症の治療用量（300 mg）の約10倍（マウス）及び4倍（ラット）までであり.この曝露量はヒトのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の治療量の約151倍（マウス）及び50倍（ラット）であった。 雌マウスに高用量（プロポフォールフマル酸塩でテノフォビルのヒト治療量の約151倍）を投与すると肝腺腫の発生率が増加した。 ラットを用いた発がん性試験の結果は陰性であった。
その他
テノホビル・プロポフォール・フマル酸塩を3ヶ月および9ヶ月連続で投与した犬では.同程度の軽度のぶどう膜後部の単核球の浸潤が見られたが.3ヶ月の回復期間の後に可逆的であった。 眼毒性のNOAELにおいて.イヌのテノホビルとテノホビルプロポフォールフマル酸塩の全身曝露量は.ヒトのテノホビルとテノホビルプロポフォールフマル酸塩の1日推奨用量における曝露量のそれぞれ5および14倍であった。
薬物動態] 薬物動態
薬物治療グループ：全身性抗ウイルス剤.ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ATCコード：J05AF13。
吸収量
B型慢性肝炎の成人患者にプロポフォールテノフォビルフマル酸塩錠を空腹時に経口投与したところ.投与後約0.48時間で血漿中濃度のピークが認められました。 海外第3相臨床試験の薬物動態解析の結果.プロポフォール・テノフォビル（N=698）およびテノフォビル（N=856）の定常状態の平均AUC0-24はそれぞれ0.22μg-hr/mLおよび0.32μg-hr/mLであり.定常状態のCmaxはプロポフォール・テノフォビルとテノフォビルでそれぞれ1.0μg-hr/mLとなった（参考資料：P. 2）… 高脂肪食とともにプロポフォールテノフォビルフマル酸塩錠を単回投与すると.プロポフォールテノフォビルの曝露量が絶食状態に比べて65％増加した。
中国本土のCHB患者を対象とした第3相試験における薬物動態解析の結果.プロポフォール・テノフォビル（N=180）およびテノフォビル（N=225）の平均定常状態AUC0-24は.それぞれ0.17μg-hr/mLおよび0.26μg-hr/mLであった。 Cmaxはそれぞれ0.18および0.02µg/mLであった。
流通
プロポフォールテノフォビルのヒト血漿タンパク質への結合率は.臨床試験中に採取したサンプルで約80％でした。 テノホビルのヒト血漿タンパク質への結合率は0.7%未満であり，0.01～25μg/mLの範囲で濃度依存性はなかった。
生体内変換
プロポフォール・テノフォビルのヒトにおける主な排泄経路は代謝であり.経口投与量の80％を占めている。 In vitroの研究では.プロポフォール・テノフォビルは.肝細胞ではカルボキシルエステラーゼ-1.PBMCおよびマクロファージではヒストンAを介してテノフォビル（主要代謝物）に代謝されることが示されています。 生体内では.プロポフォールテノフォビルは細胞内で加水分解されてテノフォビル（主要代謝物）となり.これがリン酸化されて活性代謝物テノフォビル二リン酸を生成する。
In vitroでは.プロポフォール・テノフォビルはCYP1A2.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6で代謝されない。 ごく微量のプロポフォール・テノフォビルがCYP3A4で代謝される。
消去
インタクトなプロポフォールテノフォビルの腎排泄は第二経路であり.尿中への排泄量は <1 %である。 プロポフォール・テノフォビルは.主にテノフォビルに代謝された後.排出されます。 プロポフォール・テノフォビルの血漿中半減期中央値は0.51時間.テノフォビルは32.37時間である。 テノホビルは.糸球体濾過および活性尿細管分泌により.腎臓から体外に排出されます。
リニアリティ/ノンリニアリティ
プロポフォール・テノフォビルの曝露量は.8～125mgの用量範囲において用量比例的である。
特殊な集団における薬物動態
年齢.性別.民族
年齢や民族によって記載されている薬物動態に臨床的に関連した差は確認されませんでした。 性別による薬物動態の違いは.臨床的な関連性はないと判断された。
肝機能障害
重度の肝障害を有する患者では.プロポフォールおよびテノフォビルの総血漿中濃度は.肝機能が正常な被験者で観察された対応する値よりも低いものであった。 蛋白結合度を調整した後.重度の肝障害患者におけるプロポフォール・テノフォビルの未結合（遊離）血漿中濃度は.肝機能が正常な患者と同程度であった。
腎臓障害
プロポフォール・テノフォビルの試験では.健常者と重度の腎障害者（CrCl推定値15～30mL/min）の間で.プロポフォール・テノフォビルおよびテノフォビルの薬物動態に臨床的な差異は認められませんでした。
小児
治療歴のないHIV1感染青少年にプロポフォールテノフォビル（10 mg）をelvitegravir，cobicistatおよびemtricitabineの固定用量配合錠（E/C/F/TAF；Genvoya）として投与し，テノフォビルの薬物動態を評価した． HIV1感染青少年と成人被験者でプロポフォール・テノフォビルの薬物動態に臨床的に関連する差異は認められなかった。
保存方法】30℃以下で保存してください。
包装】ポリ塩化ビニル製医薬用固形錠と医薬用アルミ箔.さらにポリエステル/アルミ/ポリエチレン製医薬用ラミネート袋とシリカゲル乾燥剤入り医薬用固形紙袋.10錠/板.3板/袋.1袋/箱。
有効期間】24ヶ月
実行標準
承認番号
[販売承認者
会社名：成都咬合薬業有限公司
住所：成都市高新技術区高鵬大道15号
電話番号：400-800-6276
メーカー
会社名：成都咬合薬業有限公司
住所：中国成都市双流区西南空港経済開発区空港路4号1166号
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